Symtom och tidig utredning
Sammanfattning och rekommendationer
- Det vanligaste debutsymtomet för en komplett mola är vaginal blödning.
- Partiella molor är ofta asymtomatiska vid diagnos.
- Vid GTN är debutsymtomet vanligen blödning från tumör- eller metastaslokal.
- hCG används som tumörmarkör för GTD och bör analyseras med en metod som detekterar alla relevanta former av molekylen.
- Samma hCG-assay bör användas vid uppföljning av patienter med GTD.
Symtom
Mola hydatidosa
Mola hydatidosa förknippades tidigare med dramatiska symtom såsom riklig vaginal blödning, uttalat graviditetsillamående, hypertyreos och tidig debut av preeklampsi. Det var även vanligt med anemi, förstorad livmoder för graviditetslängden, ovariella tekaluteincystor och kraftigt förhöjd hCG-nivå 64.
I dag leder den rutinmässiga användningen av ultraljud ofta till diagnostik av molagraviditeter redan i första trimestern 65. Med den tidigare diagnostiken har också symtomen och de kliniska fynden vid en molagraviditet ändrats och blivit mildare. Det vanligaste debutsymtomet är fortfarande vaginal blödning, men många kvinnor är i dag asymtomatiska vid diagnostillfället. Ett flertal studier från olika håll i världen har beskrivit den aktuella symtomatologin vid mola hydatidosa 206667686970
Tabell 7. Debutsymtom för mola hydatidosa.
|
Symtom |
CHM n (%) N = 162 |
PHM n (%) N = 164 |
P
|
|
Vaginal blödning |
92 (57) |
67 (41) |
< 0,01 |
|
Hyperemesis |
10 (6) |
2 (1) |
n.s. |
|
Buksmärtor |
7 (4) |
8 (5) |
n.s. |
|
Preeklampsi |
1 (0,6) |
0 |
n.s. |
|
Asymtomatisk |
52 (32) |
87 (53) |
< 0,01 |
Partiella molor växer långsammare och diagnostiseras ofta senare än de kompletta. Hos kvinnor med partiella molor är symtomen ännu mildare, och fler är asymtomatiska vid diagnostillfället 717273.
Invasiv mola
En invasiv mola uppstår när vävnad från en molagraviditet invaderar myometriet genom direkt överväxt eller via blodbanan, och föregås alltid av en tidigare mola. Diagnosen kan ställas histologiskt efter hysterektomi, men ställs i dag oftast kliniskt mot bakgrund av stigande eller platåvärden av hCG. Det vanligaste kliniska symtomet är intermittent vaginal blödning, men en invasiv mola kan både metastasera och orsaka perforation av uterus, och symtomen uppstår då beroende på metastaslokal. Vid lungmetastasering kan respiratoriska symtom, såsom hosta eller andningsbesvär, uppstå, vid vaginala metastaser är rikliga intermittenta blödningar vanliga, och vid en uterusperforation uppstår akuta symtom på intraabdominell blödning 74.
Koriokarcinom
Koriokarcinom kan uppstå efter alla former av graviditeter. Man räknar med att hälften av fallen föregås av en mola, 25 % av spontanabort och 25 % av en normal graviditet 7475. Tumören är högmalign och uttalat vaskulariserad och metastaserar vanligen till ett flertal andra organsystem. De kliniska symtomen beror på tumör- och metastaslokaler, och kvinnor med koriokarcinom kan söka med såväl vaginala blödningar från en uterustumör eller vaginala metastaser, som blödning eller symtom från andra metastaslokaler. Debutsymtomen kan då i stället vara hosta och hemoptys vid lungmetastasering, neurologiska symtom vid hjärnmetastaser eller buksymtom vid intraabdominella metastaser 7476.
Placental site trophoblastic tumor
Placental site trophoblastic tumor (PSTT) är en mycket ovanlig subgrupp av GTN, som endast förekommer i omkring 0,2 % av alla fall av GTD 77. PSTT kan uppstå lång tid (åratal) efter senast kända graviditet och är i majoriteten av fallen begränsad till uterus vid diagnos. Lungan är den vanligaste lokalisationen för metastaser, men sjukdomen har också visats kunna spridas till andra organsystem och även till lymfkörtlar. De vanligaste kliniska debutsymtomen är oregelbunden vaginal blödning eller amenorré. Hos 10–30 % ses symtom beroende på metastasering till lungor, bäcken eller lymfkörtlar. PSTT ska misstänkas om hCG-nivåerna är låga i förhållande till tumörvolymen. Fall som diagnostiseras mer än 4 år efter orsakande graviditet har betydligt sämre prognos än de med kortare tid mellan graviditet och diagnos 787980.
Epitelioid trofoblasttumör
Epitelioid trofoblasttumör (ETT) är en mycket ovanlig subtyp av GTN som beskrevs först 1998. Den är ofta lokaliserad till nedre uterinsegmentet och endocervix, och kan histologiskt likna ett karcinom, vilket kan göra differentialdiagnostik gentemot skivepitelcancer i cervix svår 7. Metastaser till andra organsystem förekommer på samma sätt som vid PSTT. Debutsymtom är ofta vaginal blödning och mer sällan amenorré, och vid spridd sjukdom uppkommer symtom beroende av metastaslokal. hCG-nivåerna är vanligen måttligt förhöjda, och någon gång förekommer ETT samtidigt med koriokarcinom eller PSTT. Handläggningen och behandlingen för ETT är lika som för PSTT 798081.
Klinisk kemi
Humant koriongonadotropin (hCG)
Humant koriongonadotropin (hCG) är ett hormon som består av två subenheter (alfa och beta), där alfa-subenheten är gemensam för hormonen LH, FSH och TSH medan beta-subenheten är unik för respektive hormon. I cirkulationen förekommer hCG, förutom som den biologiskt aktiva formen intakt hCG, i många olika molekylära former vilka dessutom har en varierande grad av kolhydratkedjor bundna till sina respektive subenheter 8283.
Analysmetoder för hCG
De första analysmetoderna för hCG var biologiska metoder baserade på effekten av hCG på gonadfunktionen hos försöksdjur. Dessa följdes av immunkemiska metoder med antisera som i hög grad korsreagerade med LH. Med tiden utvecklades mer specifika metoder med antiserum riktade mot den för hCG unika delen av beta-subenheten, därav troligen den något missvisande benämningen beta-hCG-metoder, när man i många fall avser antikroppar som har riktats mot beta-kedjan av hormonet för att markera att dessa inte korsreagerar med LH. Utvecklingen mot förbättrad specificitet, men även känslighet, har lett till metoder som kan detektera flera former av hCG och även hCG med så låg koncentration som förekommer hos icke-gravida 84.
När hCG mäts som tumörmarkör är det önskvärt att metoden kan detektera de olika former av hCG som kan härröra från tumören. Dessa former bör också detekteras i samma utsträckning för att undvika att missa en hCG-ökning bestående av hCG-fragment som underskattas i den aktuella metoden. Detta är dock svårt att åstadkomma i realiteten. I Sverige mäts serum-hCG på sjukhuslaboratorier med kommersiella metoder som alla har en variabel känslighet för olika hCG-former. Detta gör att det är viktigt att vara väl förtrogen med den hCG-metod som används och det är också en fördel att centralisera hCG-mätning till en och samma metod under uppföljningsfasen för att undvika skenbara förändringar i hCG som egentligen utgörs av skillnad i specificitet mellan olika metoder. Dock är det en fördel om man har tillgång till ett flertal olika alternativa metoder vid ett referenslaboratorium för att vid behov kunna utreda ifrågasatta provsvar.
Även om hCG i urin naturligtvis mäts i stor utsträckning med kvalitativa metoder (urinstickor) har kvantitativ hCG-mätning i urin med kommersiella metoder ännu inte nått en bredare användning, varför hCG-mätning tills vidare rekommenderas i serum under utrednings- och behandlingsfasen av trofoblastsjukdom.
Potentiella felkällor vid hCG-mätningar
Förutom skillnad i specificitet mellan metoder finns mer specifika interferenser som kan drabba individuella patienters prover. En del personer utvecklar antikroppar mot djurantikroppar, antikroppar mot delar av reagenset, eller i vissa fall korsreagerande antikroppar mot humana antikroppar. På olika sätt kan dessa länka samman antikroppsparet i metoden vilket kan leda till ett falskt positivt resultat 10. Eftersom antikropparna inte kan filtreras ut i glomeruli påverkas inte mätning i urin. Misstanke om heterofila antikroppar stärks således om en hCG-ökning i serum inte kan detekteras i urin. Man måste dock vara säker på att man har tillräckligt låg detektionsgräns i sin urin-assay i förhållande till koncentrationen i serum varför kontakt med laboratoriet rekommenderas. En annan potentiell felkälla som kan leda till falskt låga värden är den s.k. high dose hook-effekten, vilket innebär att signalen kan släckas ut beroende på att komplexbildningen mellan antikropp och antigen paradoxalt nog försämras vid höga koncentrationer av antigen 85.
Förutom de ovanstående ”falska” hCG-interferenserna kan ett persisterande låggradigt förhöjt hCG också utgöras av en ”sann” ökning av hCG t.ex. från en tumör av annat ursprung som t.ex. en germinalcellstumör, men det kan även utgöras av hCG med ursprung i hypofysen. Det klassiska exemplet är hos postmenopausala kvinnor, men kan förekomma vid sviktande ovarialfunktion av alla orsaker eftersom detta leder till en minskning av den normala negativa feedback som östrogen utövar på GnRH. Den uteblivna hämningen leder till stigande FSH och LH, vilket hos vissa personer även kan påverka uttrycket av hCG som ligger i samma genkluster som LH. För att konfirmera att uppmätt hCG är av hypofysärt ursprung kan man testbehandla med östrogen som återställer hämningen av GnRH, vilket i så fall normaliserar hCG-koncentrationen.
Sammanfattningsvis är det viktigt att man använder sig av en metod som i så hög utsträckning som möjligt detekterar relevanta former av hCG och att man använder sig av samma metod vid uppföljning. Vid misstanke om interferenser eller andra misstänkta avvikelser som drabbar specifika prover är det viktigt att ha en nära kontakt med sitt laboratorium som kan utföra kompletterande utredningar vid behov.
Ingång till standardiserat vårdförlopp
Det finns inget standardiserat vårdförlopp för trofoblastsjukdomar.