Aldosteronproducerande binjuretumörer

Följande patientgrupper bör prioriteras för screening: 164aa6c7-0be6-4d8a-92ec-9323b70f9896818701387008d86fe5b0-1984-4ff9-90bb-083bff082889888701387008

• Blodtryck >150/100 mmHg vid upprepade mätningar
• Hypertoni vid ung ålder (under 40 år)
• Bristfällig blodtryckskontroll trots tre läkemedel i adekvat dos inkluderande ett diuretikum
• Behandling med fyra eller fler blodtryckssänkande läkemedel (trots god blodtryckskontroll)
• Hypertoni och samtidig hypokalemi med eller utan diuretikabehandling
• Hypertoni och samtidigt adrenalt incidentalom
• Hypertoni och samtidig ärftlighet för högt blodtryck i ung ålder alternativt cerebrovaskulär händelse vid ung ålder (under 40 år)
• Hypertoni och en förstagradssläkting med primär aldosteronism

Screening med P-Aldosteron: P-Renin-kvot (ARR) kan utföras i primärvården eller på en specialistmottagning som handlägger patienter med hypertoni.

Initial provtagning kan göras oavsett pågående medicinering.

• Förhöjd ARR ger misstanke om PA.
• Förhöjd ARR bör verifieras med ytterligare minst ett prov före ytterligare utredning 164aa6c7-0be6-4d8a-92ec-9323b70f9896818701487008d86fe5b0-1984-4ff9-90bb-083bff082889888701487008.

Analysmetoder och enheter för aldosteron och renin varierar mellan olika sjukhus och länder, och därför saknas generellt en accepterad beslutsgräns för ARR 5063cc9c-f7ba-4d80-8109-c88b14ab742b898701487008. På många ställen används övre referensgränsen för ARR enligt referensmaterial som är framtaget i det lokala laboratoriet. Laboratoriet bör därför ange både kvot och referensvärde.

Patienter med förhöjd ARR bör remitteras till en specialistmottagning eftersom tolkningen av den förhöjda kvoten beror på patientens underliggande sjukdom och pågående medicinering.

• Om ARR är förhöjd och patienten behandlas med betablockad så sätts preparatet ut och ny kvot kontrolleras.
• Det är viktigt att omkontrollera ARR under korrekta förhållanden (se Faktaruta 1).
• För effekter av eventuell medicinering, se Tabell 7.
• Vid hypertoni och spontan hypokalemi i förening med P-Aldosteron >550 pmol/L och P-R-renin < 2,5 mIE/L kan PA anses bekräftat utan behov av konfirmerande test.
• Vid P-Aldosteron < 170 pmol/L kan PA uteslutas, oavsett medicinering 164aa6c7-0be6-4d8a-92ec-9323b70f9896818701587008. Observera att lägre gränser gäller vid mätning av P-Aldosteron med LC-MS/MS.

Vid bekräftad patologisk ARR bör något av följande konfirmerande test användas:

• NaCl-infusionstest
• oral saltbelastning
• fludrokortisonhämningstest.

Evidens saknas för att något av dessa test är bättre än de övriga.

Inför testet bör man om möjligt göra uppehåll med läkemedel som påverkar RAAS-systemet. För läkemedel som är lämpliga att använda, se faktaruta 1, punkt 5. Testresultaten ska tolkas mot bakgrund av den pågående medicineringen.

Hypokalemi ska vara korrigerad med hjälp av kaliumsubstitution, eftersom låg P-kaliumkoncentration hämmar aldosteronproduktionen.

Hos patienter med hypertoni och spontan hypokalemi samt P-Aldosteron >550 pmol/L och P-Renin < 2,5 mIE/L kan man avstå från konfirmerande test 601d095f-ba0b-4f72-9046-b4e378172d78908701687008

NaCl-infusionstest

Utförande:

Två liter NaCl 0,9 % ges intravenöst under 4 timmar med start mellan kl. 08.00 och 09.30. Testet bör utföras medan patienten sitter ner b6b82da0-47c0-4454-82c8-a675e5a42d52918701687008c3930364-0987-4483-a5ef-1a10878fa6ff928701687008. Blodprov för kontroll av aldosteron, renin och kalium tas före start och efter avslutad infusion.

Tolkning:

• Sittande test: Provtagning vid slutet av infusionen som visar P-Aldosteron <170 pmol/L talar emot PA medan en koncentration >217 pmol/L talar för PA b99d4d59-9f64-464a-9ebc-a02080ba3ebf938701687008. Observera att lägre gränser gäller vid mätning av P-Aldosteron med LC-MS/MS.

Kontraindikationer:

Allvarlig okontrollerad hypertoni, njursvikt, arytmiproblematik, uttalad hypokalemi.

Oral saltbelastning

Utförande:

Patienten ska under 3 dygn inta minst 200 mmol natrium (t.ex. T NaCl 500 mg 3 x 4) per dygn. Samtidigt ges kalium i tillräckligt stor mängd för att bibehålla P-Kalium inom normalområdet. tU-Aldosteron, tU-Natrium och P-Kalium mäts med start på morgonen dag 3 176d8a3a-dbcc-4e98-834a-8e0d51d6ed3f948701687008.

Tolkning:

tU-Aldosteron < 28 nmol/dygn talar emot PA om patienten är njurfrisk. Förhöjt tU-Aldosteron (> 33–39 nmol/dygn) talar starkt för PA, förutsatt att tU-Natrium > 200 mmol/dygn som ett mått på att patienten är adekvat saltbelastad.

Kontraindikationer:

Allvarlig okontrollerad hypertoni, njursvikt, arytmiproblematik, uttalad hypokalemi.

Fludrokortisonhämningstest

Utförande:

0,1 mg fludrokortison 1 x 4 ges i 4 dagar. Samtidigt ges tillräckligt med kaliumsubstitution för att hålla P-Kalium kring 4,0 mmol/L och NaCl-kapslar i tillräckligt stor mängd (t.ex. T NaCl 500 mg 3 x 4) för att tU-Natrium ska ligga >3 mmol/kg kroppsvikt. Dag 4 kontrollerasP-Aldosteron och P-renin kl. 10 med patienten i sittande position samt P/S-Kortisol kl. 07 och kl. 10 164aa6c7-0be6-4d8a-92ec-9323b70f9896818701687008. Andra protokoll finns också.

Tolkning:

• P-Aldosteron >170 pmol/L dag 4 kl. 10 samtidigt som renin är supprimerat och P/S-Kortisol lägre än värdet kl. 07 konfirmerar PA d86fe5b0-1984-4ff9-90bb-083bff082889888701687008. Lägre värden kan förekomma hos enstaka patienter med primär aldosteronism. Observera att lägre gränser gäller vid mätning av P-Aldosteron med LC-MS/MS.

Testet kan både utföras inneliggande och polikliniskt. I det senare fallet krävs noggrann uppföljning och frekvent kontroll av kalium via exempelvis en dagvårdsenhet med stor erfarenhet av testet.

Kontraindikationer:

Allvarlig okontrollerad hypertoni, njursvikt, arytmiproblematik, uttalad hypokalemi.

Faktaruta 1. Vid omkontroll av ARR (aldosteron:renin-kvot)

Tabell 7. Faktorer som påverkar ARR

. Inom parentes = osäker eller svag effekt
* Exempelvis klonidin, alfa-metyldopa och moxonidin.
** Spironolakton, eplerenon och amilorid.
*** Exempelvis felodipin, amlodipin, lerkanidipin och nifedipin.

DT medger anatomisk bedömning, och utförs i första hand för att utesluta binjurebarkscancer, vilket är en ytterst sällsynt orsak till PA. Undersökningen ger också en karta för att identifiera höger binjureven inför en eventuell binjurevenskateterisering.

Alla patienter med PA som är potentiella operationskandidater, oavsett ålder, behöver utredas med binjurevenskateterisering (BVK) för att bedöma om sjukdomen är uni- eller bilateral 7af1cd43-3d21-4d99-a203-bd4147e8c0919587019870082cda58a3-4b7c-4921-993c-272f7dbf3ec996870198700897d75a62-f591-4649-8d03-74aee86f39eb978701987008.

Vilken antihypertensiv behandling som tillåts inför och under BVK bedöms individuellt. Grundregeln är dock att sätta ut eventuell behandling med mineralkortikoidreceptorblockerande läkemedel (spironolakton och eplerenon) inför BVK. Dessa läkemedel stimulerar RAAS-systemet och riskerar att maskera en eventuell ensidig dominans av aldosteronproduktionen. För läkemedel som är lämpliga att använda, se faktaruta 1, punkt 5. Eventuell hypokalemi ska vara korrigerad med hjälp av kaliumsubstitution. Patienten bör även ha genomgått dexametasonhämningstest (se avsnitt 9.2.3) eftersom en eventuell samtidig överproduktion av kortisol kan kräva särskilda ställningstaganden 7ba68b9a-423a-4ab4-a79e-c8264ced912a988701987008.

BVK bör endast genomföras på enheter där det finns radiologer med stor erfarenhet av denna diagnostiska undersökning, för frekvensen lyckade undersökningar är starkt kopplad till antalet som en enskild radiolog har utfört e2ca343b-1ea6-4934-a1a3-d901bbdbc6fd998701987008.

BVK är en invasiv undersökning där man samlar blodprov från båda binjurevener, samt perifer ven, för att analysera aldosteron och kortisol. Selektivitetsindex (kortisol från binjureven dividerat med kortisol från perifer ven) beräknas för höger respektive vänster binjureven, och är ett mått på hur representativt provet från binjurevenen är. Ett index >2 är förenligt med lyckad kateterisering när ACTH-stimulering inte används. Ett index >5 är förenligt med lyckad kateterisering när ACTH-stimulering används, även om index 3–5 ofta räcker för en adekvat bedömning, speciellt när den lateraliserande kvoten är mycket hög.

Genom att jämföra kvoten mellan aldosteron och kortisol mellan höger och vänster sida kan man avgöras om aldosteronproduktion på den ena sidan dominerar eller om sjukdomen är bilateral. En lateraliserande kvot [(aldosteron / kortisol från den dominanta venen) / (aldosteron / kortisol från den icke-dominanta venen)] >4 är förenlig med unilateral dominant sjukdom. En lateraliserande kvot på 3–4, tillsammans med en kontralateralt suppressionsindex (aldosteron / kortisol icke-dominant binjureven) / (aldosteron / kortisol perifer ven)] <1, är också förenlig med unilateral sjukdom. På så vis kan man avgöra om patienten bör rekommenderas kirurgisk eller medicinsk behandling.

BVK är en tekniskt svår undersökning och det krävs tydliga rutiner för provtagning i nära samarbete mellan radiolog, endokrinolog och endokrinkirurg. Frekvensen lyckade undersökningar ökar om det finns ett laboratorium som kan göra akutanalyser på kortisol under pågående undersökning. En DT-undersökning med täta snitt över binjurar, främst höger binjureven som på så vis kan visualiseras, kan också öka möjligheten för en lyckad kateterisering. I dag råder ingen konsensus om BVK ska genomföras med eller utan pågående ACTH-stimulering eller om provtagning ska ske sekventiellt eller simultant på höger respektive vänster sida.

Patienter med kaliumsubstitutionsbehov bör ställas på mineralkortikoidreceptorblockad preoperativt när man har fått resultat från BVK. Man ska också ha svar på lokaliseringsundersökning, aktuella DT- eller MR-bilder samt bedömningsunderlag från MDK.

Resultatet av dexametasonhämningstestet bör kontrolleras (se avsnitt 9.2.3), vilket bör ha utförts inför BVK,  för att se om patienten behöver kortisolsubstitution postoperativt 467a369b-3931-4084-b51a-37ed1b42b196678702287008. Sedvanlig preoperativ narkosbedömning görs med särskild hänsyn till elektrolytstatus och kardiovaskulär samsjuklighet. Ställningstagande till trombosprofylax görs enligt lokal rutin, särskilt om patienten har samsjuklighet.

Patienter med lateraliserad PA som bedöms vara operabla, utifrån allmäntillstånd och eventuell samsjuklighet, bör erbjudas kirurgisk behandling. Unilateral adrenalektomi är i vana händer ett okomplicerat ingrepp med kort postoperativ vårdtid (median 1 dygn) och sker som rutin minimalinvasivt, antingen transabdominalt eller retroperitonealt 6e199b79-ca90-4c9a-a2be-d309ab277191548702387008ff2f42f9-1e0a-453b-9dd6-56f4259d06ae1008702387008.

Operationspreparatet bör analyseras med immunhistokemisk analys, med antikroppar som lokaliserar enzym i aldosteron- och i kortisolsyntesen (CYP11B2 respektive CYP11B1) (bilaga 1).

Patienten observeras i regel över natten, för att kontrollera att ingen postoperativ komplikation i form av blödning eller annat inträffar, och skrivs ut utan mobiliseringsrestriktioner dagen efter ingreppet.

Kaliumtillskott utsätts och medicinering justeras i samråd med endokrinolog inför hemgång, och en uppföljningsplan upprättas.

Trombosprofylax ges enligt lokal rutin, om patienten har samsjuklighet som kräver det eller om operationen tog lång tid.

• Kontrollera P-Kalium. Beakta risk för postoperativ hyperkalemi.
• Avsluta medicinering med mineralkortikoidreceptorblockad (spironolakton, eplerenon).
• Överväg att sätta ut övrig kaliumsparande medicinering.
• Överväg att minska övrig antihypertensiv medicinering inklusive ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare.
• Överväg behandling med fludrokortison vid svår hyperkalemi.

Efter adrenalektomi finns en liten risk för hypoaldosteronism som kan orsaka hyperkalemi, vilken i de allra flesta fall är övergående. Nedsatt njurfunktion och hög ålder ökar risken för hyperkalemi 402ca76d-5296-4966-91b9-98760956b8431018702487008. Vid uttalad trötthet och hypotoni postoperativt bör man därför kontrollera elektrolytstatus, aldosteron och renin. Behandling med fludrokortison blir aktuell vid konstaterad hypoaldosteronism.

Postoperativ kortisolsvikt kan också förekomma. Man bör vara vaksam på denna komplikation till kirurgi.

Behandling med mineralkortikoidreceptorantagonist (MRA) går ut på att normalisera blodtryck, korrigera eventuell hypokalemi, minska risken för kardiovaskulära följdsjukdomar och förhindra utveckling av njursvikt 1dea79e7-3d7e-4bc8-8393-35c69db79fba78870258700881a5e121-c0f5-46e8-8abb-9026607291171028702587008691dd461-c8a9-4d0b-84da-3b05cf77778e10387025870081cba8c72-a4af-44a3-9ff1-2492afd875431048702587008.

Två MRA finns registrerade i Sverige: spironolakton och eplerenon. Spironolakton är en icke-selektiv MRA som förutom att blockera mineralkortikoidreceptorn även påverkar androgen-, östrogen- och progesteronreceptorer. Därmed är det relativt vanligt med biverkningar (dosberoende) såsom nedsatt sexuallust, menstruationsrubbningar, gynekomasti och mastodyni, speciellt vid de doser som krävs för optimal behandling av PA. Eplerenon är en selektiv MRA med mer skonsam biverkningsprofil (++++) b3a5fa79-0ef5-4a69-8c58-3bd6d2e993b01058702587008. Eplerenon är 25–50% mindre potent än spironolakton, mg per mg.

Eplerenon har kortare halveringstid än spironolakton och ges därför två gånger dagligen, medan spironolakton ges en gång om dagen. En vanlig startdos är spironolakton 12,5–25 mg x 1, eller eplerenon 25 mg x 2. Dosen av MRA titreras upp, oftast med cirka 4–6 veckors intervall, samtidigt som blodtryck och kaliumkoncentration i serum kontrolleras. En vanlig maximaldos av MRA är 100–200 mg dagligen, även om ännu högre doser kan behövas och tolereras av vissa patienter. Effekten på kaliumnivåerna kommer snabbt, medan full blodtryckseffekt kan ta ett par månader. Ofta kan MRA-dosen reduceras efter ett antal månader. Målet är att kaliumnivåerna ska ligga vid övre referensområdet (ca 4,5 mmol/L). Reninnivåerna kan också kontrolleras vid behandling med MRA, där målet är att höja P-Renin till normala nivåer. Fortsatt låg reninnivå är att betrakta som underbehandling med fortsatt ökad risk för kardiovaskulära och nefrologiska komplikationer (++) 58533688-72aa-47d7-99d1-d2ab549412d0798702587008607c50ab-d49d-42e4-a640-7b06a8c7ffbe1068702587008.

Patienter som har kommit upp till maxdos med MRA men inte uppnått optimalt blodtryck ska få tilläggsbehandling med andra blodtrycksmediciner. Tiazider i kombination med MRA, t.ex. hydroklortiazid 12,5–50 mg dagligen, har ofta en bra blodtryckssänkande effekt hos patienter med PA. I övrigt rekommenderas (som vid alla former av hypertoni) ett lågt eller måttligt saltintag (5–6 g/dygn), viktnedgång vid behov, regelbunden fysisk aktivitet och lågt alkoholintag.

• Patienter som är opererade för PA bör initialt följas hos endokrinolog eller internmedicinare.
• Vid uppföljning kontrolleras blodtryck, P-Aldosteron, P-Renin och P-Kalium.
• Utfallet av kirurgin värderas enligt PASO-kriterierna, se tabell 8.
• En första kontroll hos specialist i internmedicin/endokrinolog kan göras tre månader efter operationen.
• Ställningstagande till om patienten har botats bör ske efter 6–12 månader, och därefter årligen.
• Vid tecken på återfall utförs konfirmerande test.
• Om PAD talar för adenom, och bedömningen innefattar immunhistokemisk analys med lokalisering av enzym i aldosteronsyntesen (CYP11B2) (se avsnitt 7.4 Klassificering av tumören), behöver patientens aldosteronproduktion inte följas upp ytterligare efter 1 års uppföljning.
• Om PAD antyder adenom, men patienten har bedömts utan immunhistokemisk analys av CYP11B2, bör patientens aldosteronproduktion följas i 5 år.
• För patienter som avslutat sina kontroller men återfår hypertoni och eventuell hypokalemi bör man överväga ny utredning för PA.
• Patienter med misstänkt hyperplasi, men utan tecken på återfall, följs hos endokrinolog eller internmedicinare med regelbunden provtagning och blodtryckskontroll, med observans på eventuella återfallstecken. Efter en längre tids stabil situation (5–10 år) kan patienten följas inom primärvården med fortsatt kontroll av blodtryck och kalium.
• Patienter som får återfall bör insättas på mineralkortikoidreceptorblockad (se avsnitt 12.4.2 Farmakologisk behandling) och kan följas inom primärvården när medicineringen är välinställd.

De allra flesta patienter som genomgår adrenalektomi botas från PA. Uppemot 6 % har dock persisterande sjukdom eller utvecklar återfall 404262fc-cb95-475f-bb0b-c1e1d1a8642c1078702787008. Orsaken får bedömas vara att de har bilateral snarare än unilateral sjukdom.

I genomsnitt 40 % av alla som opereras för PA får ett normaliserat blodtryck 404262fc-cb95-475f-bb0b-c1e1d1a8642c1078702787008ead0aa02-1222-4ea2-a1cf-fcd1fbe646c01088702787008cb8370b7-64e0-42aa-ae96-7ad5e11d74411098702787008. Förbättrat blodtryck ses i ytterligare 35–60 % av fallen, men spridningen är stor i olika rapporter 404262fc-cb95-475f-bb0b-c1e1d1a8642c1078702787008ead0aa02-1222-4ea2-a1cf-fcd1fbe646c01088702787008cb8370b7-64e0-42aa-ae96-7ad5e11d74411098702787008. En viss andel har oförändrad grad av hypertoni. Blodtrycket kan sjunka och uppvisa maximal förbättring i en månad och upp till ett år efter operationen 164aa6c7-0be6-4d8a-92ec-9323b70f9896818702787008. Faktorer som predicerar förbättrat blodtryck är bl.a. kort hypertoniduration, få antihypertensiva läkemedel, låg ålder, kvinnligt kön och bevarad njurfunktion ead0aa02-1222-4ea2-a1cf-fcd1fbe646c01088702787008.

Med tanke på kardiovaskulära negativa långtidseffekter av hyperaldosteronism är det viktigt att identifiera de patienter som inte botas eller utvecklar återfall. PASO-gruppen har tagit fram internationella kriterier för standardiserad uppföljning, se tabell 8 404262fc-cb95-475f-bb0b-c1e1d1a8642c1078702787008. Man föreslår att biokemiska data och kliniskt utfall i form av blodtrycksresultat ska dokumenteras.

En uppföljande utvärdering av det kirurgiska resultatet rekommenderas inom 2 månader hos endokrinkirurg samt efter 3–6 månader hos endokrinolog eller annan hypertoniintresserad specialist, se nedan. Kliniska data från dessa patenter ska registreras i kvalitetsregister (SQRTPA) för kvalitetskontroll av binjurekirurgin vid PA.

Tabell 8. PASO-kriterier

*ARR = aldosteron:renin-kvot                                                                404262fc-cb95-475f-bb0b-c1e1d1a8642c1078702787008
**Se avsnitt 12.3.2
***PA = primär aldosteronism