Primär behandling
Behandling av mola hydatidosa
Rekommendationer
- Behandling av misstänkt mola bör ske skyndsamt.
- Förstahandsbehandling är oftast vakuumexeres, vilken bör ske med beredskap för blödning och medicinska komplikationer.
- hCG ska följas varannan vecka efter exeres och patienten ska utrustas med tillförlitligt preventivmedel.
- Upprepad utrymning kan ske om ofullständig primärutrymning misstänks och i vissa selekterade fall med låga persisterande hCG.
- Kvinnor med tvillinggraviditet med mola och normalt foster bör handläggas på högspecialiserad enhet.
När diagnosen mola misstänks, bör denna behandlas så snart som möjligt efter att patienten utvärderats avseende associerade medicinska komplikationer såsom preeklampsi, hypertyreos, elektrolytstörning och anemi. Molaassocierad hypertyreos är ett ovanligt tillstånd men kan vara potentiellt livshotande 159160161.
Primär behandling av komplett mola oavsett storlek samt partiella molor med fosterstorlek < 12 veckor är i första hand vakuumexeres. Medicinsk utrymning bör undvikas vid misstanke om komplett mola, eftersom det är förenat med högre risk för behov av efterföljande cytostatikabehandling, sannolikt på grund av högre andel inkompletta utrymningar 162. Vid behov induceras cervixmognad preoperativt med prostaglandin 163.
Vid partiell mola, där fostrets storlek är större än 12 veckor, görs ett tvåstegsavbrytande enligt lokala rutiner, där man alltid ska fullfölja med vakuumexeres efter att fostret stötts ut. (Gestational Trophoblastic Disease (Green-top Guideline No. 38)). Målet ska vara att tömma uteruskaviteten helt. Resultatet av behandlingen ska utvärderas med en peroperativ ultraljudsundersökning.
Serum-hCG ska vara taget preoperativt och blod ska alltid finnas i beredskap eftersom det föreligger hög risk för riklig blödning i samband med exeresen. En erfaren gynekologisk kirurg, liksom erfaren operations- och anestesipersonal, ska finnas tillgänglig vid ingreppet. Uteruskontraherande medel bör inte ges före avslutad utrymning, undantaget prostaglandin för cervixmognad. Användning av dessa medel medför större risk för utveckling av GTN (Gestational Trophoblastic Disease (Green-top Guideline No. 38)). Oxytocininfusion kan förberedas inför evakueringen och startas direkt vid exeresens avslutande om behov föreligger. Om livshotande blödning uppstår kan uteruskontraherande läkemedel användas redan före och under exeres. Embolisering kan utföras för att undvika hysterektomi hos unga kvinnor (Gestational Trophoblastic Disease (Green-top Guideline No. 38)). Utrymning av en komplett mola i sen graviditetsvecka kan i mycket sällsynta fall kompliceras av akut andningsinsufficiens, hypertyreotisk storm och preeklampsi, och det är viktigt att kommunicera med ansvarig anestesiolog som dessa risker 164.
Patienter som är Rh-negativa ska ha Rh-profylax, oavsett typ av mola.
I utvalda fall, om patienten inte önskar bibehållen fertilitet, kan hysterektomi vara ett förstahandsalternativ i stället för exeres 165.
En del patienter med mycket höga hCG-nivåer har tekaluteincystor på grund av LH-liknande effekt av hCG. Om cystorna på grund av sin storlek orsakar symtom kan man via ultraljudsledd punktion aspirera cystvätskan.
Preparat skickas alltid till patologen för analys med frågeställningen komplett eller partiell mola, och med begäran om snabbsvar. Materialet kan i samråd med lokal patologiavdelning skickas färskt för möjliggörande av fler analyser och biobankning, men ska i annat fall skickas formalinfixerat (se vidare avsnitt 10.1.1).
Generellt avråds från upprepade utrymningar men i utvalda fall, t.ex. vid stor eller persisterande blödning, kan det behövas 166 (RCOG section 7.4). Material från uterus ska alltid skickas för PAD även vid re-exeres. Upprepad utrymning kan även övervägas där man misstänker rester vid cytostatikabehandling och serum-hCG stiger eller uppvisar platåvärde när alternativ behandlingsmetod är cytostatika. Vissa kvinnor kan på detta sätt undvika behov av cytostatika, men en upprepad utrymning är ingen garanti för att ytterligare behandling inte behöver ges. Bäst behandlingseffekt av re-exeres har man sett vid låga hCG-nivåer mellan < 1 500 IU/L och < 5 000 IU/L 34167168169170. Upprepad utrymning ger dock en ökad risk för perforation och blödning, och i vissa fall kan det vara lämpligt att i stället överväga hysterektomi 168 Med re-exeres riskerar man också att fördröja uppstart av cytostatikabehandling i kurativt syfte. Kontakt med nationella centret för trofoblastsjukdomar ska tas innan eventuell upprepad utrymning.
Postoperativ uppföljning i väntan på histopatologisk diagnos
Patienter som genomgått exeres vid misstanke om molagraviditet ska följas med kontroll av s-hCG varannan vecka tills PAD-svar föreligger. Patienten bör avrådas från att försöka bli gravid igen innan PAD-svar finns och fortsatt handläggning kan planeras. Preventivmedel ska erbjudas. Studier har visat att p-piller innan normaliserade hCG-nivåer inte medför någon ökad risk att utveckla GTN 55171172. Ett gynekologiskt ultraljud bör planeras 4 veckor efter exeres för att säkerställa att inga rester av eller tecken till invasiv tumör finns.
Vid PAD-bekräftad mola, se kapitel 17 Uppföljning av GTD.
Tvillinggraviditet med mola och ett normalt foster
Tvillinggraviditeter bestående av en mola och ett normalt foster och placenta förekommer men är mycket ovanliga. Den uppskattade incidensen är omkring 1/20 000–100 000 graviditeter, och de rapporterade fallen utgörs nästan alltid av en komplett mola med ett friskt tvillingfoster. På ultraljud ses då en cystiskt omvandlad placenta åtskild från ett foster med normalt utseende och med normal placenta 62. Ett flertal av dessa graviditeter har föregåtts av fertilitetsbehandling 173. Handläggningen av dessa fall är komplicerad eftersom de är behäftade med en ökad risk för både maternella och fetala komplikationer. De maternella komplikationerna innefattar vaginala blödningar, tidig utveckling av preeklampsi, hypertyreos och sena missfall. Till de fetala komplikationerna hör prematurbörd och fosterdöd. En nyligen publicerad systematisk översiktsartikel och metaanalys av studier om obstetriskt utfall efter tvillinggraviditeter med en komplett mola och ett normalt foster har påvisat en risk för maternella komplikationer på 80 %, och andel levande födda barn på omkring 50 % 174.
Risken för malign utveckling av molagraviditeten är också en komplicerande faktor, och kan vara svårare att kontrollera för under pågående graviditet. Ett flertal studier världen över har publicerat data om graviditetsutfall efter en tvillinggraviditet med en mola, och bidragit till ökad kunskap om risken för malign trofoblastsjukdom. Den största publicerade studien (n = 77) av Sebire et al. kunde inte påvisa någon signifikant ökad risk för malignitet jämfört med efter en vanlig komplett molagraviditet (19 % vs 15 %), medan de flesta andra studier har påvisat en viss riskökning. Poolade data från 14 studier har visat en malignifiering i 35 % av alla fall. Man har dock inte kunnat påvisa någon skillnad mellan de graviditeter som avbryts och de som fortskrider, och det förefaller därmed som att risken för malign utveckling inte ökar med graviditetslängden, utan snarare beror på faktorer i den enskilda molagraviditeten 174175.
Kvinnor med en tvillinggraviditet med en mola och ett normalt foster bör skötas på en högspecialiserad enhet och informeras om risken för komplikationer liksom om möjligheten till ett levande fött barn. De ska också diskuteras i referensgruppen och på den nationella multidisciplinära konferensen.
Behandling av GTN
Rekommendationer
- Vid lågrisk GTN (0–6 poäng) är förstahandsvalet singelbehandling med metotrexat.
- Vid högrisk GTN (≥ 7 poäng) ges kombinationsbehandling med EMA/CO.
- Vid ultrahögrisk (> 12 poäng) ges induktionsbehandling med lågdos EP, följt av kombinationsbehandling (EMA/CO). Vid levermetastasering övervägs i stället EP/EMA.
- Vid hög risk för mikrometastasering till hjärnan eller manifesta hjärnmetastaser ges intratekal metotrexatbehandling.
- PSTT och ETT handläggs beroende på stadium och riskfaktorer. Kirurgi är en viktig del av behandlingen eftersom tumörformerna är relativt okänsliga för cytostatika.
Indikation för att starta behandling för GTN är stigande eller kvarstående förhöjda platåvärden av hCG efter en utrymd molagraviditet eller höga hCG-värden och typisk radiologisk tumörspridning i avsaknad av graviditet. Det råder numer konsensus i Europa för diagnos av postmolär GTN. Se avsnitt 9.2.4 Utredning av GTN, för kriterier för att ställa diagnosen postmolär GTN. För start av behandling behövs således ingen histologisk verifiering av tumören.
GTN indelas i låg-, hög- respektive ultrahögriskgrupper enligt det modifierade WHO/FIGO-riskskattningssystemet (se tabell i avsnitt 9.3 120. Detta system beskriver, utifrån prognostiska faktorer, risken för svikt på singelbehandling (metotrexat eller daktinomycin) och därmed anpassas valet av cytostatikabehandling beroende på riskpoäng. Valet av behandling styrs således endast av riskpoäng och, med undantag av PSTT och ETT, påverkas inte av histopatologisk undergrupp (dvs. koriokarcinom behandlas enligt riskpoäng trots högmalign form).
Patienter i lågriskgruppen (0–6 poäng), ges oftast enbart singelbehandling med metotrexat och/eller folsyra. 90 % av alla patienter med riskpoäng 0–1 botas med singelbehandling, men vid 5–6 i riskpoäng är motsvarande siffra 30 %, och det pågår ett internationellt utvecklingsarbete för att förbättra prediktion för resistensutveckling och därmed bättre kunna välja primärbehandling 176. Vid uppkommen resistensutveckling är dock sannolikheten mycket hög för att botas med annan singelbehandling 177. Vid hCG-värden > 400 000 IE/L oberoende av patientens riskpoäng är det osannolikt att singelbehandling leder till remission, varför kombinationsbehandling bör övervägas primärt 178. Patienter i högriskgruppen (≥ 7 poäng) behandlas primärt med kombinationsbehandling. För kvinnor utan tumörspridning utanför uterus som inte önskar bibehålla sin fertilitet kan hysterektomi vara ett alternativ för att förkorta behandlingstiden 179.
PSTT och ETT svarar generellt sämre på cytostatikabehandling jämfört med övriga former av GTN, och kirurgi som del av behandlingen är viktig för denna patientgrupp. Riskskattningssystemet används inte för patienter med PSTT och ETT. Vid metastaserande sjukdom eller sjukdom med negativa prognostiska markörer rekommenderas EP/EMA 12.
För aktuella cytostatikaregimer, se Regimbiblioteket.
Lågriskfall
Ungefär 95 % av alla kvinnor som diagnostiseras med GTN efter en tidigare HM hamnar i lågriskgruppen och startar cytostatikabehandling som singelbehandling. De vanligast förekommande singelregimerna är metotrexat och daktinomycin, även om andra regimer har använts 12. Mellan 50 och 90 % går i komplett remission med någon av dessa regimer. I GOG-0275, som publicerades 2020, randomiserades patienter med lågrisk GTN mellan metotrexat intramuskulärt och daktinomycin intravenöst. År 2012–2016 randomiserades 57 kvinnor till någon av behandlingarna, därefter stängdes studien i förtid p.g.a. svårigheter med rekrytering. Man kunde dock inte påvisa någon signifikant skillnad mellan grupperna 180. Överlag så finns det få randomiserade studier inom området, och de som finns har inte tillräcklig med power för att definiera den bästa första linjens behandling 181. I en uppdaterad Cochrane-översiktsartikel från 2016, där man jämförde metotrexat med daktinomycin, drog man slutsatsen att man i högre utsträckning uppnådde komplett remission med daktinomycin (RR 0,65, 95 % KI 0,57–0,75) jämfört med metotrexat. Man såg ingen signifikant skillnad i biverkningsprofil mellan läkemedlen, även om det fanns en trend mot fler allvarliga biverkningar vid behandling med daktinomycin 182. Trots detta väljer många centrum metotrexat som förstahandsbehandling på grund av preparatets snälla biverkningsprofil med mindre illamående, kräkningar och benmärgssuppression, liksom att håravfall inte förekommer.
Man har funnit en något lägre resistensutveckling vid behandling med en kombination av metotrexat och daktinomycin vid lågrisk GTN, men p.g.a. toxicitet har denna kombination inte fått acceptans i Europa 183.
Vid behandling av lågriskfall är metotrexat intramuskulärt (im) dag 1, 3, 5, 7 alternerande med folsyra i 14-dagarscykler förstahandsvalet. Peroral (po) behandling med metotrexat används vid vissa skandinaviska centrum, men detta är lite studerat och behandlingsprotokollen varierar 184. I en retrospektiv studie där im och po administrering av metotrexat jämfördes fann man en signifikant högre frekvens komplett remission på enbart metotrexat vid im administrering, däremot sågs ingen skillnad i totala frekvensen komplett remission eller behov av kombinationsbehandling 185. Om patienten inte tål metotrexat eller om det är kontraindicerat, exempelvis vid större vätskeansamlingar (tekaluteincystor, ascites, pleuravätska) ges daktinomycin (Cosmegen) intravenöst i 5 dagar, cykellängd 14 dagar. Man bör beakta en viss risk för blödning när cytostatikabehandlingen inleds, speciellt vid stora tumörvolymer.
Behandlingen fortskrider tills hCG har normaliserats och därefter ges tre konsoliderande cykler. Vid användning av parenteralt givet metotrexat kan man räkna med att 50 % har normaliserade hCG-värden inom 50 dagar 12. Antal konsoliderande behandlingar skiljer sig mellan centrum, men man har i en studie som jämförde återfallsrisken efter tre jämfört med två konsoliderande behandlingar sett en minskning av andelen återfall från 8,3 % till 4,0 % 186.
Monitorering
Under behandlingen mäts S-hCG varje till varannan vecka för att värdera behandlingseffekt och upptäcka uppkommen metotrexatresistens. Under pågående behandling är det önskvärt med en halvering av hCG mellan varje cykel, men en sänkning med 10 % varje vecka accepteras. Konsensus om definitionen av metotrexatresistens finns sedan 2018 inom Europa och sammanfattas i tabellen nedan 89. På vissa centrum används regressionskurvor för hCG som ett sätt att monitorera behandlingssvar 187.
Tabell 14. Definition av metotrexatresistens vid lågrisk GTN 89.
|
Primär resistens |
Efter de två första kurerna, om hCG ökar, byt behandling. Om platåvärde (< 10 % förändring), ge en tredje kur. Om fortsatt platåvärde, byt behandling. |
|
Förvärvad resistens |
Om initial respons: hCG platå (< 10 %) genom 2 kurer (4 veckor) alternativt ökning av hCG under 2 veckor. Uteslut andra orsaker till ökad hCG. |
Högriskfall
De flesta patienter i högriskgruppen insjuknar efter en icke-molär föregående graviditet och antas därför ha ett koriokarcinom, även om histologisk diagnos sällan fås. Tidig mikrometastasering utesluter strålbehandling och kirurgi som primära behandlingsmetoder, men tumören är mycket cytostatikakänslig. Kvinnor med riskpoäng ≥ 7 har däremot hög risk att utveckla resistens mot singelbehandling varför kombinationsbehandling rekommenderas från start 188. Förstahandsalternativet på de flesta europeiska centrum är EMA/CO där EMA ges dag 1–2 och CO dag 8 i 14-dagarscykler 12. Regimen är toxisk och för att undvika benmärgsdepression och kunna hålla kurtakten ges ofta profylaktiskt G-CSF dag 3–5 och dag 10–12 189. Ett annat alternativ till den toxiska EMA/CO är karboplatin AUC 6 var tredje vecka som provats både i både England och Brasilien med motstridiga resultat 190191. Prognosen är fortsatt god med en överlevnad på över 90 % och bibehållen fertilitet 29. Samma kriterier gäller för hCG-regression och behandlingssvikt som för lågriskgruppen. Tre konsoliderande behandlingscykler ges efter normaliserat hCG-värde. För patienter med lever- eller hjärnmetastaser gäller fyra konsoliderande cykler 192.
Patienter med högrisk GTN utan påvisade cerebrala metastaser men med lungmetastasering anses ha högre risk för mikrometastasering till CNS, vilket försämrar prognosen. Hos dessa patienter rekommenderas analys av spinalvätske-/serumkvot av hCG. En kvot lägre än 1:60 anses normal men man kan ändå överväga profylaktisk behandling med intratekalt metotrexat 12,5 mg i tillägg till EMA/CO under de tre första kurerna. Denna behandlingsstrategi tillämpas vid referenscentret för GTD vid Charing Cross Hospital i London, men inte vid alla europeiska centrua 193. En högre kvot räknas som mikrometastasering och patienten bör behandlas med högre doser metotrexat intravenöst och intratekalt metotrexat till normalisering av hCG på samma sätt som i ultrahögriskgruppen, se avsnitt 12.2.3.
Det finns fallrapporter om transplacentär överföring av ett gestationellt koriokarcinom till nyfödda barn. I rapporterade fall har barnen insjuknat vid i median 1 månads ålder (0–-5 månader) 147194. För patienter med koriocarcinom som diagnostiseras postpartum, skall därför U-hCG eller S-hCG på barnet kontrolleras i sex månader för att utesluta metastasering till barnet 118.
Ultrahögriskfall
Patienter med mycket avancerad trofoblastsjukdom med risk score >12 poäng, hjärn- och/eller levermetastaser, utbredd metastasering till lunga eller långt tidsintervall från senast kända graviditet (>2.8 år) brukar räknas som ultrahögriskfall 195196. Förutom ökad risk att utveckla cytostatikaresistens har dessa patienter större risk att dö av blödningskomplikationer vid behandlingsstart. I dessa fall rekommenderas att behandlingen påbörjas akut (även helger) då dessa patienter snabbt kan försämras. Behandlingen bör då inledas med så kallad induktionsbehandling med lågdos EP (etoposid 100mg/m2 och cisplatin 20mg/m2), för att minska risken för blödningskomplikationer och dödsfall 151. Patienter med utbredd lungmetastasering kan utveckla livshotande respiratorisk insufficiens. Tecken på dålig prognos är dyspné, anemi, pulmonell hypertension, cyanos, mediastinalt engagemang, bilateral pleuravätska och att över 50 % av lungorna är engagerade radiologiskt. I en rapport avled alla kvinnor som krävde respiratorvård 197.
När patienten stabiliserats fortsätter man med kombinationsbehandling. Vid levermetastasering bör man överväga EP/EMA (etoposid och cisplatin alternerande med etoposid, metotrexat och daktinomycin) istället för EMA/CO 151 för att öka chans till komplett remission och långtidsöverlevnad 151198.
Vid manifesta hjärnmetastaser är det oftast lämpligt att inleda behandlingen med lågdos EP i kombination med dexametason 193. Efter induktionsbehandling ges modifierad EMA/CO med högre metotrexatdoser (1g/m2) för att få passage genom blod-hjärnbarriären. Oftast ges också intratekalt metotrexat i samband med varje cykel tills hCG har normaliserats 193199. Vid vissa framförallt amerikanska centra görs istället helhjärnsbestrålning eller sterotaktisk strålning av metastaserna 200.
Akuta kirurgiska ingrepp kan vara nödvändiga vid blödning eller okontrollerat hjärnödem. Det kan också finnas behov av att extirpera restlesioner efter avslutad cytostatikabehandling 193.
Placental site trophoblastic tumor/epitelioid trofoblasttumör
PSTT och ETT utgör endast 0.2% av alla former av GTD och är de mest sällsynta formerna av GTN. De debuterar vanligen med oregelbundna blödningar eller amenorré, ibland flera år efter senast kända graviditet 201. Dessa subtyper av GTN skiljer sig från övriga former, eftersom de är mer indolenta till sin karaktär. De progredierar långsamt, producerar hCG i låga nivåer, metastaserar sent och sprider sig mer ofta lymfogent 202. FIGO:s riskskattningssystem går inte att applicera på dessa sjukdomar, utan de handläggs i stället beroende på tumörstadium och riskfaktorer. Den starkaste prognostiska faktorn för överlevnad är intervallet mellan orsakande graviditet och sjukdomsdebut 203204. De fall som diagnostiseras inom 48 månader från den orsakande graviditeten har en god prognos med skattad 10-årsöverlevnad på 95 %, jämfört med 20 % vid diagnos mer än 48 månader efter ursprungsgraviditeten. Vidare har patienter som diagnostiseras med PSTT eller ETT i stadium IV en 10-årsöverlevnad på 40 %, att jämföra med dem som diagnostiseras i stadium I som har en skattad 10-årsöverlevnad på 85 %. Eftersom dessa tumörer vanligen är relativt okänsliga för cytostatika är kirurgi en viktig del i behandlingen 205206.
För patienter i stadium I som diagnostiseras mer än 48 månader efter orsakande graviditet och för patienter i stadium II–IV bör systemisk behandling ges, antingen adjuvant efter hysterektomi eller som primärbehandling. Den rekommenderade regimen är då EP/EMA 12. Även experimentell behandling som högdos cytostatikabehandling med efterföljande stamcellstransplantation alternativt immunterapi ska övervägas. Immunterapi med pembrolizumab används numera i Storbritannien adjuvant till PSTT och ETT med negativa prognostiska markörer 176.
I dag saknas det formellt godkänd indikation och hälsoekonomisk prövning av PD1/PDL1-hämmare vid denna indikation både i Sverige och globalt. Mot bakgrund av det sämre prognosen för PSTT/ETT vid stadium II-IV som diagnostiseras mer än 48 månader efter indexgraviditet så anser VP det indicerat att använda immunterapi under dessa förhållanden, trots att bekräftande studier än så länge saknas. Den eventuella risken med immunterapi, med en relativt begränsad biverkningsprofil 207208, måste ställas mot den kraftigt försämrade prognosen vilket gör att den eventuella överlevnadsvinsten hos dessa patienter överväger riskerna som behandling med immunterapi utgör. VP anser det därför indicerat med behandling med immunterapi under dessa förutsättningar, men betonar vikten av en förgående diskussion på nationell MDK.
Eventuell resttumör efter genomgången cytostatikabehandling ska exstirperas för att utesluta kvarvarande aktiva cancerhärdar 213. En del fallrapporter efter genomgången multimodal behandling för PSTT och ETT har publicerats senaste åren, men långtidsdata saknas än 214215216.
Kirurgins roll i primärbehandling
Med effektiv cytostatikabehandling har kirurgi en begränsad roll i primärbehandlingen av GTN och tillämpas oftast för blödningskontroll eller för att undvika cytostatika hos patienter som inte önskar bibehålla sin fertilitet. Diagnostiska kirurgiska ingrepp kan också genomföras i vissa fall när diagnos eller tumörstatus är okänt.
Akuta kirurgiska ingrepp p.g.a. blödningskomplikationer kan innefatta hysterektomi men också akut laparotomi för att stilla blödningar från metastaser i lever, njure, mjälte eller gastrointestinalkanalen. Akuta neurokirurgiska ingrepp kan också behövas vid intrakraniell blödning eller vid ökat intrakraniellt tryck. Många akuta blödningar kan dock stillas med embolisering 29217218.
För patienter med lågrisk GTN med tumör endast i uterus kan hysterektomi utföras för att undvika eller förkorta cytostatikabehandling 219.