Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Binjurebarkscancer (ACC)

Generell rekommendation

Fall med misstänkt eller verifierad binjurebarkscancer bör remitteras till klinik med stor erfarenhet av denna sällsynta, svårbehandlade och allvarliga sjukdom där de handläggs av ett multidisciplinärt team bestående av endokrint orienterad onkolog, endokrinkirurg, patolog och radiolog (vårdnivå D).

14.1

Bakgrund och orsaker

Binjurebarkscancer eller adrenokortikal cancer (ACC) är en sällsynt och aggressivt växande tumör med en incidens av 1–2 patienter per miljoner invånare och år. Medianöverlevnadstiden är 3-4 år. Binjurebarkscancer är något vanligare hos kvinnor (55–60 %) och åldersfördelningen har två toppar, en i tidig barndom och en mellan 40 och 60 år. Drygt hälften av patienterna har kliniska tecken på hormonöverproduktion och dominerar gör hyperkortisolism (CS), följt av en kombination av kortisol och manliga könshormon. Isolerad överproduktion av manligt eller kvinnligt könshormon är ovanligt och hyperaldosteronism är sällsynt vid binjurebarkscancer. Nästan hälften insjuknar med allmänna tumörsymtom såsom smärtor, palpabel tumör, illamående eller trycksymtom. Trots att denna tumörform är ovanlig är den viktig att överväga när en tumör i binjuren upptäcks som ett bifynd (incidentalom) och 10–15 % av patienter med binjurebarkcancer får sin diagnos på detta sätt.

De allra flesta binjurebarkscancrar uppstår sporadiskt och inga yttre, bakomliggande faktorer har påvisats men ett antal ovanliga ärftliga syndrom ökar risken för insjuknande: Li-Fraumenis syndrom, Lynchs syndrom, Beckwith-Wiedemanns syndrom, Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1) och familjär adenomatös polypos (FAP).

Binjurebarkscancer är en ovanlig och mångfacetterad tumörsjukdom varför vetenskapliga publikationer i fältet har låg evidensgrad. Rekommendationerna är baserade på etablerade rutiner och harmonierar med de nyligen publicerade europeiska riktlinjerna som utarbetats av European Society of Endocrinology i samarbete med European Network for the Study of Adrenal Tumours (Fassnacht et al., 2018).

14.2

Ärftlighet

Rekommendation

  • Alla patienter med binjurebarkscancer bör utredas genetiskt med analys av TP53-genen (+).
  • Om mutation påvisas eller om det finns cancer i yngre ålder hos nära släktingar, rekommenderas remiss till cancergenetisk klinik för bedömning, genetisk vägledning och släktutredning.

Cirka 10 % av alla binjurebarkscancer är ärftliga. När det gäller barn är siffran mycket högre, över 50 %. Den vanligaste orsaken är en medfödd predisponerande mutation i TP53 som del av Li-Fraumenis syndrom. Enligt Chompret-kriterierna för Li-Fraumenis syndrom rekommenderas genetisk testning av TP53 hos alla patienter med binjurebarkscancer oavsett ålder. Analys utförs på DNA isolerat från blodprov i EDTA-rör.

Binjurebarkscancer kan också förekomma i sällsynta fall hos andra ärftliga syndrom, se tabell 12. Därför bör man alltid efterfråga familjehistoria och andra associerade symtom. Notera dock att vid Li-Fraumenis syndrom är 25 % nymutationer som således saknar familjehistoria, och vid Beckwith-Wiedemanns syndrom gäller detta de allra flesta.  

Tabell 12. Ärftliga syndrom som kan leda till binjurebarkscancer

Syndrom

Gen

Andel av patienter med syndromet som får binjurebarkscancer

Kontrollprogram för binjurebarkscancer

Li-Fraumenis syndrom

TP53

6–10 % 

Nationella riktlinjer finns på www.sfmg.se

Beckwith-Wiedemanns syndrom

Metyleringsavvikelse på kromosom 11

1 %

Ultraljud buk för binjurebarkscancer, njurtumörer m.m. under tidig barndom

Lynchs syndrom

MLH1, MSH2, MSH6

1–3 %

Inget

Multipel endokrin neoplasi typ 1

MEN1

< 1 %

Inget

Familjär adenomatös polypos (FAP)

APC

Enstaka individer

Inget

Neurofibromatos typ 1

NF1

Enstaka individer

Inget

Om en sjukdomsorsakande variant påvisas hos en individ med binjurebarkscancer, rekommenderas konsultationsremiss till cancergenetisk mottagning för genetisk vägledning och släktutredning samt i förekommande fall hjälp med syndrom-anpassad uppföljning. Anlagsbärarande släktingar kan ha en ökad risk för binjurebarkscancer eller andra cancertyper som motiverar kontrollprogram.

14.3

Utredning

Rekommendation

  • Biopsi av binjuretumör utförs inte om kirurgisk behandling bedöms möjlig (++).
  • Vid icke-resektabel sjukdom bör biopsi övervägas inför onkologisk behandling.
  • Alla patienter med misstänkt binjurebarkscancer bör värderas med detaljerad anamnes och kroppsundersökning inklusive blodtrycksmätning samt biokemisk och radiologisk kartläggning.

Utredning vid misstanke om binjurebarkscancer blir i första hand aktuell i tre situationer: kliniska tecken på steroidhormonöverproduktion, tumörsymtom från buken/ryggen eller fynd av binjuretumör vid radiologisk undersökning. Slutgiltig diagnos ställs efter histopatologisk undersökning, där bland annat Weiss score och Ki-67-index beräknas vilket ger underlag för planering av behandling. Utredningen omfattar klinisk, biokemisk och radiologisk utvärdering. Biopsi har ingen plats i diagnostiken av primär binjuretumör när kurativ terapi planeras, p.g.a. låg diagnostisk säkerhet, risk för tumörspridning och för adrenerg kris vid feokromocytom (Quayle et al., 2007). Se vidare kapitel 7.

Mer än hälften av patienter med binjurebarkscancer har kliniska tecken på överproduktion av binjurebarkshormoner. I första hand eftersöks tecken på kortisolöverproduktion men även viriliserande tecken hos kvinnor och feminiserande tecken hos män; de sistnämnda ger hög misstanke om malign tumör. Symtom och tecken på katekolaminöverproduktion noteras eftersom feokromocytom kan förväxlas med binjurebarkscancer vid radiologi och måste uteslutas. Känd eller misstänkt tumörsjukdom i andra organ efterfrågas eftersom metastaser i binjuren är vanligare än primär binjuremalignitet. Klinisk bedömning görs av tecken på metastaserad sjukdom och allmänna tumörsymtom såsom kakexi, smärta etc.

14.3.1

Bilddiagnostik

Rekommendation

  • Alla patienter med misstanke om binjurebarkscancer bör genomgå binjureinriktad bilddiagnostik med bedömning av malignitetskriterier, inväxt i omgivande organ och tecken på metastasering (+++) (vårdnivå C)
  • För tumörkarakterisering och stadieindelning rekommenderas iv. kontrastförstärkt DT av torax och buk (+++) (vårdnivå C-D), men även MR och PET tillsammans med DT (PET-DT) kan användas.

Binjurebarkscancer är i regel stora vid upptäckt, med morfologiska karakteristika talande för malign tumör (Bharwani et al., 2011). Endast en begränsad andel binjurebarkscancer (9–14 %) är mindre än 6 cm och bara 3 % är mindre än 4 cm (Sturgeon et al., 2006). Det är därför sällan aktuellt att inkludera benigna tumörer som alternativ i differentialdiagnostiken och tumörkarakteriseringen handlar således i de allra flesta fall om att skilja tumören från andra maligna tumörer, t.ex. retroperitoneala sarkom. Tillgång till uppgifter om eventuella statusfynd och/eller biokemisk hormonprofil talande för binjurebarkscancer är givetvis fördelaktigt i samband med den radiologiska bedömningen. Uppgifter om snabb utveckling av symtom och tumörtillväxt hos unga individer är likaledes av värde.

Andra frågeställningar är lokal tumörutbredning, med i förekommande fall preoperativ bedömning av bl.a. inväxt i intilliggande strukturer, samt stadieindelning med identifiering av eventuell regional- och fjärrmetastasering som oftast sker till lungor, skelett och lever. Undersökning ska omfatta DT torax och buk. Om MR av buken väljs bör DT torax utföras eftersom MR inte har tillräckligt hög detaljupplösning för att avbilda små lungmetastaser. Ytterligare avbildning utöver torax och buk, t.ex. av skelett och hjärna, utförs vid klinisk misstanke om metastasering till dessa lokaler.

För tumörkarakterisering och stadieindelning finns också PET-DT med 18FDG eller 11C-metomidat tillgängligt. 18FDG-PET-DT är i dag generellt tillgänglig för onkologisk diagnostik och ger information om eventuell regional- eller fjärrmetastasering men medger däremot inte karakterisering av binjuretumörens art eftersom ett högt upptag av 18FDG talar för malignitet men inte visar om det rör sig om metastas, retroperitonealt sarkom, feokromocytom eller binjurebarkscancer. PET-DT med 18FDG kan i grupper av patienter skilja benigna från maligna tumörer Boland 2011, (Boland et al., 2011) och också binjurebarkscancer från binjurebarksadenom,(Groussin et al., 2009). Detta är emellertid inte till stor hjälp för tumörkarakterisering hos den enskilda patienten och, enligt ovan, föreligger det sällan problem att skilja benigna barkadenom från binjurebarkscancer utan i stället från andra maligna tumörer vilka också uppvisar höga 18FDG-upptag (Sundin, 2012). 18FDG-PET-DT har emellertid tillsammans med iv. kontrastförstärkt DT kunnat bidra till stadieindelning och visat sig vara av värde vid recidivfrågeställningar under uppföljning efter resektion av binjurebarkscancer (Ardito et al., 2015). Vid avsaknad av kliniska och biokemiska fynd som stöder diagnosen binjurebarkscancer och när den radiologiska diagnosen är oklar, finns möjlighet att remittera patienten för PET-DT med 11C-metomidat. Detta ackumuleras i binjurebarksvävnad p.g.a. uttrycket av enzymet 11-beta-hydroxylas(Hennings et al., 2006) och är därför mycket användbart för att skilja binjurebarktumörer (metomidat-positiva) från icke barkutgångna tumörer (metomidat-negativa) samt för att påvisa metastasering, fr.a. spridning till skelett och lymfkörtlar vilket DT ofta missar. P.g.a. det fysiologiska upptaget i levern (måttligt och ibland högt) är levermetastasdiagnosik med 11C-metomidat mindre känslig. Än så länge är metoden enbart tillgänglig i Uppsala.

14.3.2

Hormonutredning

Rekommendation

Alla patienter med misstänkt binjurebarkscancer bör genomgå analys av bark- och märghormoner (vårdnivå C-D).

Kartläggning av hormonnivåer är centralt i utredningen före behandling och har flera syften:

  1. Ursprung (bark eller märg) fastställs.
  2. Vissa hormonmönster i serum (t.ex. östrogen hos män) (Taylor et al., 2017) och urinsteroidmönster (Hines et al., 2017)talar för malignitet.
  3. Autonom kortisolproduktion medför risk för postoperativ Addisonkris vilket motiverar kortisonbehandling efter operation.
  4. Vid uttalad kortisolöverproduktion kan hormonsänkande behandling ibland krävas för att minska den perioperativa risken.
  5. Tumörens hormonproduktionsmönster kan användas som känslig markör i uppföljningen efter behandling.

Utredningen bör minst omfatta:

  • Dexametasonhämningstest
  • DHEAS
  • Elektrolytstatus
  • Metoxykatekolaminer i urin eller plasma
  • Urinsteroidprofil
  • Testosteron hos kvinnor
  • Aldosteron:renin-kvot vid hypertoni eller hypokalemi.

Urinsteroidprofil utförs med gaskromatografi eller masspektrometri och ger ett detaljerat mönster även av tumörens produktion av prekursorer. Lätt förhöjda nivåer av katekolaminer och metoxykatekolaminer är vanliga vid allvarlig sjukdom och måste värderas med omdöme.

14.4

Behandling

Behandling av patienter med binjurebarkscancer ska endast utföras vid enheter med stor erfarenhet av denna ovanliga, komplicerade och allvarliga sjukdom. Behandlingen är beroende av tumörens stadium och innebär ofta en kombination av kirurgiska, onkologiska och endokrinmedicinska metoder. Kirurgi är förstahandsalternativ vid resektabel tumör och kan även omfatta enstaka fjärrmetastaser efter noggrann stadievärdering. Onkologisk behandling utnyttjas för palliation men ges också adjuvant efter kirurgi. Hormonstörningar kräver ofta endokrinmedicinska åtgärder.

14.4.1

Kirurgi

Rekommendation

  • Operation av misstänkt binjurebarkscancer bör endast utföras på enheter med stor erfarenhet av avancerad binjurekirurgi, inkluderande multiorganresektioner en bloc och retroperitoneala ingrepp (++) (vårdnivå D).
  • Misstänkt binjurebarkscancer bör opereras med öppen teknik. Laparoskopi kan dock övervägas om tumören är < 6 cm och inte har tecken på överväxt (++) (vårdnivå D).
  • Vid autonom kortisolöverproduktion ska kortison tillföras perioperativt (+++).

Tumören bör avlägsnas med god marginal, medtagande omgivande fett och övriga engagerade organ. Regional lymfkörtelutrymning inkluderande njurhilus bör ingå i ingreppet.

Radikalt avlägsnande av tumören med intakt tumörkapsel (R0-resektion) är en förutsättning för god prognos. Detta innebär ofta en bloc-resektioner medtagande angränsande organ och strukturer, speciellt njure, vena cava inf, pankreas, lever och kolon. Beredskap för detta måste finnas och vid inväxt i vena cava med tumörtromb kan venovenös bypass med hjärtlungmaskin ibland krävas. Överväxt på njuren är vanligt varför nefro-adrenalektomi oftast utförs. Om radiologi och perioperativa fynd visar att tumören går att avlägsna med god marginal utan nefrektomi så kan njuren lämnas. I selekterade fall kan partiell nefrektomi övervägas.

Preoperativ kartläggning bör drivas långt för att påvisa överväxt och detta gäller speciellt för stora kärl så att ingreppet kan utföras med god teknik. Trots avancerad radiologi är tumörens påverkan på omgivningen ofta svårbedömd och detaljvärdering görs intraoperativt. Öppen teknik underlättar bedömningen av engagerade organ och gör en bloc-resektioner enklare. Binjurebarkscancrar är vanligen stora (medianstorlek 13–15 cm) men vid små malignitetsmisstänkta tumörer (< 6 cm) utan tecken på engagemang av omgivande strukturer kan laparoskopi vara ett alternativ om det utförs enligt onkologiska principer.

Mer än hälften av alla patienter med binjurebarkscancer har kliniska tecken på hormonöverproduktion där kortisol är vanligast, ibland i kombination med androgener. Autonom kortisolproduktion är dock vanligt även när kliniska tecken saknas och måste uteslutas preoperativt med dexametasontest, eventuellt kombinerat med ACTH-bestämning. Hos dessa patienter är den kontralaterala binjuren supprimerad vilket ger hypokortisolism när den kortisolproducerande tumören avlägsnats. Funktionen återkommer långsamt (flera månader) men störs av mitotanbehandling som ofta används i den onkologiska behandlingen av binjurebarkscancer (se nedan).

Trombosprofylax peri-operativt och upp till 28 dagar post-operativt ska övervägas hos samtliga patienter som genomgår kirurgi för binjurebarkscancer.

14.4.2

Onkologisk behandling

14.4.2.1

Adjuvant behandling

Rekommendation

Efter operation för högrisk binjurebarkscancer bör adjuvant mitotanbehandling påbörjas snarast efter operation och fortgå i minst 2 år, men inte längre än 5 år (+) (vårdnivå D).

Det saknas randomiserade studier av adjuvant behandling för binjurebarkscancer. Prospektiva data har dock visat på effekt av adjuvant behandling med mitotan (Lysodren) jämfört med historisk kontroll (Berruti et al., 2017). Patienter med hög risk för återfall anses ha större värde av adjuvant mitotan. Rekommendationen är därför att högrisk binjurebarkscancer erbjuds adjuvant behandling med mitotan, som dock har komplicerad farmakokinetik och frekventa biverkningar. Mitotan hämmar i princip all kortisolproduktion även i den normala binjuren. Mitotan bör därför endast ordineras av läkare med stor erfarenhet av behandlingen.

Behandlingen bör inledas med 2–3 g mitotan per dag som ökas successivt tills plasmanivåerna av mitotan når det terapeutiska fönstret 14–20 mg/l. Mitotankoncentrationen i serum bör analyseras månatligen. Samtliga patienter ska ges substitution med glukokortikoider och eventuellt tillägg av mineralkortikoid. Mitotan är en stark inducerare av CYP3A4 varför interaktioner med andra mediciner måste beaktas och glukokortikoiddosen behöver ofta höjas hos dessa patienter. För patienter med låg risk måste varje fall bedömas individuellt. Värdet av adjuvant strålbehandling samt cytostatikabehandling är omdiskuterat och rekommenderas inte utanför studier.

14.4.2.2

Palliativ behandling

Rekommendation

Avancerad binjurebarkscancer ska i första hand behandlas med cytostatika i form av etoposid + doxorubicin + cisplatin, i kombination med mitotan (EDP-M) (+++) (vårdnivå D).

Vid progress eller toxicitet efter EDP-M bör patienten om möjligt inkluderas i en klinisk prövning eller erbjudas andra linjens behandling i form av streptozotocin i kombination med mitotan eller gemcitabin + kapecitabin (+) (vårdnivå D).

Randomiserade studier som definierar kirurgins roll vid metastaserad binjurebarkscancer saknas. Enligt internationell konsensus rekommenderas dock att alla patienter som bedöms vara aktuella för radikal kirurgi bör erbjudas sådan behandling. Enstaka studier har utvärderat värdet av systemisk behandling mot icke operabel binjurebarkscancer. Baserat på en randomiserad fas-III studie rekommenderas kombinationsbehandling med cytostatika i form av etoposid, cisplatin samt doxorubicin plus mitotan (EDP-M) som första linjens behandling (Fassnacht et al., 2012). Patienter med tumörer som recidiverat under pågående adjuvant mitotanbehandling och patienter med tumörer som primärt behandlats med mitotan men som uppvisar progress rekommenderas tillägg av EDP. För patienter vars tumörer svarar på EDP-M rekommenderas att man omvärderar möjligheten till radikal operation. Utöver EDP-M saknas effektiva behandlingar, varför patienter med progress eller toxicitet på EPD-M bör erbjudas att inkluderas i kliniska prövningar. Enstaka patienter uppvisar stabil sjukdom eller tumörrespons vid behandling med streptozotocin i kombination med mitotan eller gemcitabin + kapecitabin, som andra linjens behandling. Det är inte känt hur länge behandling med mitotan ska erbjudas.

14.4.3

Endokrinmedicinsk behandling

Vid endogent CS som kan ses vid ACC finns två behandlingar som båda hämmar steroidsyntes. Ketokonazol kan initieras med 200 mg x 2–3. Noggrann övervakning av kortisol i blod eller urin, leverprover och initialt också övervakning av QTc-intervall krävs. Justering av dos är ofta nödvändig. Hypokortisolism kan ses (anorexi, trötthet, illamående, hypotoni, hypoglykemi m.m.), vilket behöver åtgärdas med tillförsel av hydrokortison och sänkning av dosen ketokonazol, eller tillfällig utsättning.

Eventuell levertoxicitet behöver övervakas med provtagning varje vecka den första månaden (ASAT, ALAT, gamma GT, alkaliskt fosfatas och bilirubin). Läkemedlet interagerar med en rad olika läkemedel via hämning av CYP3A4, se FASS. Ketokonazol sänker kortisol och tillägg med hydrokortison kan bli aktuell. Om målet är att helt hämma endogen kortisolsyntes kan det vara nödvändigt. Dosen kan behöva ökas för att få tillräcklig minskning av CS-symtom och normalisering av kortisolnivåer.

För patienter med binjurebarkscancer och CS kan även behandling med metyrapon övervägas. Metyrapon kan initieras med 250 mg x 3, och justeras utifrån kliniskt svar och normalisering av urin- eller s-kortisol. Kontroll av kortisol behöver initialt ske veckovis i urin eller serum. Hypokortisolism kan ses på samma sätt som vid behandling med ketokonazol och handläggs på motsvarande sätt. Recidiv eller kvarvarande sjukdom efter kirurgi är det vanligaste skälet till initiering med ketokonazol och metyrapon. Ketokonazol och metyrapon går också att kombinera.

14.5

Uppföljning

Rekommendation

Uppföljning med radiologi, biokemi och klinisk bedömning rekommenderas var 3:e månad i 2 år och därefter var 6:e månad i ytterligare minst 3 år. Syftet är att identifiera recidiv av binjurebarkscancer (+) (vårdnivå D).

DT över torax, buk och bäcken används för att utvärdera sjukdomsprogression eller återfall av binjurebarkscancer. Alternativt kan MRT buk kombinerat med DT torax utnyttjas. Komplettering med 18FDG-PET (PET-DT) kan övervägas (Ardito et al., 2015) och vid speciella frågeställningar kan även 11C-metomidat-PET-DT ge värdefull information.

Efter radikal resektion (R0) rekommenderas uppföljning med DT torax-buk alternativt DT torax + MRT buk var 3:e månad i 2 år och därefter var 6:e månad i ytterligare 3 år. Fortsatt uppföljning efter 5 år bör anpassas individuellt. Pågående systemisk antitumoral behandling vid avancerad binjurebarkscancer ska utvärderas radiologiskt var 8–12:e vecka.

Biokemisk uppföljning baseras på tumörens hormonprofil vid den preoperativa utredningen men dessutom kan analys av prekursorer genom urinsteroidprofilanalyser ge en tidig biokemisk signal om recidiv. Biokemisk eller klinisk misstanke på recidiv/progress motiverar fördjupad bilddiagnostik med exempelvis PET-tekniker enligt ovan.

Nästa kapitel
15 Palliativ vård och insatser