Kortisolproducerande binjuretumörer

Patienter med misstänkt CS bör genomgå en noggrann klinisk undersökning. Yttre fysiska tecken på hyperkortisolism bör dokumenteras, liksom längd, vikt och bukomfång. Tidigare fotografier (körkort eller annat) kan ge mycket god vägledning för att bedöma nytillkomna fysiska tecken.

Anamnesen bör ta upp hyperkortisolismens påverkan på allmänfysisk kondition samt mentalt mående på grund av den höga frekvensen av neuropsykiatriska störningar, inklusive depression och kognitiv dysfunktion.

Enstaka patienter med CS kan ha en kraftigt varierande kortisolinsöndring. Periodvis kan kortisolnivåerna vara stegrade, andra perioder normala eller låga. Detta tillstånd kallas cykliskt CS 137e2daf-7923-4c90-b379-36246d658951478698586980.

Patienter med kliniskt CS bör screenas med följande:

• tU-Kortisol (två dygnsmängder)
• 1 mg dexametasonhämningstest och/eller
• Sa-Kortisol vid sänggåendet (kl. 22–23).

Patienter med uttalade symtom bör utredas skyndsamt. Minst två screeningtester samt ACTH-analys bör genomföras omgående för att bekräfta diagnosen och avgöra om tillståndet är ACTH-beroende eller ACTH-oberoende och därmed minska tiden till behandling 5f69305a-96df-4a9d-8218-446e5e2358a1488698686980.

Patienter med binjureincidentalom, utan kliniska tecken på CS:

I första hand bör 1 mg dexametasonhämningstest med analys av P-Kortisol användas för screening avseende hyperkortisolism.

tU-Kortisol är sällan användbart vid mild autonom kortisolsekretion eftersom urinutsöndringen oftast är normal. Även Sa-Kortisol vid sänggående har låg sensitivitet i denna grupp bb06afc1-45fb-4324-a566-26d9d264ff66498698686980.

Testval styrs av tillgång på aktuellt laboratorium till väldefinierade analysmetoder samt patientkaraktäristika (se nedan om felkällor).

Screeningtest – tolkning av värden 

1 mg dexametasonhämningstest (P/S-Kortisol efter tablettintag):

• ≤ 50 nmol/L: normalt.
• 51–138 nmol/L: möjlig autonom kortisolproduktion.
• > 138 nmol/L: talar för autonom kortisolproduktion.

U-Kortisol:

• Avvikande om över referensintervall för aktuell metod /laboratorium.

Sa-Kortisol/Sa-Kortison (kl. 22–23):

• Avvikande om över referensintervall för aktuell metod /laboratorium.

Vid patologiskt screeningtest bör patienter med misstänkt CS remitteras till endokrinolog, och ytterligare minst en av de ovanstående testerna bör genomföras. I vissa fall kan dygnskurva för P/S-Kortisol inklusive provtagning kl. 23–24 bidra till diagnostiken.   

Hos patienter med incidentalom och P/S-Kortisol > 50 nmol/L bör komplettering med P-ACTH och P/S-DHEAS övervägas där låga koncentrationer stödjer autonom kortisolsekretion.

Dexametasonhämningstest:

• Flera läkemedel samt grapefrukt inducerar CYP3A4, vilket ger en ökad clearance i levern av dexametason, med risk för otillräckliga koncentrationer för adekvat eller förväntad hämning av HPA-axeln. Exempel på dessa läkemedel är karbamazepin, andra antiepileptika, rifampicin och johannesört. För ytterligare information om eventuella interaktioner, se janusmed.se/interaktioner.
• Den individuella (genetiska) endogena variabiliteten i CYP3A4-aktiviteten kan göra att vissa individer har en ökad dexametason-clearance med risk för otillräcklig hämning av P/S-Kortisol.
• Upptaget av peroralt dexametason kan vara nedsatt, t.ex. vid malabsorptionstillstånd.
• Vid polikliniskt dexametasonhämningstest kan en osäkerhet finnas om patienten tagit tabletten.
• Vid osäkerhet på grund av felkällorna ovan kan man bekräfta tillräcklig plasmakoncentration av dexametason för adekvat hämning av HPA-axeln, genom samtidig analys av dexametason och kortisol. Mätmetod för Pdexametason finns vid klinisk kemi i Lund (analysportalen-labmedicin.skane.se/pics/Labmedicin/Verksamhetsomr%E5den/Klinisk%20kemi/Analyser/Skane/Glukokortikoider.pdf) och Bergen e58dae42-b7b4-4758-be10-2aa0bdef9934508698886980.

P/S-Kortisol (varierar med koncentrationer av kortisolbindande globulin, CBG):

• Graviditet: CBG-koncentrationerna ökar (östrogenberoende), vilket ger högre plasmakoncentrationer av uppmätt kortisol (totalkortisol). Referensvärden för gravida saknas för P/S-Kortisol. Dexametasonhämningstest rekommenderas inte under graviditet.
• P-piller: CBG-koncentrationerna ökar (östrogenberoende), vilket ger högre plasmakoncentrationer av uppmätt kortisol (totalkortisol). Referensvärden för kvinnor med p-piller saknas för P/S-Kortisol, men nivåerna är 32–53 % högre, både vid nivåer kring 400–600 nmol/L f1381cbb-2c41-4c44-b197-d5b07db9a0cf518698886980 och vid nivåer kring 50 nmol/L e58dae42-b7b4-4758-be10-2aa0bdef9934508698886980.

tU-Kortisol (24-timmars urinkortisol):

• Ofullständig urinsamling: Volym och tU-kreatinin bör anges för att säkert få adekvat dygnsurinsamling. Lågt tU-Kreatinin (normalt för män ~8–18 mol/dygn och för kvinnor ~6–14 mmol/dygn) innebär risk för ofullständig samling och testet behöver göras om.
• Vid nedsatt njurfunktion (eGFR< 60 ml/minut) minskar kortisolutsöndringen via urinen signifikant, vilket innebär risk för falskt lågt tU-Kortisol d887e278-72d9-4f90-9381-9608842168c5528698886980.
• Vid stora urinmängder (> 3 000 ml/dygn) finns risk för falskt högt tU-Kortisol 76a91555-56a4-4f9a-b3c2-a5a0817688c8538698886980.
• Vid CS varierar tU-Kortisol mycket från dag till dag, vilket är orsaken till att minst två dygnssamlingar bör göras.
• Även kön, ålder, BMI och saltintag har en viss påverkan på kortisolkoncentrationen i urin 5f69305a-96df-4a9d-8218-446e5e2358a1488698886980.

Sa-Kortisol kl. 22–23:

• Onormal dygnsrytm på grund av skiftarbete, resor över tidszoner etc. med störd dygnsrytmik kan i första hand ge falskt höga nivåer.
• Äldre samt patienter med hypertoni och diabetes kan ha högre Sa-Kortisol kl. 22–23.
• Kontamination av salivprovet med blod (från t.ex. sår i munslemhinnan) kan ge signifikant högre koncentration av kortisol i saliv. Vid analys av saliv-kortisol bör blodkontamination övervägas (okulär besiktning av prover eller känslig hemolyskontroll).
• Kontamination av salivprovet med exogent hydrokortison, t.ex. från hudkräm på fingrar, ger falskt högt Sa-Kortisol (hydrokortison = kortisol). Salivtussar bör inte hanteras med fingrarna vid provtagningen. Denna kontamination kan upptäckas via förhöjd kortisol:kortison-kvot.
• Prover med kortisol:kortison-kvot > 1 bör bedömas som kontaminerade och ett nytt prov bör tas. Sa-Kortison påverkas i betydligt lägre utsträckning. Om Sa-Kortison är inom referensintervallet är sannolikheten för CS mycket låg.

Icke-tumörorsakat CS (tidigare kallat Pseudo-Cushing):

• Mild hyperkortisolism (både måttligt förhöjt tU-Kortisol och patologiskt utfall vid dexametasonhämningstest) förekommer vid t.ex. alkoholöverkonsumtion, depression, ångesttillstånd, tvångssyndrom, dåligt kontrollerad diabetes och anorexia nervosa. Vid misstanke om alkoholöverkonsumtion bör patienten avstå från alkohol i 3 veckor innan man gör en ny utredning ec5760f9-b1c5-45f3-a70f-2facdf5333a2548698886980.
• Svår fetma kan ge ökade tU-Kortisol-nivåer.

Korsreaktivitet

• Om immunkemiska metoder används för att analysera kortisol (plasma, urin eller saliv) finns risk för korsreaktivitet med exogena glukokortikoider. Graden av korsreaktivitet med olika exogena steroider varierar mellan olika immunkemiska metoder

Nivådiagnostik med bestämning av P-ACTH utförs vid avvikande screeningtest enligt ovan. Patienter med kortisolproducerande binjuretumörer har lågt eller omätbart ACTH.

Samtliga binjurerelaterade orsaker benämns därmed ACTH-oberoende CS. Som tillägg till diagnostiken kan även DHEAS användas, vilket i typiska fall är lågt eller omätbart vid binjureorsakat CS.

Vid radiologisk utredning vid ACTH-oberoende CS bör man kontrollera om DT eller MRT tidigare utförts och om tillräcklig information för diagnostik därmed finns. Om inte bör man i första hand genomföra en DT utan i.v. kontrastmedel.

MRT binjurar med anpassat MRT-protokoll (chemical shift för lipidanalys av eventuella adenom) kan övervägas som alternativ för gravida och unga individer. MRT kan här ersätta DT ur stråldossynpunkt. Om resultatet är inkonklusivt bör DT utan i.v. kontrastmedel av binjurarna genomföras.

Vid svårbedömt fynd vid DT utan i.v. kontrastmedel eller MRT kan kompletterande DT med i.v. kontrastmedel göras.

Den vanligaste orsaken till ACTH-oberoende CS är binjureadenom, vilka regelmässigt är > 1 cm i diameter. Differentialdiagnoser vid bilaterala förändringar är adenom, mikro- och makronodulär hyperplasi. Patienter med mikronodulär hyperplasi kan ha morfologiskt normala binjurar på DT.

Patienter med MACS har oftast gjort en DT av annan anledning och en förändring i binjuren har hittats som ett incidentalom.

Patienter med icke-lipidrik binjureexpansivitet (attenuering > 20 HU på DT eller MRT med karakteristika av icke-lipidrik binjureförändring) som inte opereras bör följas upp på samma sätt som patienter med binjureincidentalom. Uppföljning bör ske efter 6 månader med DT utan kontrastmedel (se avsnitt 9.4 Uppföljning).

CS leder till metabola störningar av den art som ses vid fetmarelaterad sjuklighet, men i mer uttalad form. Hyperkortisolism leder även till förlust av benmassa och muskelmassa. Nedsatt glukostolerans och utveckling av diabetes mellitus är vanligt, beroende på nedsatt perifer insulinkänslighet, ökad glukoneogenes och nedsatt betacellsfunktion. Parallellt ses ofta hypertoni där mekanismen tros vara en ökad aktivering av mineralkortikoidreceptorer.

• Blodtrycket bör mätas. Vid behov kan man komplettera med 24-timmars blodtrycksmätning.
• Fastande P-Glukos och HbA1c bör analyseras.
• Bentäthetsmätning kan övervägas.

Patienter med MACS har högre blodtryck, högre blodsocker och mer ogynnsam lipidprofil än patienter med icke- hormonproducerande binjureincidentalom, och i vissa studier ses en ökad kardiovaskulär dödlighet 0dfcc16d-13c0-44d7-b668-2302c643c0855516797186980a3a0bc88-ce1c-4e1e-9e20-b36a65aa0b315616797186980. Det är också vanligare att hypertoni, obesitas, dyslipidemi och diabetes typ 2 uppkommer eller försämras hos patienter med mild autonom kortisolsekretion än hos patienter med icke-hormonproducerande binjureincidentalom 035c1524-7859-4268-9072-226d77b8732e4116797186980.

Patienter med binjureincidentalom och MACS bör undersökas kliniskt för yttre tecken på hyperkortisolism, inklusive mätning av längd, vikt och blodtryck, samt provtas avseende fastande P-Glukos, HbA1c och lipidstatus (total kolesterol, HDL/LDL och triglycerider).

Patienter med mild autonom kortisolsekretion har ökad risk för osteoporos och frakturer 47ec12b8-e06b-4a25-8f29-525a74f4eb4c5716797186980. Bentäthetsmätning bör därför övervägas hos dessa patienter.

CS är ett potentiellt livshotande tillstånd, och därför bör alltid patienter med kortisolproducerande tumörer som orsakar CS erbjudas operation, förutsatt att allmäntillstånd och samsjuklighet tillåter. Vid bilateral ACTH-oberoende hyperkortisolism kan medicinsk behandling övervägas primärt.

Tumörer < 6 cm opereras i första hand med minimalinvasiv teknik, transabdominellt eller retroperitonealt. Detta ingrepp medger snabb mobilisering och kort vårdtid, och är i vana händer ett säkert ingrepp med få komplikationer 60e06494-cecb-4f82-9fbd-134252399b465816797286980.

Tumörer ≥ 6 cm med kortisolöverproduktion kan vara maligna, och bör därför opereras med öppen teknik för att säkerställa radikalitet. Samma kirurgiska principer som vid operation av annan misstänkt binjurebarkscancer ska tillämpas. Operation ska ske vid en enhet med stor erfarenhet av ingreppet (vårdnivå D).

Under de senaste åren har vissa randomiserade studier visat att kirurgi vid MACS kan ha gynnsam effekt på metabola parametrar såsom blodtryck, glukoskontroll och kroppsvikt, jämfört med konservativ behandling ddf7059b-9c10-470b-8a73-6d0bc35188845916797386980a6f02c0f-63f2-4d59-a288-39d47422930960167973869801220cfb9-a05b-441b-9d87-8f3e375ad18b6116797386980283075df-afb4-4ef5-b887-e705aa3dc8b16216797386980. Däremot saknas fortfarande randomiserade studier som jämför förekomst av kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet efter adrenalektomi med konservativ behandling. Nenedanstående riktlinjerna bygger därför huvudsakligen på icke-randomiserade, retrospektiva studier 13158478-e1b1-45eb-8d1e-df958870fec66316797386980.

Om P/S-Kortisol > 50 nmol/L vid 1 mg dexametasonhämningstest kan adrenalektomi övervägas när

• patienten har följdsjukdomar som kan vara kopplade till hyperkortisolism, inklusive hypertoni, diabetes mellitus eller benskörhet, och
• andra orsaker till stegrat P-/S-Kortisol har uteslutits, och
• minst en av nedanstående tester talar för autonom kortisolproduktion:
  • lågt P-ACTH
  • lågt P/S-DHEAS enligt åldersjusterade referensvärden d8d63938-d440-4ea6-9c1a-7cb399ff1dd66416797386980.

I tveksamma fall, speciellt vid P/S-Kortisol < 138 nmol/L och/eller hos äldre, rekommenderas exspektans beträffande operation. Uppkomst eller försämring av hypertoni, diabetes typ 2 samt sjunkande benmassa eller uppkomst av fragilitetsfrakturer stärker operationsindikation.

Vid en preoperativ bedömning bör svar föreligga på aktuella DT- eller MRT- bilder samt bedömningsunderlag från MDK.

Sedvanlig preoperativ narkosbedömning görs, med särskild hänsyn till elektrolytstatus och koagulationsfaktorer samt metabolt och kardiovaskulärt status.

För att minska komplikationsrisker under och efter operation bör eventuell hypertoni, hypokalemi och diabetes mellitus behandlas optimalt hos alla patienter, såväl vid CS som vid MACS. Patienter med svårbehandlad hypertoni, med eller utan hypokalemi, behandlas med fördel med mineralkortikoidreceptorantagonister.

Patienter med CS har ökad risk att drabbas av djup ventrombos (DVT) och/eller lungemboli (LE). Perioperativ behandling med lågmolekylärt heparin bör därmed övervägas till alla patienter med CS. Faktorer som talar för profylax är bland annat tidigare DVT/LE, avvikande koagulationsprover (framför allt låg APTT), uttalad hyperkortisolism, östrogenbehandling ochnedsatt mobilitet. Det saknas stöd för när profylaxbehandling ska startas och avslutas. Hos patienter som bedöms ha hög risk bör profylaktisk behandling övervägas från diagnos till minst en månad postoperativt 5f69305a-96df-4a9d-8218-446e5e2358a14816797686980.

Binjurekirurgi för hyperkortisolism bör ske under antibiotikaskydd, eftersom dessa patienter är mer infektionskänsliga än andra binjurepatienter.

Under operationen och hela operationsdygnet bör patienter med CS få hydrokortison (Solu-Cortef) i infusion, 100 mg i bolusdos vid induktion av narkos, följt av 100 mg/12 timmar eller intermittenta intravenösa injektioner (exempelvis 100 + 50 + 50 + 50 mg).

Under operationsdygnet bör patienter med MACS få Solu-Cortef intravenöst, t.ex. 50 mg vid operationsstart och därefter 25 mg var åttonde timme tills patienten börjat äta.

Kortisolsänkande läkemedelsförbehandling inför kirurgi behövs vid svår hyperkortisolism med vätske- och elektrolytrubbningar. Det kan även vara nödvändigt vid uttalade neuropsykiatriska symtom. Målet är att minska den katabola effekten av höga kortisolnivåer och på så vis minska peri- och postoperativa komplikationsrisker. Ketokonazol eller metyrapon rekommenderas som förstahandsalternativ. Doserna av ketokonazol och metyrapon titreras tills U-Kortisol ligger inom det normala referensintervallet och P-Kortisol på morgonen är 200–400 nmol/L. Vid behandling med ketokonazol bör EKG och leverprover kontrolleras före insättning och 1–2 veckor efter, och leverproverna bör därefter kontrolleras minst var 4:e vecka.

Ett annat alternativ är ”block and replacement” där kortisolproduktionen blockeras med ketokonazol eller metyrapon och kortisolbristen ersätts med hydrokortison i fysiologiska doser.

Se vårdprogrammet för hypofystumörer, läkemedelsbehandling och Fass.

Ett nytillkommet behandlingsalternativ är osilodrostat. Osilodrostat ingår inte i högkostnadsskyddet, men kan övervägas vid otillräcklig effekt, vid kontraindikation eller vid biverkningar av ketokonazol och/eller metyrapon. Behandlingen kan initieras med 2–10 mg x 2 beroende på hyperkortisolismens allvarlighetsgrad och titreras utifrån kliniskt svar. Osilodrostat kan användas som singelbehandling men även kombineras med ketokonazol och/eller metyrapon.

Snabb utveckling av hypokortisolism kan ibland ses och vid högre doser rekommenderas substitutionsbehandling med hydrokortison redan från start 89b01ceb-c8d2-43bf-babf-517ab126be526516797986980.

Postoperativt omhändertagande och observation bör individanpassas, med hänsyn till graden av metabol eller annan påverkan av kortisolöverproduktionen samt typen av ingrepp. Det innebär att dessa patienter oftast har en längre vårdtid än patienter som opererats för andra typer av binjurebarksadenom.

Alla patienter som opererats för CS behöver kortisolsubstitution postoperativt. Första dygnen ges relativt höga doser hydrokortison, förslagsvis 40 mg/dygn fördelat på 2–3 doser. Därefter bör man relativt snabbt (under 1–2 månader) försöka komma ned till en underhållsdos på 15–25 mg/dygn.

När patienten har stått på underhållsdos i 2–3 månader kontrolleras P/S-Kortisol kl. 8 på morgonen, 12 timmar efter senaste intag av hydrokortison. Detta upprepas var 3:e–4:e månad eller tills basalt P/S-Kortisol överstiger 300 nmol/L, eller Synacthen-stimulerat P/S-Kortisol överstiger 400 nmol/L. Därefter kan kortisonersättningsbehandlingen trappas ut eller avslutas.

Hos patienter med CS kan det ta upp till 2 år att återfå normal kortisolinsöndring från den kvarvarande binjuren. I sällsynta fall får den kvarvarande binjuren aldrig tillräcklig kortisolsekretion. Bilateral adrenalektomi innebär alltid livslång substitution med glukokortikoider och mineralkortikoider. Vid unilateral adrenalektomi behövs inte substitution med mineralkortikoider.

Trots adekvat glukokortikoidsubstitution lider många patienter av ”glukokortikoidabstinenssyndrom”. Patienterna bör informeras om att detta är vanligt och förväntat 503ae597-7d01-4ef7-898a-eb1bb3f42017668699586980b34364d6-28f1-4a88-bf95-169f31b52cf06786995869804289f47c-9646-4d42-b6d0-57fa312e1cca688699586980. Symtomen innefattar anorexi, illamående, viktminskning, trötthet, influensaliknande led- och muskelsmärta, illamående och hudflagning. Många patienter känner sig därmed sämre inom några dagar eller veckor efter en framgångsrik operation, och det kan ta ett år eller mer att återhämta sig från detta tillstånd. Här är det mycket viktigt att ge psykologiskt stöd och förklara de bakomliggande mekanismerna. En del patienter har kvarstående trötthet långt efter botat CS (över 1 år). Mekanismen är inte känd men dessa individer behöver fortsatt stöd för sina symtom 88d9def5-f56f-4f67-875e-285a6f7ced8b698699586980.

För att förhindra utveckling av akut binjurebarkssvikt (Addisonkris) i samband med somatisk sjukdom eller stress ska samtliga patienter med postoperativ binjurebarkssvikt noggrant informeras om tillståndet och utrustas med kortisonkort, dvs. en standardiserad text som beskriver tillståndet och dess konsekvenser. Patientutbildning och förskrivning av Solu-Cortef för egenadministration bör övervägas.

Postoperativt kontrolleras blodtryck, blodglukos och elektrolyter. I vissa fall kan operationen ge klart bättre blodtryck och blodsockervärde, vilket gör att justering alternativt utsättning av blodtrycks- och diabetesläkemedel behöver göras dagarna efter operationen. Patienter som har haft hypokalemi vid ett uttalat CS kan som regel sluta med mineralkortikoidreceptorantagonister och/eller kaliumsubstitution postoperativt.

Vid kirurgi för MACS förekommer postoperativ binjurebarkssvikt hos vissa patienter, men inte hos alla. En lämplig strategi är att under operationsdygnet säkerställa adekvat kortisoltillförsel med intravenös Solu-Cortef tills patienten åter kan inta föda peroralt (se avsnitt om perioperativ kortisonbehandling). Därefter kan behandlingen övergå till exempelvis hydrokortison 10 mg x 2 (1 + 1 + 0).

Den endogena kortisolproduktionen kan därefter följas upp polikliniskt genom morgonvärde av kortisol före tablettintag. Eventuell postoperativ kortisolsvikt är vid MACS vanligen lindrig och övergående inom loppet av några månader.

Alla patienter där PAD visar binjurebarkscancer ska diskuteras på MDK för att ta ställning till fortsatt medicinsk behandling, beroende på kirurgins radikalitet (se Kapitel 14 Binjurebarkscancer (ACC)). Det är ytterst ovanligt med återfall i form av nytt adenom i den kvarvarande binjuren bland patienter som har opererats för ACTH-oberoende CS, när PAD har visat fettrikt adenom.

Patienter som har opererats med unilateral adrenalektomi där PAD har visat hyperplasi (mikro- eller makronodulär) behöver fortsatt klinisk och biokemisk uppföljning på grund av ökad risk för återfall i den andra binjuren.

Alla patienter med CS bör få livslång behandling av samsjuklighet som kan vara associerad med CS (kardiovaskulära riskfaktorer, osteoporos, muskelatrofi och neuropsykiatriska symtom inklusive kognitiv funktionsnedsättning). En bentäthetsförlust vid CS reverseras efter operation, men det kan ta lång tid och därför kan benspecifik behandling bli aktuell b34364d6-28f1-4a88-bf95-169f31b52cf06716798086980.

Patienter med binjureadenom och MACS som inte har opererats bör behandlas optimalt för associerade kardiovaskulära riskfaktorer samt osteoporos 2a1196ec-6341-4ec4-a9e2-8001b44365e67016798186980. Dessa patienter behöver generellt inte följas på en specialistmottagning med uppföljande dexametasontest. Orsaken är att det är mycket ovanligt att dessa patienter utvecklar CS 246500af-8a28-4e80-849b-8ee7404f943f2416798186980. Patienten kan efter initial utredning och påbörjad behandling för riskfaktorer kontrolleras i primärvården med återremittering för förnyad utredning om metabola komplikationer eller osteoporos försämras påtagligt.

Om metabola komplikationer eller osteoporos utvecklas påtagligt vid uppföljning i primärvården bör man remittera till specialistvården för ny klinisk och biokemisk utvärdering inklusive nytt dexametasontest 246500af-8a28-4e80-849b-8ee7404f943f2416798186980.