Binjurebarkscancer (ACC)

Binjurebarkscancertumörer är i regel stora vid upptäckt, med morfologiska karakteristika som talar för malign tumör f424bf8c-daba-4a0e-a051-6a8e3365cfb01488706787062. Endast en begränsad andel binjurebarkscancer (9–14 %) är mindre än 6 cm och bara 3 % är mindre än 4 cm eb1c437c-a7e1-4688-8f77-b17d5cead1171498706787062. Det är därför sällan aktuellt att inkludera benigna tumörer som alternativ i differentialdiagnostiken, och tumörkarakteriseringen handlar i de allra flesta fall om att skilja tumören från andra maligna tumörer, t.ex. retroperitoneala sarkom. I samband med den radiologiska bedömningen är det givetvis bra att ha uppgifter om eventuella statusfynd och/eller biokemisk hormonprofil som talar för binjurebarkscancer. Det är också värdefullt med uppgifter om snabb utveckling av symtom och tumörtillväxt hos unga individer. Stora feokromocytom kan ibland utgöra en radiologisk differentialdiagnos, innan man har fått svar på metoxikatekolaminer i plasma eller urin.

Andra frågeställningar är lokal tumörutbredning, med preoperativ bedömning av bl.a. inväxt i intilliggande strukturer, samt stadieindelning med identifiering av eventuell regional- och fjärrmetastasering som oftast finns i lungor, skelett och lever. Undersökning ska omfatta DT torax-buk. Om man väljer MR av buken rekommenderas DT torax eftersom MR inte har tillräckligt hög detaljupplösning för att avbilda små lungmetastaser. Ytterligare avbildning utöver torax och buk, t.ex. av skelett och hjärna, utförs vid klinisk misstanke om metastasering till dessa lokaler.

För tumörkarakterisering och stadieindelning finns också PET-DT med ¹⁸FDG eller ¹¹C-metomidat tillgängligt. ¹⁸FDG-PET-DT är i dag generellt tillgänglig för onkologisk diagnostik och ger information om eventuell regional- eller fjärrmetastasering. Metoden ger däremot inte karakterisering av binjuretumören; ett högt upptag av ¹⁸FDG talar för malignitet men visar inte om det rör sig om metastas, retroperitonealt sarkom, feokromocytom eller binjurebarkscancer. PET-DT med ¹⁸FDG kan i grupper av patienter skilja benigna från maligna tumörer 4a8a8cbe-a0d0-4572-bd68-8c0df1d3f3431508706787062 och också binjurebarkscancer från binjurebarksadenom cfdfa68c-b056-41fc-89d3-6b07bd18c4101518706787062. Detta är emellertid inte till stor hjälp för tumörkarakterisering hos den enskilda patienten, och enligt ovan är det sällan några problem att skilja benigna barkadenom från binjurebarkscancer, utan problemet är i stället att skilja binjurebarkscancer från andra maligna tumörer som också uppvisar höga ¹⁸FDG-upptag f3e313b2-2392-474a-8443-84c4bbfbe2d11528706787062. ¹⁸FDG-PET-DT kan dock bidra till stadieindelning, tillsammans med DT med intravenös kontrastförstärkning, och har värde vid återfallsfrågeställningar under uppföljning efter resektion av binjurebarkscancer ffcb2d1c-0580-4dbe-9d52-0aaf71a5fa671538706787062.

Även PET-DT med ¹¹C-metomidat (utförs för närvarande endast i Uppsala) är effektiv för att tidigt upptäcka små återfall efter resektion av binjurebarkscancer. Undersökning med ¹¹C-metomidat-PET-DT kan också vara värdefull i situationer där man trots adekvat basal utredning (se kapitel 9) inte konklusivt kunnat avfärda misstanke om binjurebarkscancer. ¹¹C-metomidat ackumuleras i binjurebarksvävnad, på grund av uttrycket av enzymet 11-beta-hydroxylas 73e50e2d-5a6d-45be-9202-6fbbed9afd331548706787062, och därför går det att skilja binjurebarkscancer (metomidatpositiva) från icke barkutgångna tumörer (metomidatnegativa). Rent teoretiskt ackumuleras ¹¹C-metomidat lika bra i benigna barkadenom som i binjurebarkscancer, men det utgör i praktiken ingen diagnostisk begränsning eftersom upptaget i binjurebarkscancer regelmässigt är heterogent på grund av de ofta utbredda tumörnekroserna. I samband med primärtumörkarakteriseringen kan man påvisa eventuell ockult metastasering, framför allt spridning till skelett och lymfkörtlar, vilket DT ofta missar. Däremot är levermetastasdiagnostik med ¹¹C-metomidat-PET mindre känslig när det fysiologiska upptaget i levern är måttligt till högt.

¹⁸F-märkt kloretomidat (¹⁸F-CETO) är en analog som nyligen utvecklats 342475eb-55fc-422f-8956-f6d13b25ac701558706787062, med betydligt lägre leverupptag än ¹¹C-metomidat. Den kan därför vara bättre lämpad för levermetastasdiagnostik än ¹¹C-metomidat. Den längre halveringstiden för ¹⁸F gör att ¹⁸F-CETO-PET/CT kan utföras efter 60–90 minuter, eller ännu senare, vilket ger högre bildkontrast och potentiellt bättre avbildning också för de övriga diskuterade PET/CT-applikationerna 342475eb-55fc-422f-8956-f6d13b25ac701558706787062.

Kartläggning av hormonnivåer är centralt i utredningen inför behandling och har flera syften:

1. Ursprung (bark eller märg) fastställs.
2. Vissa hormonmönster i serum (t.ex. östrogen hos män) b6f41c9b-4149-4452-82a9-41e3334220571568707187062 och urinsteroidmönster ecdaad37-d509-47a3-b106-02e53d575dc11578707187062 talar för malignitet.
3. Autonom kortisolproduktion medför risk för postoperativ Addisonkris vilket motiverar kortisonbehandling efter operation.
4. Vid uttalad kortisolöverproduktion kan hormonsänkande behandling ibland krävas för att minska den perioperativa risken.
5. Tumörens hormonproduktionsmönster kan användas som känslig markör i uppföljningen efter behandling.

Utredningen bör minst omfatta:

• dexametasonhämningstest
• DHEAS-värde
• elektrolytstatus
• metoxikatekolaminer i urin eller plasma
• urinsteroidprofil
• testosteron hos kvinnor
• aldosteron:renin-kvot vid hypertoni eller hypokalemi.

Urinsteroidprofil utförs med gaskromatografi eller masspektrometri och ger ett detaljerat mönster även av tumörens produktion av prekursorer. Lätt förhöjda nivåer av katekolaminer och metoxikatekolaminer är vanliga vid allvarlig sjukdom och måste värderas med vetskap om risk för falskt höga värden.

Tumören bör avlägsnas med god marginal, och man tar med omgivande fett och övriga engagerade organ. Regional lymfkörtelutrymning inkluderande njurhilus bör ingå i ingreppet.

Radikalt avlägsnande av tumören med intakt tumörkapsel (R0-resektion) är en förutsättning för god prognos. Detta innebär ofta en bloc-resektioner där man tar med angränsande organ och strukturer, speciellt njure, vena cava inf., pankreas, lever och kolon. Det måste finnas beredskap för detta, och vid inväxt i vena cava med tumörtromb behövs ibland venovenös bypass med hjärtlungmaskin. Överväxt på njuren är vanlig, så nefroadrenalektomi utförs ofta. Det går dock att lämna njuren om radiologi och perioperativa fynd visar att tumören går att avlägsna med god marginal utan nefrektomi. I utvalda fall kan partiell nefrektomi övervägas.

Den preoperativa kartläggningen bör drivas långt för att påvisa överväxt, speciellt för stora kärl så att ingreppet kan utföras med god teknik. Trots avancerad radiologi är tumörens påverkan på omgivningen ofta svårbedömd, och detaljvärdering görs intraoperativt. Öppen teknik underlättar bedömningen av engagerade organ och förenklar en bloc-resektioner. Binjurebarkscancrar är vanligen stora (medianstorlek 13–15 cm) men vid små malignitetsmisstänkta tumörer (< 6 cm) utan tecken på engagemang av omgivande strukturer kan laparoskopi vara ett alternativ, om det utförs enligt onkologiska principer.

Mer än hälften av alla patienter med binjurebarkscancer har kliniska tecken på hormonöverproduktion; kortisol är vanligast, ibland i kombination med androgener. Autonom kortisolproduktion är dock vanligt även när kliniska tecken saknas, och det måste uteslutas preoperativt med dexametasontest, eventuellt kombinerat med ACTH-bestämning. Hos dessa patienter är den kontralaterala binjuren supprimerad, vilket ger hypokortisolism när den kortisolproducerande tumören avlägsnats. Funktionen återkommer långsamt (flera månader) men störs av mitotanbehandling som ofta används i den onkologiska behandlingen av binjurebarkscancer (se nedan).

Trombosprofylax perioperativt och upp till 28 dagar postoperativt bör övervägas hos samtliga patienter som genomgår kirurgi för binjurebarkscancer.

Vid Europeiska Endokrinologi-kongressen 2021 presenterades data från ADIUVO-studien där 91 patienter med lågrisk binjurebarkscancer (stadium I–III, R0-kirurgi och Ki-67 ≤ 10 %) randomiserades till mitotan (Lysodren) eller uppföljning f2e7b345-17e4-4533-a9f6-4ba2ad40804115812098287062. Studien visade ingen skillnad i sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad mellan de båda grupperna. Studien har ännu inte publicerats i någon vetenskaplig tidsskrift.

Patienter med hög risk för återfall anses ha större värde av postoperativ mitotanbehandling. Rekommendationen är därför att patienter med högrisk binjurebarkscancer erbjuds postoperativ behandling inom ramen för ADIUVO2-studien, med mitotan i minst två år med eller utan cisplatin 60 mg/m² dag 1 och etoposid 100 mg/m² dag 1–3 i totalt 4 cykler à 21 dagar. Patienter som inte vill randomiseras till en behandlingsarm kan erbjudas att delta i en parallell observationsarm, förutsatt att man planerar för något av de två behandlingsalternativen.

Det bör observeras att mitotan har komplicerad farmakokinetik och frekventa biverkningar samt hämmar i princip all kortisolproduktion även i den normala binjuren. Mitotan bör därför endast ordineras av läkare med stor erfarenhet av behandlingen.

Behandlingen bör inledas med 2–3 g mitotan per dag, och dosen ökas sedan successivt tills plasmanivåerna av mitotan når det terapeutiska fönstret 14–20 mg/L. Mitotankoncentrationen i serum bör analyseras varje månad. Samtliga patienter ska få substitution med glukokortikoider och eventuellt tillägg av mineralkortikoid. Mitotan är en stark inducerare av CYP3A4, så man måste beakta interaktioner med andra mediciner och i många fall höja glukokortikoiddosen. Postoperativ strålbehandling har omdiskuterat värde. I en högrisksituation kan man som tillägg överväga det mot tumörbädden, men då helst inom ramen för studier 38fd2790-b44c-4aed-abbb-03320db9287415912098387062.

Vid progress eller toxicitet efter EDP-M bör patienten om möjligt inkluderas i en klinisk prövning eller erbjudas andra linjens behandling i form av streptozotocin i kombination med mitotan eller gemcitabin + kapecitabin (+) eller anti-PD-1/PD-L1-antikropp (vårdnivå D).

Det saknas randomiserade studier som definierar kirurgins roll vid metastaserad binjurebarkscancer. Enligt internationell konsensus rekommenderas dock att alla patienter som bedöms vara aktuella för radikal kirurgi bör erbjudas sådan behandling. Enstaka studier har utvärderat systemisk behandling vid icke operabel binjurebarkscancer. Baserat på en randomiserad fas-III-studie rekommenderas kombinationsbehandling med cytostatika i form av etoposid, cisplatin och doxorubicin plus mitotan (EDP-M) som första linjens behandling 47107ca7-17b2-4587-8d13-3e1d78594ccc1608709087062. Tillägg av EDP rekommenderas till patienter som fått återfall under pågående postoperativ mitotanbehandling och patienter med tumörer som primärt behandlats med mitotan men som uppvisar progress. För patienter vars tumörer svarar på EDP-M rekommenderas att man omvärderar möjligheten till radikal operation. Utöver EDP-M saknas effektiva behandlingar, så patienter med progress eller toxicitet på EPD-M bör erbjudas att ingå i en klinisk prövning. Enstaka patienter uppvisar stabil sjukdom eller tumörrespons vid behandling med streptozotocin i kombination med mitotan eller gemcitabin + kapecitabin, eller anti-PD-1/PD-L1-antikropp som andra linjens behandling. Det är inte känt hur länge behandling med mitotan ska erbjudas.

Vid endogent CS som kan ses vid binjurebarkscancer finns två behandlingar som båda hämmar steroidsyntes. Ketokonazol kan initieras med 200 mg x 2–3 per dygn. Behandlingen kräver noggrann uppföljning av kortisol i blod eller urin och leverprover samt initialt också uppföljning av QTc-intervall. Ofta behöver man justera dosen. Hypokortisolism kan ses (anorexi, trötthet, illamående, hypotoni, hypoglykemi med mera), vilket behöver åtgärdas genom att tillföra hydrokortison och tillfälligt sätta ut eller sänka dosen ketokonazol.

Eventuell levertoxicitet behöver övervakas med provtagning varje vecka under den första månaden (ASAT, ALAT, gamma-GT, ALP och bilirubin). Läkemedlet interagerar med en rad olika läkemedel genom att hämma CYP3A4 (se Fass). Ketokonazol sänker kortisol, och det kan bli aktuellt att lägga till hydrokortison; om målet är att helt hämma endogen kortisolsyntes är det i regel nödvändigt. Dosen kan behöva ökas för att få tillräcklig minskning av CS-symtom och normalisering av kortisolnivåer.

För patienter med binjurebarkscancer och CS kan man även överväga behandling med metyrapon. Behandlingen kan initieras med 250 mg x 3, och justeras utifrån kliniskt svar och normalisering av urin- eller s-kortisol. Nivån av kortisol behöver initialt kontrolleras varje vecka i urin eller serum. Hypokortisolism kan ses på samma sätt som vid behandling med ketokonazol och handläggs på motsvarande sätt. Återfall eller kvarvarande sjukdom efter kirurgi är det vanligaste skälet till att man initierar ketokonazol och metyrapon. De båda går också att kombinera.