Kortisolproducerande binjuretumörer
Bakgrund och orsaker
Kortisol bildas i binjurebarken, via stimulering av ACTH (adrenokortikotropt hormon) från hypofysen. Både maligna och benigna tumörer som utgår från binjurebarken kan bilda och insöndra kortisol, oberoende av ACTH 39. Den absoluta majoriteten av kortisolproducerande binjuretumörer är benigna binjurebarkadenom. Binjurebarkscancer är en mycket ovanlig malignitet, vilken i minst 50–60 % av fallen producerar kortisol.
Graden av kortisolinsöndring kan variera kraftigt, från diskret förhöjda nivåer till en kraftigt ökad insöndring som orsakar ett kliniskt uppenbart Cushings syndrom (CS). CS medför kardiometabola komplikationer inkluderande hypertoni, osteoporos och störningar i glukosmetabolism samt även yttre kliniska tecken på hyperkortisolism såsom central fettfördelning och katabola förändringar i form av muskel- och hudatrofi.
Lindrigare hyperkortisolism som inte medför de yttre karakteristika för CS kallas för ”mild autonom hyperkortisolism”, vilket mycket sällan progredierar till en nivå där CS utvecklas (<0,1 %), 40. Adenom som medför mild autonom hyperkortisolism är alltså i de flesta fall ett annat tillstånd än adenom som medför CS.
Av alla patienter med CS orsakas sjukdomen i cirka 15 % av ett binjureadenom 41. Det är betydligt vanligare med binjureadenom som hittas som incidentalom, vilka i 5–20 % av fallen åtföljs avmild autonom hyperkortisolism 42. Ungefär 10–15 % av patienterna med binjureincidentalom har bilaterala adenom; bland dessa är mild autonom hyperkortisolism vanligare än hos patienter med ensidiga adenom.
Ärftliga former
Rekommendation
- Genetisk utredning rekommenderas hos patienter med ACTH-oberoende CS orsakat av mikro- eller makronodulär binjurebarkshyperplasi (motsvarar <1% av alla med CS).
- Om mutation påvisas och/eller om patienten uppvisar associerade symtom, rekommenderas remiss till en genetisk mottagning för bedömning och/eller genetisk vägledning (vårdnivå C–D).
Ärftliga former förekommer hos <1% av patienterna med adrenalt CS. Detta ska särskilt misstänkas vid tidig debut, bilateral sjukdom och/eller familjehistoria för adrenalt CS. Om en genetisk orsak påvisas kan nära släktingar erbjudas anlagstest och individanpassad uppföljning för tidig upptcäckt av hyperkortisolism samt andra syndrom-manifestationer enligt nedan.
De ärftliga formerna av adrenalt CS är vanligen bilaterala och kan vara antingen primär pigmenterad nodulär adrenokortikal sjukdom (PPNAD) eller primär ACTH-oberoende makronodulär adrenal hyperplasi (PMAH).
PPNAD kan också förekomma som ”Carney complex” där det dessutom finns pigmentering i hud och slemhinnor, myxom i hjärta, hud, brosk m.m., psammomatösa melanotiska schwannom, testikeltumörer, duktala brösttumörer och andra endokrina tumörer i t.ex. hypofys och sköldkörtel. Upp till 80 % av alla individer med Carney complex har mutationer i PRKAR1A.
Den vanligaste genetiska orsaken till PMAH är konstitutionella patogena varianter i ARMC5.
Somatiska GNAS-mutationer kan också orsaka PMAH och förekommer ofta tillsammans med symtom på andra endokrina manifestationer och skelettdysplasi som behöver särskild uppföljning (McCune Albrights syndrom) 43.
Symtom och tidig utredning
Tidig diagnostik kan vara svår eftersom symtomen kan överlappa med andra åkommor såsom polycystiskt ovariesyndrom och fetmaassocierad sjuklighet (tabell 5). Dessa tillstånd innefattar dock i regel inte katabola symtom såsom blåmärken, striae, muskelsvaghet och osteoporos. Det är därför viktigt att sammanväga alla symtom och kliniska fynd och bedöma om patienten behöver utredas för CS. Patienter med binjureorsakad CS är i genomsnitt något äldre vid diagnos, men i övrigt är det initialt svårt att kliniskt skilja mellan ACTH-oberoende och ACTH-beroende CS 4144.
Tabell 5. Cushings syndrom – symtom och kliniska tecken.
|
|
Frekvens |
|
Trötthet |
90 % |
|
Viktuppgång med central fettansamling, ökat bukomfång, runt ansikte, supraklavikulära fettkuddar och fettkudde på nacken |
80–90 % |
|
Hypertoni |
75–85 % |
|
Hudförändringar, inklusive hudatrofi, breda blålila striae, blåmärken, rodnad i ansikte och på bröst, akne. |
70–80 % |
|
Proximal muskelatrofi och muskelsvaghet |
60–70 % |
|
Kognitiv dysfunktion inklusive minnes- och koncentrationssvårigheter och nedsatt uppmärksamhet |
60–80 % |
|
Hirsutism |
50–60 % |
|
Oligomenorré eller amenorré |
50–60 % |
|
Sömnsvårigheter |
50 % |
|
Nedsatt sexlust och potens |
50 % |
|
Depression |
40–60 % |
|
Diabetes mellitus |
30 % |
|
Frakturer |
20 % |
* Symtom som är mer specifika för CS är markerade i fet stil.
Utredning
Anamnes
Rekommendation
Läkemedelutlöst CS ska uteslutas primärt.
Det är viktigt med en noggrann läkemedelsanamnes för exogena glukokortikoider, inklusive hudkrämer, inhalationer, orala och rektala lösningar samt ledinjektioner.
Patienter med misstänkt CS bör genomgå en noggrann klinisk undersökning. Yttre fysiska tecken på hyperkortisolism ska dokumenteras, liksom längd, vikt och bukomfång. Tidigare porträtt (körkort eller annat) kan ge mycket god vägledning för att bedöma nytillkomna fysiska tecken.
Anamnesen bör ta upp hyperkortisolismens påverkan på allmänfysisk konditionen samt mentalt mående på grund av den höga frekvensen av neuropsykiatriska störningar, inklusive depression och kognitiv dysfunktion.
Enstaka patienter med CS kan ha en kraftigt varierande kortisolinsöndring. Periodvis kan kortisolnivåerna vara stegrade, andra perioder normala eller låga. Detta tillstånd kallas cykliskt CS.
Biokemisk screening
Rekommendation
- Vid klinisk misstanke om CS bör patienten bedömas av en endokrinolog, alternativt en specialist i invärtesmedicin med erfarenhet av diagnostik av CS (vårdnivå B–C).
- Biokemisk screening med tU-Kortisol (två dygnsmängder), 1 mg dexametasonhämningstest eller Saliv-Kortisol vid sänggåendet (två dagar i följd) bör utföras på alla patienter med misstänkt CS (+++) (vårdnivå B).
- Screening med 1 mg dexametasonhämningstest bör utföras på alla patienter med binjureincidentalom (++) (vårdnivå B).
Patienter med kliniskt CS bör screenas med:
- U-Kortisol
- 1 mg dexametasonhämningstest och/eller
- Saliv-Kortisol vid sänggåendet (kl. 22–23).
Patienter med uttalade symtom, där misstanken om CS är stark, bör utredas skyndsamt. Minst två av screeningstesterna samt ACTH-mätning ska göras omgående för att snabbt bekräfta diagnosen och därmed minska tiden till behandling 45.
Patienter med binjureincidentalom, utan kliniska tecken på CS:
I första hand bör 1 mg dexametasonhämningstest användas för screening avseende hyperkortisolism.
U-Kortisol är sällan till hjälp eftersom flesta patienter med mild autonom hyperkortisolism har normal kortisolutsöndring i urinen. Även saliv-kortisol vid sänggående har relativt låg sensitivitet vid mild autonom hyperkortisolism 42.
Valet av test styrs av tillgången till analysmetoder med väldefinierade kliniska beslutsgränser och patientkaraktäristika (se nedan om felkällor).
Tolkning av biokemisk screening (se även avsnitt om felkällor nedan)
Rekommendation
- Vid patologiskt screeningtest bör minst ytterligare ett diagnostiskt test genomföras.
- Patienter med diskordanta tester bör genomgå ytterligare ett test och/eller uppföljning om det inte finns någon uppenbar felkälla som ger falskt högt kortisol, särskilt vid kliniska tecken/symtom som tyder på CS och/eller misstanke om cykliskt CS.
- Patienter med två normala tester bör endast utredas vidare vid stark klinisk misstanke om CS eller cyklisk CS. Vid misstanke om cyklisk CS rekommenderas Saliv-Kortisol eller Saliv-Kortison vid sänggåendet, eller tU-Kortisol minst 3–4 gånger under en månad, anpassad till anamnestiska uppgifter om intervall för kliniska symtom.
Screeningtest – patologiska värden
1 mg dexametasonhämningstest:
- P/S-Kortisol ≤50 nmol/L bedöms som normalt.
- P/S-Kortisol 51–138 nmol/L bedöms som möjlig autonom kortisolproduktion.
- P/S-Kortisol >138 nmol/L talar för autonom kortisolproduktion.
U-Kortisol:
- Bedöms som avvikande om nivån är ovan referensområdet för den använda metoden eller det använda laboratoriet.
Saliv-Kortisol eller Saliv-Kortison vid sänggåendet kl. 22–23:
- Bedöms som avvikande om nivån är ovan referensområdet för den använda metoden eller det använda laboratoriet.
Om det screeningtest som använts utfaller patologiskt bör patienten bedömas av en endokrinolog, och minst ett till av de ovanstående testerna bör genomföras. I vissa fall kan dygnskurva för P/S-Kortisol inklusive provtagning kl. 23–24 vara ett alternativ.
Diagnostiska felkällor
Dexametasonhämningstest:
- Flera läkemedel samt grapefrukt inducerar CYP3A4, vilket ger en ökad clearance i levern av dexametason, med risk för otillräckliga koncentrationer för adekvat eller förväntad hämning av HPA-axeln. Exempel på dessa läkemedel är karbamazepin, andra antiepileptika, rifampicin och johannesört. För ytterligare information om eventuella interaktioner se https://janusmed.se/interaktioner.
- Den individuella (genetiska) endogena variabiliteten i CYP3A4-aktiviteten kan göra att vissa individer har en ökad dexametason-clearance med risk för otillräcklig hämning av P/S-Kortisol.
- Upptaget av peroralt dexametason kan vara nedsatt, t.ex. vid malabsorptionstillstånd.
- Vid osäkerhet på grund av felkällorna ovan kan man bekräfta tillräcklig plasmakoncentration av dexametason för adekvat hämning av HPA-axeln, genom samtidig analys av dexametason och kortisol. Analysmetoder för P-dexametason finns vid klinisk kemi i Lund och Bergen 46.
P/S-Kortisol (varierar med koncentrationer av kortisolbindande globulin, CBG):
- Graviditet: CBG-koncentrationerna ökar (östrogenberoende), vilket ger högre plasmakoncentrationer av uppmätt kortisol (totalkortisol). Referensvärden för gravida saknas för P/S-Kortisol. Dexametasonhämningstest rekommenderas inte under graviditet.
- P-piller: CBG-koncentrationerna ökar (östrogenberoende), vilket ger högre plasmakoncentrationer av uppmätt kortisol (totalkortisol). Referensvärden för kvinnor med p-piller saknas för P/S-Kortisol, men värdena är 32–53 % högre, både vid nivåer kring 400–600 nmol/L 47 och vid nivåer kring 50 nmol/L 46.
tU-Kortisol (24-timmars urinkortisol):
- Ofullständig urinsamling: Volym och tU-kreatinin bör anges för att säkert få adekvat dygnsurinsamling. tU-Kreatinin <1,5 g/dygn (män) eller < 1,0 g/dygn (kvinnor) innebär risk för ofullständig samling och testet behöver göras om.
- Vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/minut) minskar kortisolutsöndringen via urinen signifikant, vilket innebär risk för falskt lågt tU-Kortisol 48.
- Vid stora urinmängder (> 3 000 ml/dygn) finns risk för falskt högt tU-Kortisol 49.
- Vid CS varierar tU-Kortisol mycket från dag till dag, vilket är orsaken till att minst två dygnssamlingar bör göras.
- Även kön, ålder, BMI och saltintag har en viss påverkan på kortisolkoncentrationen i urin 45.
Saliv-Kortisol kl. 22–23:
- Onormal dygnsrytm på grund av skiftarbete, resor över tidszoner etc. med störd dygnsrytmik kan i första hand ge falskt höga nivåer.
- Äldre samt patienter med hypertoni och diabetes kan ha högre Saliv-Kortisol kl. 22–23.
- Kontamination av salivprovet med blod (från t.ex. sår i munslemhinnan) kan ge signifikant högre koncentration av kortisol i saliv. Vid analys av saliv-kortisol bör blodkontamination övervägas (okulär besiktning av prover eller känslig hemolyskontroll).
- Kontamination av salivprovet med exogent hydrokortison, t.ex. från hudkräm på fingrar, ger falskt högt Saliv-Kortisol (hydrokortison = kortisol). Salivtussar bör inte hanteras med fingrarna vid provtagningen. Denna kontamination kan upptäckas via förhöjd kortisol:kortison-kvot.
- Prover med kortisol:kortison-kvot >1 bör bedömas som kontaminerade och ett nytt prov bör tas. Saliv-Kortison påverkas i betydligt lägre utsträckning. Om salivkortison är inom referensområdet är sannolikheten för CS mycket låg.
Pseudo-Cushing:
- Mild hyperkortisolism (både måttligt förhöjt tU-Kortisol och patologiskt utfall vid dexametasonhämningstest) förekommer vid t.ex. alkoholism, depression, ångesttillstånd, tvångssyndrom, dåligt kontrollerad diabetes och anorexia nervosa. Vid misstanke om alkoholism bör patienten avstå från alkohol i 3 veckor innan man gör en ny utredning 50.
- Svår fetma kan ge ökade tU-Kortisol-nivåer.
Korsreaktivitet
- Om immunkemiska metoder används för att analysera kortisol (plasma, urin eller saliv) finns risk för korsreaktivitet med exogena glukokortikoider. Graden av korsreaktivitet med olika exogena steroider varierar mellan olika immunkemiska metoder.
Nivådiagnostik
Nivådiagnostik med bestämning av P-ACTH utförs vid avvikande screeningstest enligt ovan. Patienter med kortisolproducerande binjuretumörer har i regel låg eller omätbar ACTH-nivå. Samtliga binjurerelaterade orsaker benämns därmed ACTH-oberoende CS.
Bilddiagnostik
Rekommendation
DT av binjurarna bör utföras på patienter med bekräftad ACTH-oberoende CS (++).
För patienter med ACTH-oberoende CS rekommenderas i första hand DT över binjurarna. Den vanligaste orsaken till ACTH-oberoende CS är binjureadenom, vilka regelmässigt är > 1 cm i diameter. Differentialdiagnoser vid bilaterala förändringar är bilaterala adenom samt mikro- och makronodulär hyperplasi samt ACTH-beroende CS. Patienter med mikronodulär hyperplasi kan ha morfologiskt normala binjurar på DT.
Patienter med mild autonom hyperkortisolism har per definition redan genomgått radiologisk diagnostik. Patienter som inte opereras bör följas upp på samma sätt som övriga patienter med binjureincidentalom, se avsnitt 9.4 Uppföljning.
Utredning av metabola komplikationer, kardiovaskulär risk och bentäthet
Cushings syndrom (CS)
Rekommendation
Kontroll av P-Glukos, HbA1c, total kolesterol; HDL/LDL och triglycerider och bentäthet bör utföras på samtliga patienter med CS (+++).
CS leder till metabola störningar av den art som ses vid fetmarelaterad sjuklighet, men i mer uttalad form. Hyperkortisolism leder även till förlust av benmassa och muskelmassa. Nedsatt glukostolerans och utveckling av diabetes mellitus är vanligt, beroende på nedsatt perifer insulinkänslighet, ökad glukoneogenes och nedsatt betacellsfunktion. Det är också vanligt med höga triglycerider och lågt HDL samt höga nivåer av LDL-kolesterol. Parallellt ses ofta hypertoni där mekanismen tros vara en ökad aktivering av mineralkortikoidreceptorer. Patienter med CS och hypertoni har typiskt låg nivå av plasma-aldosteron och renin.
- Blodtrycket bör mätas. Vid behov kan man komplettera med 24-timmars blodtrycksmätning.
- Bred biokemisk utredning bör göras, med kontroll av Hb, kreatinin, kalium, leverstatus, fastande plasmaglukos, HbA1c och lipidstatus (total kolesterol, HDL/LDL och triglycerider).
- Bentäthetsmätning bör rutinmässigt utföras hos patienter som har CS, men man kan avstå vid kort sjukdomsduration, såsom vid binjurebarkscancer.
Mild autonom hyperkortisolism
Rekommendation
Kontroll av blodtryck, P-Glukos, HbA1c, total kolesterol, HDL/LDL och triglycerider bör utföras på alla patienter med mild autonom hyperkortisolism, och kontroll av bentäthet bör övervägas (++).
Patienter med mild autonom hyperkortisolism har högre blodtryck, högre blodsocker och mer ogynnsam lipidprofil jämfört med patienter med icke-hormonproducerande binjureincidentalom, och i vissa studier har de även ökad kardiovaskulär dödlighet 5152. Det är också vanligare att hypertoni, obesitas, dyslipidemi och diabetes typ 2 uppkommer eller försämras hos patienter med mild autonom hyperkortisolism än hos patienter med icke-hormonproducerande binjureincidentalom 40.
Patienter med binjureincidentalom och mild autonom hyperkortisolism bör därför undersökas kliniskt för yttre tecken på hyperkortisolism, inklusive mätning av längd, vikt och blodtryck, samt provtas för plasmaglukos, HbA1c och lipidstatus (total kolesterol, HDL/LDL och triglycerider).
Patienter med mild autonom hyperkortisolism har även ökad risk för osteoporos och frakturer 53. Bentäthetsmätning bör därför övervägas hos dessa patienter, speciellt dem med hög frakturrisk enligt FRAX.
Behandling
Kirurgi
Rekommendation
- Alla patienter med CS och unilateral kortisolproducerande tumör bör erbjudas adrenalektomi (++++) (vårdnivå C).
- Patienter med uttalat CS och bilateral makro- eller mikronodulär hyperplasi kan erbjudas adrenalektomi, eventuellt med avlägsnande av dominant sida först (++) (vårdnivå C-D).
- Adrenalektomi bör övervägas hos patienter med mild unilateral autonom hyperkortisolism och minst 2 avvikande tester tydande på autonom hyperkortisolism, speciellt vid sekundära följdsjukdomar som diabetes mellitus och/eller benskörhet (++) (vårdnivå C-D).
11.6.1.1 Icke-ACTH-beroende Cushings syndrom (CS)
CS är ett potentiellt livshotande tillstånd, och därför bör alltid pateinter med kortisolproducerande tumörer erbjudas opereration, förutsatt att allmäntillstånd och samsjuklighet tillåter. Vid bilateral ACTH-oberoende hyperkortisolism kan man i stället primärt överväga medicinsk behandling.
Tumörer <6 cm opereras enligt rutin med minimalinvasiv teknik, transabdominellt eller retroperitonealt. Detta ingrepp medger snabb mobilisering och kort vårdtid, och är i vana händer ett säkert ingrepp med få komplikationer 54.
Tumörer ≥ 6 cm med kortisolöverproduktion är inte sällan maligna, och bör därför opereras med öppen teknik för att säkerställa radikalitet. Samma kirurgiska priciper som vid operation av annan misstänkt binjurebarkscancer ska tillämpas. Operation ska ske vid enhet med stor erfarenhet av ingreppet (vårdnivå D.)
Mild autonom hyperkortisolism
Det vetenskapliga stödet för kirurgisk behandling vid mild autonom hyperkortisolism är svagt och baseras främst på icke-randomiserade retrospektiva studier 35. Det saknas fortfarande väldesignade randomiserade studier där kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet efter adrenalektomi jämförs med konservativ behandling.
Om P/S-Kortisol >138 nmol/L vid 1 mg dexametasonhämningstest kan adrenalektomi övervägas när:
- patienten har följdsjukdomar som kan vara kopplade till hyperkortisolism, t.ex. hypertoni, diabetes mellitus eller benskörhet, och
- andra orsaker till stegrat P/S-Kortisol har uteslutits.
Om P/S-Kortisol 51–138 nmol/L vid 1 mg dexametasonhämningstest kan adrenalektomi övervägas när:
- patienten har följdsjukdomar som kan vara kopplade till hyperkortisolism, t.ex. hypertoni, diabetes mellitus eller benskörhet, och
- andra orsaker till stegrat P-/S-Kortisol har uteslutits, och
- minst en av nedanstående tester talar för autonom kortisolproduktion:
- stegrat tU-Kortisol
- högt Saliv-Kortisol (eller Saliv-Kortison) vid sänggåendet
- lågt P-ACTH
- lågtP/S-DHEAS enligt åldersjusterade referensvärden.
Patienter med mild autonom hyperkortisolism har lägre DHEAS-nivåer jämfört med patienter med icke-funktionella incidentalom 5556. Ett lågt P/S-DHEAS- enligt åldersjusterade referensvärden kan alltså ge ytterligare stöd för autonom kortisolproduktion, och därmed förstärka operationsindikationen 57.
Förutom biokemi, ålder och operationsrisk bör bedömningen av eventuell nytta med en operation baseras på de negativa effekterna av ökad kortisolexponering, såsom osteoporos, hypertoni och nedsatt glukosintolerans. I tveksamma fall bör man avvakta ett tag och sedan omvärdera operationsindikationen. Eventuell uppkomst eller försämring av hypertoni, obesitas, dyslipidemi eller diabetes typ 2 samt stigande kortisolnivå stärker operationsindikationen.
Pre- och perioperativ handläggning
Rekommendation
- Preoperativ behandling av eventuell hypertoni, hypokalemi och diabetes mellitus rekommenderas hos alla patienter, både de med CS och de med mild autonom hyperkortisolism, för att minska komplikationsrisken under och efter operation (+++).
- Preoperativt blodförtunnande behandling bör övervägas för alla patienter med CS Perioperativ blodförtunnande behandling bör övervägas för alla patienter med För patienter med uttalat CS bör man överväga blodförtunnande profylaktisk behandling, från diagnos till en månad efter operation (+++).
- För patienter med CS och kraftigt stegrade kortisolnivåer bör man starkt överväga preoperativ behandling med steroidsynteshämmande läkemedel (+++) (vårdnivå C).
Preoperativ bedömning
Vid en preoperativ bedömning bör svar föreligga på aktuella DT- eller MR-bilder samt bedömningsunderlag från MDK.
Sedvanlig preoperativ narkosbedömning görs, med särskild hänsyn till elektrolytstatus och koagulationsfaktorer samt metabolt och kardiovaskulärt status.
Behandling av hypertoni, hypokalemi, diabetes
För att minska komplikationsrisker under och efter operation bör eventuell hypertoni, hypokalemi och diabetes mellitus behandlas optimalt hos alla patienter, såväl vid CS som vid mild autonom hyperkortisolism. Patienter med svårbehandlad hypertoni, med eller utan hypokalemi, behandlas med fördel med mineralkortikoidreceptorantagonister.
Blodförtunnande profylaktisk behandling
Patienter med CS har ökad risk att drabbas av djup ventrombos (DVT) och/eller lungemboli (LE). Därför bör profylaktisk behandling med lågmolekylärt perioperativt övervägas till alla patienter med CS perioperativt. Faktorer som talar för profylax är bland annat tidigare DVT/LE, påverkade koagulationsprover (framför allt låg APTT), uttalad hyperkortisolism, östrogenbehandling, nedsatt mobilitet, kvarstående höga kortisolvärden/kortisonbehandling med höga doser postoperativt. Det saknas stöd för när profylaxbehandling ska startas och avslutas. Hos patienter som bedöms ha hög risk bör profylaktisk behandling övervägas från diagnos till minst 28 dagar postoperativt 45.
Profylax vid kirurgi
Binjurekirurgi för hyperkortisolism bör ske under antibiotikaskydd, eftersom dessa patienter är mer infektionskänsliga än andra binjurepatienter.
Under operationen och hela operationsdygnet bör patienter med CS få hydrokortison (Solu-Cortef) i infusion 100 mg i bolusdos vid induktion av narkos, följt av 100 mg/12 timmar eller intermittenta intravenösa injektioner (exempelvis 100 + 50 + 50 + 50 mg).
Preoperativ kortisolsänkning
Kortisolsänkande läkemedelsförbehandling inför kirurgi behövs vid svår hyperkortisolism med vätske- och elektrolytrubbningar. Det kan även vara nödvändigt vid uttalade neuropsykiatriska symtom. Målsättningen är att minska den katabola effekten av höga kortisolnivåer och på så vis minska peri- och postoperativa komplikationsrisker. Ketokonazol eller metyrapon rekommenderas som förstahandsalternativ. Doserna av ketokonazol och metyrapon titreras tills urinkortisol ligger inom det normala referensområdet och plasmakortisol på morgonen är 200–400 nmol/L. Vid behandling med ketokonazol bör EKG och leverprover kontrolleras före insättning och 1–2 veckor efter, och leverproverna bör därefter kontrolleras minst var 4:e vecka. Se vårdprogrammet för hypofystumörer, läkemedelsbehandling och https://www.fass.se
Postoperativ Uppföljning och behandling
Rekommendation
Plasmakortisol bör kontrolleras dagen efter operation på patienter med mild autonom hyperkortisolism (++).
Postoperativt omhändertagande och observation bör individanpassas, med hänsyn till graden av metabol/annan påverkan av kortisolöverproduktionen samt typen av ingrepp. Det innebär att dessa patienter oftast har en längre vårdtid än patienter som opererats för andra typer av binjurebarksadenom.
Vid mild autonom hyperkortisolism bör plasmakortisol tas dagen efter operation. Om P/-Kortisol är >250 nmol/L kan man överväga att inte substituera med hydrokortison. Observera att patienter som fått förebyggande behandling mot illamående med glukokortikoider, exempelvis betametason, kan ha falskt lågt P/S-Kortisol de två första dagarna postoperativt.
Alla patienter som opererats för CS behöver kortisolsubstitution postoperativt. Det gäller även patienter med mild autonom hyperkortisolism och lågt P/S-Kortisol. Första dygnen ges relativt höga doser hydrokortison, förslagsvis 40 mg/dygn fördelat på 2–3 doser. Därefter bör man relativt snabbt (under 1–2 månader) försöka komma ned till en underhållsdos på 15–25 mg/dygn. När patienten har stått på underhållsdos i 2–3 månader kontrolleras P/S-Kortisol kl. 8 på morgonen, 12 timmar efter senaste intag av hydrokortison. Detta upprepas var 3:e–4:e månad eller tills basalt P/S-Kortisol överstiger 350 nmol/L, eller stimulerat P/S-Kortisol överstiger 450 nmol/L. Då kan kortisonersättningsbehandlingen trappas ut eller avslutas.
Normal kortisolinsöndring från den kvarvarande binjuren återkommer som regel inom 12 månader hos patienter med mild autonom hyperkortisolism. Hos patienter med CS kan det ta upp till 2 år. I sällsynta fall får den kvarvarande binjuren aldrig tillräcklig kortisolsekretion. Bilateral adrenalektomi innebär alltid livslång substitution med glukokortikoider och mineralkortikoider. Vid unilateral adrenalektomi behövs inte substitution med mineralkortikoider.
Trots fysiologisk glukokortikoidsubstitution lider många av ”glukokortikoid-abstinenssyndrom”. Patienterna bör informeras att detta är vanligt och förväntat 585960. Symtomen innefattar anorexi, illamående, viktminskning och andra icke-specifika symtom såsom trötthet, influensaliknande led- och muskelsmärta, illamående och hudflagning. Många patienterna känner sig därmed sämre inom några dagar eller veckor efter en framgångsrik operation, och det kan ta ett år eller mer att återhämta sig från detta tillstånd. Här är det mycket viktigt att ge psykologiskt stöd och förklara de bakomliggande mekanismerna. En del patienter har kvarstående trötthet långt efter botad CS (över 1 år). Mekanismen är inte känd men dessa individer behöver fortsatt stöd för sina symtom 61.
För att förhindra utveckling av akut binjurebarkssvikt (Addisonkris) i samband med stress eller annan somatisk sjukdom ska samtliga patienter med postoperativ binjurebarkssvikt noggrant informeras om tillståndet och utrustas med ”kortisonkort”, dvs en standardiserad text som beskriver tillståndet och dess konsekvenser. Patientutbildning och förskrivning av Solu-Cortef bör övervägas.
Postoperativt kontrolleras blodtryck, blodglukos och elektrolyter. I vissa fall kan operationen ge klart bättre blodtryck och blodsockervärde, och då bör man överväga att justera alternativt sätta ut blodtrycks- och diabetesläkemedel redan dagarna efter operationen. Patienter som har haft hypokalemi vid ett uttalat CS kan i regel sluta med kaliumsubstitution postoperativt.
Uppföljning och återfall
Opererade patienter
Rekommendation
Alla patienter med CS och mild autonom hyperkortisolism som har opererats bör följas upp tills deras hormonproduktion och metabolt tillstånd är så normal som möjligt, vilket oftast kräver en individualiserad tidsplan.
Alla patienter där PAD visar binjurebarkscancer ska diskuteras på MDK för att ta ställning till fortsatt medicinsk behandling, beroende på kirurgins radikalitet (se kapitel 14 Binjurebarkscancer (ACC)).
Det är ytterst ovanligt med återfall i form av nytt adenom i den kvarvarnade binjuren bland patienter som har opererats för ACTH-oberoende CS, när PAD har visat fettrikt adenom.
Patienter som har opererats med unilateral adrenalektomi där PAD har visat hyperplasi, behöver fortsatt klinisk och biokemisk uppföljning på grund av ökad risk för återfall i den andra binjuren. Detta gäller både patienter med mikronodulär och patienter med makronodulär hyperplasi.
Icke-opererade patienter
Patienter med mild autonom hyperkortisolism som inte har opererats bör följas kliniskt och biokemiskt, för att bedöma progress av symtom som kan motivera en kirurgisk åtgärd. Uppföljningen kan avslutas om ingen biokemisk eller klinisk progress har konstaterats efter 2–5 år, beroende på klinisk bild och biokemiska avvikelser. Associerade kardiovaskulära riskfaktorer, osteoporos och psykiatriska symtom bör behandlas optimalt 62.
Alla patienter med CS bör få livslång behandling av samsjuklighet som kan vara associerad med CS (kardiovaskulära riskfaktorer, osteoporos, muskelatrofi och psykiatriska symtom). En bentäthetsförlust vid CS reverseras efter operation, men det kan ta lång tid och därför kan benspecifik behandling bli aktuell 59.