Behandling av primärt kutana T-cellslymfom

Målet med behandlingen är att lindra symtomen och erbjuda en god livskvalitet, men samtidigt undvika behandlingsrelaterad toxicitet. Sjukdomskontroll och behandlingsresultat får vägas mot biverkningar av behandling. För många patienter, särskilt de med tidigt stadium, kan detta innebära exspektans eller enbart lokalbehandling av huden, så kallad skin-directed therapy (SDT). Behandlingen syftar i de allra flesta fall till så lång remission som möjligt, men inte till bot.

Det finns många behandlingar som kan ge remission och därmed symtomlindring. Behandlingsbeslutet grundas på en kombination av klinisk bild, toxicitet av behandlingen och resurstillgång. Den främsta kliniska grunden till behandlingsbeslut är sjukdomsstadium. Även internationellt är behandlingsvariationerna stora. Behandling av mycosis fungoides och Sézarys syndrom indelas i skin-directed therapy (SDT) och systemisk behandling. SDT verkar direkt på huden och systemisk behandling är generellt verkande.

Strålbehandling kan vara kurativ vid tidig, lokaliserad sjukdom. Vid avancerad sjukdom kan allogen stamcellstransplantation i utvalda fall leda till lång remission eller bot, men det är en behandling förenad med stora risker och viss behandlingsrelaterad mortalitet. Aggressiv behandling, till exempel kombinationsbehandling med flera cytostatika, bör undvikas så länge som möjligt eftersom den ofta inte ger längre remission än mildare behandling. Generellt har lokalbehandling av huden och immunmodulering en större plats än cytostatikabehandling i jämförelse med nodala maligna lymfom.

Val av behandling vid MF eller SS grundar sig huvudsakligen på stadium av sjukdomen. Förutom kliniskt stadium bör andra faktorer vägas in i behandlingsvalet, såsom follikulotropism och storcellstransformation i histologi. Ibland kan det vara en fördel att kombinera behandlingar [60]. Tabellerna nedan inkluderar stadieindelning och aktuell behandling utan inbördes rangordning och grundar sig på internationella guidelines utifrån svenska förhållanden [5, 7, 61]. Efter tabellerna följer en genomgång av de olika behandlingarna.

Mycosis fungoides

TSEBT = Total skin electron beam therapy

ECP = Extrakorporeal fotoferes
*Om all sjukdom kan inkluderas i ett strålfält ge 24 Gy/12 fraktioner.

** Retinoider och interferon-alfa kan ges som singelbehandling eller kombineras och även ges tillsammans med PUVA.

*** ECP kan ges som singelbehandling eller tillsammans med andra behandlingar.

**** Allogen stamcellstransplantation kan övervägas i enstaka fall.

***** Vårdprogramgruppen rekommenderar att beslut om insättande av mogamulizumab diskuteras på nationell MDK.

Betydelse av storcellstranformation vid MF för val av behandling

Förekomsten av storcellstransformation är starkt beroende av sjukdomsstadiet vid diagnos (1 % för tidig sjukdom, jämfört med 27 % för stadium IIB och 56–67 % för stadium IV) [55-57]. Storcellstransformation är ofta, men inte alltid, aggressiv. CD30-uttryck är associerat med storcellstransformation vid MF eller SS i 30-50 % av fallen, och detta fynd kan ha potentiella konsekvenser för CD30-riktade terapier. Det bör dock noteras att CD30-uttryck är varierande i MF och SS, där de leukemiska Sézary-cellerna vanligtvis är CD30-negativa. Vid förekomst av storcellstranformation rekommenderas dessutom behandling av aktuell sjukdom beroende på kliniskt stadium.

Patienter med lokaliserad storcellstransformation (d.v.s. begränsad till en eller några få T3-lesioner med tumör (d.v.s. stadium IIB) eller T1 eller T2 med plack (d.v.s. stadium IA–IIA)) kan behandlas med strålbehandling, samt med fortsatt användning av de systemiska behandlingsmodaliteter som användes innan storcellstransformation. Samma stråldoser som vid behandling av icke-transformerade lesioner används.

Patienter med generaliserad kutan sjukdom eller extrakutana manifestationer med storcellstransformation behandlas med systemisk behandling (t.ex. brentuximab vedotin, gemcitabin, pegylerat liposomal doxorubicin, mogalizumab, klorambucil) i kombination med skin-directed therapy. Allogen stamcellstransplantion bör övervägas. Beroende på behandlingsmål, till exempel inför allogen stamcellstranplantation, kan kombinationsbehandling med cytostatika vara lämpligt.

Antalet patienter med MF och storcellstransformation är litet och heterogent och därför saknas behandlingsrekommendationer med hög grad av evidens. 

Det är viktigt att poängtera att synen på och den kliniska hanteringen vid storcellstransformation vid MF skiljer sig från motsvarande situation vid B-cellslymfom och att immunokemoterapi inte har samma självklara roll vid storcellstransformerad MF.

Sézarys syndrom

ECP = Extrakorporeal fotoferes 

*Allogen stamcellstransplantation kan övervägas i enstaka fall.

** Vårdprogramgruppen rekommenderar att beslut om eventuellt insättande av mogamulizumab diskuteras på nationell MDK.

Exspektans rekommenderas endast hos välinformerade patienter med stadium T1a.

Symtom vid hudlymfom kan lindras med topikal barriärskyddande behandling och dessutom kan risken för infektioner i huden minskas. Vid hudinfektion ses ibland försämring av hudlymfom, vilket stärker det allmänna rådet att ordinera daglig användning av mjukgörande kräm som förbättrar hudbarriären och därmed minskar infektionsrisken. [45, 62-64].

Beroende på lokal, patientens ålder och klinisk presentation av sjukdomen kan topikala kortikosteroider med varierande styrka (grupp I är mildast och grupp IV starkast) och olika beredningsformer (kräm, salva eller kutan lösning) användas. God effekt fås med starka topikala kortikosteroider (grupp III och IV) med RR (response rate) 80–90 % och med minimala biverkningar [61, 65-67]. Topikala kortikosteroider kan användas som singelbehandling vid stadium IA och som tilläggsbehandling vid senare stadier [46]. Intermittent behandling kan övervägas med applikationsfrekvens 1–2 gånger dagligen tills effekt uppnås och efter det nedtrappning.

Olika typer av ljusbehandling rekommenderas såsom ultraviolett B (UVB, 290–315 nm), smalspektrum UVB (TL-01/311 nm), UVA1 (340–400 nm) eller PUVA som är psoralen + ultraviolett A (UVA, 320–340 nm). Ljusbehandling kan kombineras med retinoider, interferon-alfa eller metotrexat (MTX). Fallbeskrivningar finns med effekt av fotodynamisk terapi (PDT) och excimer laser. Underhållsbehandling med ljus kontinuerligt under flera år ska helst undvikas [41, 44, 45]. UVBTL01 och PUVA rekommenderas som första linjens behandling vid stadium IA–IIA och som kombinationsbehandling vid mer avancerade stadier.

Ljusbehandling med UVB

Bredband UVB (290–315 nm) och smalspektrum UVB så kallad TL01 (311–312 nm), har använts i behandling av MF sedan 1980- respektive 90-talet. UVB har immunsuppressiv och antiproliferativ effekt. Bredband UVB finns ofta inte längre tillgängligt på hudkliniker och i stället rekommenderas UVBTL01. UVBTL01 är förstahandsbehandling vid MF stadium IA–IIA [68-71]. UVBTL01 har bättre effekt vid patches än plack.

UVBTL01 ges 3 gånger per vecka med startdos på 0,10–0,33 J/m2 och höjning vid varje behandling med 0,05–0,40 J/cm2. Start- och höjningsdos är avhängiga av hudtyp. Behandlingstradition i Sverige vid UVBTL01 är något lägre start- och höjningsdos än internationellt [72-74].

Ljusbehandling ges till 100 % utläkning eller till en platå i det kliniska svaret, vanligtvis upp till cirka 30 behandlingar under 2–3 månader, och utvärderas med en klinisk kontroll. Härefter kan man överväga oförändrad ljusbehandling i ytterligare cirka 1–3 månader. Därefter är det omdiskuterat om ljusbehandlingen ska nedtrappas gradvis eller avslutas direkt, men i nuläget rekommenderar vårdprogramgruppen att ljusbehandling avslutas utan nedtrappning [72-74].

Negativa effekter kan vara erytem, ödem, blåsbildningar och klåda, och på lång sikt kan risken för hudcancer öka. UVBTL01 är lika effektiv som PUVA med cirka 60 % respons vid tidiga former av MF [75].

Antal behandlingar per behandlingsomgång samt totalt antal behandlingar genom åren bör anges i journalen. Maximalt antal behandlingar med UVBTL01 vid hudlymfom är inte helt fastställt, men vid benigna dermatoser, såsom psoriasis, är det maximala antalet behandlingar 50 per år och totalt 400 behandlingar under en livstid.

Ljusbehandling med PUVA

PUVA (psoralen + UVA) är en effektiv behandling som använts för behandling av MF sedan 1970-talet [71, 76, 77]. Behandling kan ges som tablett-PUVA eller bad-PUVA. Vid tablett-PUVA ges peroralt 8metoxypsoralen 0,6 mg/kg (läkemedel förskrivet på licens, tablett Oxsoralen 10 mg) 1–2 timmar före ljusbehandling. Vid bad-PUVA ges bad med 8-metoxypsoralen 0,625 mg/liter (lösning med 8metoxsalen 1,25 mg/ml spädes enligt följande: 1 ml 8metoxsalen/2 liter vatten) under 15 minuter och härefter ges UVA. Fördelen med bad-PUVA är färre biverkningar än med tablett-PUVA [78], men en nackdel är att huvudet inte behandlas vid bad-PUVA. Behandlingen har immunsuppressiv effekt även djupare i huden. UVBTL01 och PUVA kan ges till alla hudtyper, men vid hudtyp ≥ 3 kan PUVA ha bättre effekt. PUVA är att föredra vid tjockare plack, follikulär MF, ovanliga subtyper som pagetoid retikulos och granulomatös slack skin och uteblivet svar på UVBTL01. Vid avancerad sjukdom kan kombinationsbehandling övervägas. Vid stadium IA–IIA ses komplett remission hos 70–90 % av patienterna och 30–50 % kan förbli återfallsfria i > 10 år.

PUVA ges 2 gånger per vecka med minst 48 timmars mellanrum med startdos 0,5–3 J/cm2 och med höjning vid varje behandling med 0,3–1 J/cm2. Start- och höjningsdos är beroende av hudtyp. Vid erytrodermi rekommenderas lägre startdos och höjningsdos på grund av risk för fototoxisk reaktion. Ljusbehandling ges i cirka 3–4 månader tills 100 % utläkning eller till en platå i det kliniska svaret och utvärderas med en klinisk kontroll. Därefter är det omdiskuterat om ljusbehandlingen ska nedtrappas gradvis eller avslutas direkt, men i nuläget rekommenderar vårdprogramgruppen att ljusbehandling avslutas utan nedtrappning. Kumulativ dos > 100 J/cm2 rekommenderas under en behandlingsomgång vilket innebär cirka 3–4 månaders behandling [72-74].

Biverkningar vid PUVA kan vara illamående, erytem, fototoxisk reaktion och klåda och på lång sikt kan risken för hudcancer öka [79]. Risken för att utveckla hudcancer är något högre efter behandling med PUVA jämfört med UVBTL01 [65, 74, 80].

Antal behandlingar per behandlingsomgång samt totalt antal behandlingar genom åren bör anges i journalen. Maximalt antal PUVA-behandlingar vid hudlymfom är inte helt kartlagt, men för benigna dermatoser, såsom psoriasis, är maximalt antal behandlingar under en livstid begränsat till 200 behandlingar.

Ljusbehandling med UVA1 (340–400 nm)

Erfarenheten av behandling med UVA1 vid mycosis fungoides är begränsad, men det finns fallrapporter om högdos UVA1 [81]. UVA1 penetrerar bättre än UVB, inducerar apoptos av maligna lymfocyter, ges i högdos, 80–100 J/cm2, 3–5 gånger per vecka. Lindriga biverkningar såsom lätt rodnad, hyperpigmentering, klåda och torr hud förekommer. Behandlingen kan även fungera vid erytrodermisk MF. Behandlingen kräver en special UVA1-box och finns inte på alla kliniker i landet.

Kombinationsbehandling

Kombinationsbehandling, så kallad Re-UVB, Re-PUVA, innebär att UVB eller PUVA kombineras med retinoider. Ljusbehandling kan även kombineras med interferon-alfa eller MTX. Retinoider minskar tjocklek av epidermis och därmed förstärks UV-penetration i huden och därmed kan bättre respons uppnås. På så sätt kan man reducera totalt antal PUVA-behandlingar och med det kumulativ UV-dos. Vid tidig MF finns inga hållpunkter för att kombinationsbehandling är bättre än singelbehandling.

Se Kapitel 13 Strålbehandling vid primärt kutana lymfom.

Se Kapitel 13 Strålbehandling vid primärt kutana lymfom.

Topikal klormetin (mechlorethamine, mustine, nitrogen mustard) är en kvävesenapsgasförening som hämmar celldelning och behandlingen har använts med olika beredningar sedan längre tid i en del länder i Europa och USA [5, 82-84].

Det finns en färdigtillverkad kommersiell topikal klormetingel (Ledaga). Ledaga är godkänt av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) 2017 för topikal behandling av mycosis fungoides hos vuxna patienter. Ledaga ingår i läkemedelsförmånerna med begränsning till behandling av mycosis fungoides hos vuxna, främst stadium IA–IIA, för vilka topikala kortikosteroider och ljusbehandling gett otillräcklig effekt eller inte är lämpligt. Behandlingseffekten varierar, men studier har visat att cirka 50–70 % av patienter svarar efter 26–78 veckors behandling [85-89]. Effekten är ofta begränsad efter 1 månads behandling och en ökande respons kan ses upp till 10 månader efter behandlingsstart [85].

Klormetingel (Ledaga) bör enligt Fass appliceras en gång dagligen på drabbade hudområden, men enligt läkemedelsföretaget rekommenderas vid start en långsammare upptrappning med initial applicering 2–3 gånger per vecka de första 2 veckorna för att förhindra lokala hudreaktioner [90, 91]. Vid en eventuell behandlingsrelaterad mindre allvarlig hudpåverkan kan appliceringsfrekvensen minskas till en gång var 3:e dag. Behandlingen ska avbrytas om någon grad av hudsår eller blåsor, eller måttlig eller svår dermatit uppstår. Vid förbättring kan behandlingen återupptas med en minskad frekvens på en gång var 3:e dag. Om återinsättning av behandlingen tolereras under minst en vecka, kan appliceringsfrekvensen ökas till varannan dag under minst en vecka och sedan till applicering en gång dagligen, om detta tolereras. Behandlingen bör pågå tills hudlesionerna är läkta.

De vanligaste biverkningarna orsakade av topikal klormetin gel (Ledaga) är dermatit (54,7 %) (hudirritation, erytem, utslag, nässelfeber, brännande känsla i huden, smärta i huden), klåda (20 %), hudinfektioner (11,7 %), hudsår och blåsor (6,3 %), hyperpigmentering (5,5 %) och kutana överkänslighetsreaktioner (2,3 %). Kontaktdermatit förekommer hos över 50 % av patienterna [87], men hanteras ofta med att behandlingen kombineras med topikal steroid.

Mjukgörande krämer och topikala kortikosteroider kan appliceras på de behandlade områdena 2 timmar före eller 2 timmar efter behandling. Klormetin gel (Ledaga) kan ges som singelbehandling eller i kombination med topikala kortikosteroider, ljusbehandling eller systemisk behandling. För utbredd sjukdom bedöms behandling av stora hudområden vara säker [87, 92].

Topikal bexaroten är inte godkänd av EMA och inte tillgänglig i Sverige eller Europa, men däremot godkänd i USA vid stadium IA och IB [12]. Topikal tazaroten är i USA godkänd för psoriasis och akne, och enstaka studier finns för behandling vid tidigare stadier av MF med begränsad uppföljning [93, 94]. Topikal tazaroten finns tillgängligt i Sverige som licenspreparat, men inga säkra rekommendationer kan ges om behandling vid MF.

Topikal takrolimus och pimekrolimus är kalcineurinhämmare som är utvecklade och används för behandling av atopisk dermatit. För behandling av MF finns endast enstaka studier [95, 96] som visat försiktigt lovande resultat, men inga säkra rekommendationer kan ges om behandling med topikal kalcineurinhämmare vid MF/SS.

Den topikala toll-like receptoragonisten imikvimod har i enstaka studier visat försiktigt lovande resultat i enstaka studier [97-99], men inga säkra rekommendationer kan ges om behandling med topikal imikvimod vid MF/SS.

Behandling med fotodynamisk terapi (PDT) med metylaminolevulinat (MAL-PDT) eller aminolevulinsyra (ALA-PDT) har visat försiktigt lovande resultat vid MF, men inga säkra rekommendationer kan ges om behandling med PDT vid MF [100-102].

Översikt


Retinoider är en grupp vitamin A-besläktade läkemedel med immunmodulerande effekt. De retinoider som kan användas vid MF och SS och som finns att tillgå i Sverige är acitretin, isotretinoin, alitretinoin och bexaroten.

Bexaroten och övriga retinoider kan användas vid tidiga stadier med otillräcklig effekt av SDT samt vid avancerade stadier av MF och SS. Effekten av retinoider kommer ofta efter 2–6 månader och man bör ofta vänta 6 månader innan utvärdering.

Bexaroten är den enda retinoid som har godkänd indikation CTCL. Det finns även klinisk erfarenhet av att använda andra retinoider, såsom acitretin, isotretinoin och alitretinoin. Den mest använda retinoiden sedan flera decennier är acitretin, ofta i kombination med UVbehandling. Retinoider har generellt sett en måttlig effekt med relativt säker biverkningsprofil och kan därför ofta användas under längre tid som singelbehandling eller i kombination med annan behandling. Behandling med bexaroten har högre evidensgrad jämfört med övriga retinoider. Det finns dock lång klinisk erfarenhet av acitretin, som visat effekt vid huvudsakligen tidiga stadier av MF där SDT har gett otillräcklig effekt.

Alla retinoider är fosterskadande och kvinnor i fertil ålder ska använda säkra preventivmedel under behandlingen. Efter avslutad behandling ska preventivmedel fortsatt användas under en månad efter avslutad behandling med bexaroten, alitretinoin och isotretinoin, och under 3 år efter avslutad behandling med acitretin.

De vanligaste biverkningarna med retinoider är torr hud, torra slemhinnor samt förhöjda blodlipider. Bexaroten har något fler biverkningar, med bland annat central hypotyreos. Generellt är biverkningarna för retinoider dosberoende och reversibla efter utsättande. [12, 103, 104]

Bexaroten

Bexaroten används huvudsakligen vid avancerat stadium av MF (IIB–IV) och SS. Dessutom kan bexaroten övervägas vid tidiga stadier (IB–IIA) där SDT haft otillräcklig effekt, och vid follikulotrop MF, storcellig transformation eller blodengagemang.

Rekommenderad dos vid behandling med bexaroten är 300 mg/m²/dag. På grund av biverkningar kan måldosen vara svår att uppnå. Lämpligen påbörjas behandlingen med 150 mg/m²/dag i 2–4 veckor och sedan ökas dosen till 300 mg/m²/dag om biverkningarna är tolerabla. Patienter som har nått sin måldos men som har utvecklat besvärliga biverkningar, har tålt behandlingen bättre när man minskar till lägre dos och senare trappar upp behandlingen igen.

Alla patienter får förr eller senare subklinisk eller klinisk central hypotyreos, och därför rekommenderas insättning av levotyroxin 50 mikrogram dagligen vid behandlingsstart. Tyreoideaprover monitoreras regelbundet och substitutionen kan vid behov höjas med 25 mikrogram. En annan förväntad biverkan är förhöjda triglycerider och ibland LDL-kolesterol. Insättning av fenofibrat eller atorvastatin kan övervägas vid behandlingsstart, och i samtliga fall där koronarsjukdom föreligger. Blodfettssänkning med gemfibrozil bör undvikas på grund av interaktion med bexaroten. Andra biverkningar som rapporterats är yrsel, orkeslöshet, huvudvärk, klåda samt torra slemhinnor och ögon. Anemi och leukopeni kan också utvecklas, men vanligen först efter längre tids behandling. [105-108]

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Acitretin

Dosering: 10–50 mg/dag. Dosen titreras upp med 10 mg varannan vecka till optimal effekt, ofta 20–30 mg dagligen. Om besvärande biverkningar tillstöter går man ner i dos och bibehåller den tolerabla dosen.

Förekommande biverkningar är torr hud, torra slemhinnor, förhöjda lipider och levervärden, håravfall och förhöjt HbA1c. Dekliva ödem vid högre doser. [109]
Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Alitretinoin

Alitretinoin är ett läkemedel som är godkänt i flera länder med behandlingsindikationen handeksem och har visat lovande effekt vid MF och SS [110, 111].

Alitretinoin ges i dosen 30 mg dagligen. Rapporterade biverkningar är huvudvärk de första behandlingsveckorna, förhöjda lipider och levervärden. Mindre vanliga biverkningar är bland annat förhöjt HbA1c och hypotyreos [112, 113].

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Isotretinoin

Isotretinoin var den första retinoiden som prövades vid kutana T-cellslymfom och har framför allt använts vid follikulotrop MF. Isotretinoin kan framför allt övervägas hos unga patienter.

Dosering: 0,2–1 mg/kg/dag.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Retinoider kombinerade med UV-behandling


Vid tillägg av acitretin till ljusbehandling blir det möjligt att använda lägre UV-doser med lägre risk för att utveckla skivepitelcancer. Man har sett en konstaterad effekt men man kan utifrån evidensläget inte avgöra om det finns någon behandlingsfördel med kombinationen acitretin jämfört med PUVA i singelbehandling. Behandlingskombinationen är fortfarande vanlig till följd av mångårig god erfarenhet. Vanligen startar man 2 veckor innan ljusbehandlingen med acitretin 10–25 mg dagligen doserat utifrån respons och tolerabilitet. Retinoider förtunnar hudens yttersta lager, vilket gör att patienten får snabbare och bättre effekt trots reducerad UV-exponering. I en randomiserad studie där behandling med bexaroten och PUVA jämfördes med singelbehandling PUVA lyckades man inte visa någon fördel med att kombinera de två behandlingarna.
Isotretinoin samt alitretinoin har inte studerats i samma utsträckning vad gäller kombination med UV-ljus men används i vissa länder på grund av preparatens något lindrigare biverkningsprofil [114].

Retinoider kombinerade med interferon-alfa


Vid otillräcklig effekt av enbart retinoider kan man överväga kombination med interferon-alfa, framför allt om man inte kan ge PUVA eller om det är kontraindicerat. Underlaget till denna rekommendation är något svagt och bygger främst på erfarenhet [114].

Retinoider i kombination med övriga behandlingar


Allt fler rapporter publiceras där svårbehandlade patienter ordinerats nya och gamla kombinationer av skin-directed therapy och systemiska behandlingar. Retinoider går ofta utmärkt att behålla under ECP och kan eventuellt ha adderande effekt. I de fall man provar att kombinera bexaroten med lågdos metotrexat är den kliniska erfarenheten att man oftast på grund av biverkningar får gå ner lite i dygnsdos av det ena preparatet alternativt båda två. I enstaka fall har man även kombinerat bexaroten med två eller tre behandlingar såsom ECP, TSEBT, interferon-alfa och PUVA. Evidensläget är emellertid för osäkert för att kunna ge någon rekommendation om dessa kombinationer [12, 103, 104, 115, 116].

Interferon-alfa är en cytokin med antitumorala och immunmodulerande egenskaper och har använts sedan längre tid vid behandling av CTCL. Pegylerat interferon-alfa 2a (Pegasys) doseras i början 90–135 µg subkutant en gång per vecka med dosökning upp till 180 µg subkutant en gång per vecka beroende på patientens ålder, vikt och allmänna status.

Responsen varierar mellan 55 och 80 % och är högre i tidiga stadier och vid högre doser av interferon-alfa [117, 118]. Effekten brukar komma efter cirka 3–4 månaders behandling. Behandlingen bör avslutas om ingen effekt påvisas efter 6 månader.

Interferon-alfa ska undvikas till patienter med CD8+ MF då interferon kan stimulera CD8+ T-celler.

Hos patienter med god respons och tolerabla biverkningar kan interferonbehandling leda till långvarig sjukdomskontroll. Biverkningarna är dosberoende och det största kliniska problemet är influensaliknande symtom, hypotyreoidism, anorexi och nedstämdhet. Risken för nedstämdhet ökar med stigande ålder. Trötthet, pancytopeni, transaminasstegring och tendens till autoimmuna sjukdomar är andra biverkningar som kan vara besvärliga.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Det finns rapporter om att effekten ökar om interferon-alfa kombineras med PUVA [119]. Interferon-alfa kan kombineras med extrakorporeal fotoferes, PUVA och retinoider [107, 120, 121].

Översikt 


Lågdos metotrexat är den mest använda cytostatikabehandlingen. Metotrexat är en ofta väl tolererad behandling som ges en dag per vecka. Annan cytostatikabehandling har ofta god respons, men resulterar i kortvarig remission. Pegylerat liposomalt doxorubicin och gemcitabin har en tolerabel biverkningsprofil och responsduration på cirka 4–6 månader. Kombinationsbehandling med flera cytostatika, såsom CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon), har inte visat bättre effekt men risken för biverkningar är högre och det är därför en behandling som i det längsta bör undvikas [122].

Hos patienter som behöver cytostatika föredras monoterapi framför kombinationsbehandling med cytostatika på grund av toxicitet, men även på grund av kortvarig respons på kombinationsbehandling. Kombinationsbehandling med cytostatika kan dock användas som brygga inför allogen stamcellstransplantation.

Metotrexat 


Metotrexat (MTX) är en folsyra-antagonist som hämmar celldelningen. Lågdosbehandling med MTX har en immundämpande effekt och det finns omfattande erfarenhet av denna behandlingsmodell vid psoriasis och reumatoid artrit. Trots att lågdosbehandling med MTX är en vanlig behandling vid MF och SS, så finns det endast ett fåtal studier. MTX ges en dag per vecka peroralt eller subkutant i doseringen 5–25 mg/vecka. I några rapporter har MTX vid MF eller SS kombinerats med bexaroten eller interferon-alfa, men inga jämförande studier finns. Förekommande biverkningar är få men kan vara huvudvärk, illamående, leverpåverkan, benmärgspåverkan eller pneumonit. Folsyra 5 mg kan ges 24 timmar efter MTX för att mildra biverkningar. MTX ska inte ges under graviditet.

Provtagning enligt Bilaga 3 Provtagningsschema.

Pegylerat liposomalt doxorubicin


Behandlingen ges i en dos av 20 mg/m2 varannan vecka och man har då sett ett behandlingssvar (komplett eller partiell respons) hos 40–80 % av patienterna med en duration på cirka 6 månader [123-125]. Behandlingsintervallen kan som underhållsbehandling övervägas att glesas ut till var fjärde vecka.

Biverkningar i form av påtaglig benmärgspåverkan är ovanliga vid behandling med pegylerat liposomalt doxorubicin, men man kan däremot se hudbiverkningar i form av palmoplantar erytrodysestesi, det vill säga smärtsamma rödfläckiga utslag i handflator och på fotsulor. Pyridoxin peroralt i en dos av 50–150 mg har ibland använts som profylax, men viktigast är att inte utsätta händer och fötter för överdriven hetta eller värme. Förlängt dosintervall kan också hjälpa.

Se även avsnitt 11.2.3.3.9 Infektionsprofylax vid systembehandling.

Gemcitabin


Gemcitabin ges ofta i en dos av 1 000 mg/m2, en gång i veckan, 3 veckor i rad (dag 1, 8 och 15) och start av ny behandlingsomgång på dag 28. Behandlingssvar ses i upp till 70 % med PFS på 12–17 månader [126, 127]. Hematologiska biverkningar är vanliga, speciellt om patienten tidigare fått flera linjers behandling [126-129].

Se även avsnitt 11.2.3.3.9 Infektionsprofylax vid systembehandling.

Klorambucil


Klorambucil är en peroral alkylerare, som kan användas vid indolenta lymfom, med eller utan steroider. Olika doseringsregimer finns. Efter introduktion av mogamulizumab bedöms behovet av klorambucil vid SS vara begränsat.

Se även avsnitt 11.2.3.3.9 Infektionsprofylax vid systembehandling.

Brentuximab-vedotin

Brentuximab-vedotin är en monoklonal anti-CD30-antikropp konjugerad med ett cytostatikum (vedotin). CD30 uttrycks i primära kutana anaplastiska storcelliga lymfom och ibland vid MF, särskilt vid transformerad sjukdom, och vid dessa sjukdomar kan behandling med brentuximab-vedotin övervägas efter svikt på annan systemisk behandling [130].

Behandlingen ges i en dos av 1,8 mg/m2 iv var tredje vecka i maximalt 
16 doser. Perifer neuropati är en vanlig biverkan som kan ha stor inverkan på patientens välmående och därför är viktig att vara observant på.

Jämfört med peroral metotrexat eller bexaroten har man i en fas III-studie sett en signifikant bättre respons som bestod i minst 4 månader (56 % jämfört med 12 % i kontrollgruppen). Även progressionsfri överlevnad skiljde sig markant mellan grupperna (15,9 jämfört med 3,5 månader) [131]. Behandlingsrespons har uppnåtts oavsett CD 30-uttryck, men vid mycket låga nivåer (< 5 %) har en sämre respons observerats [132].

Indikationen för CD30+ kutana T-cellslymfom kommer inte att omfattas av nationell samverkan då detta är en liten patientgrupp och eftersom TLV tidigare har utvärderat kostnaderna för brentuximab-vedotin och beslutat att det skulle ingå i förmånen vid då aktuella indikationer. Vårdprogramgruppen rekommenderar därför att beslut om behandling får göras lokalt och vid behov efter diskussion på nationell MDK.

Se även avsnitt 11.2.3.3.9 Infektionsprofylax vid systembehandling.

Mogamulizumab

Mogamulizumab är en monoklonal antikropp riktad mot C-C kemokinreceptor 4 (CCR4), som uttrycks på T-lymfocyter. Antikroppen har blivit godkänd av EMA 2018 och är tillgänglig i Sverige sedan 2020.

NT-rådets rekommendation från 231221 är att mogamulizumab kan användas till patienter i avancerad sjukdomsfas med stort lidande vid MF (stadium IIIA–IIIB och IVA-IVB) och SS, om andra alternativ saknas. NT-rådet rekommenderar även att mogamulizumab kan användas som bryggbehandling till allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, men viss försiktighet bör iakttas då man sett ökad risk för GvHD vid adult T-cell leukemi/lymfom vid behandling med mogamulizumab inför allogen hematopoetisk stamcellstransplantation [133]. NT-rådet rekommenderar att beslut om insättande av mogamulizumab bör diskuteras på nationell multidisciplinär konferens (nMDK).

Antikroppen har indikationen behandling av recidiverande MF eller SS efter behandlingssvikt på minst en tidigare systemisk behandling. I en stor randomiserad fas III-studie hos patienter med svikt på generell behandling jämfördes behandling med antikroppen med vorinostat, som är en peroral histondeacetylashämmare registrerad i USA men inte i Europa [134]. Man fann i studien en förlängd progressionsfri överlevnad (cirka 8 versus 3 månader) och respons (28 % versus 5 %) vid behandling med antikroppen. Det finns stöd i uppföljande studier från klinisk praxis att mogamulizumab har god effekt [135].

Behandlingen ges i en dos av 1 mg/kg kroppsvikt en gång per vecka i fyra veckor och sedan 1 mg/kg varannan vecka. Vid mycket god effekt eller komplett respons på behandling med mogamulizumab bör fortsatt behandling diskuteras på nationell MDK.

De vanligaste biverkningarna vid mogamulizumab är infusionsreaktion, läkemedelsutslag, diarré och trötthet. Ett läkemedelsrelaterat hudutslag, i engelskspråkig litteratur kallat för ”moga-rash”, har beskrivits som relaterat till förlängd överlevnad [136] och är viktigt att skilja från progress av sjukdom.

Se även avsnitt 11.2.3.3.9 Infektionsprofylax vid systembehandling.

Alemtuzumab


Alemtuzumab är en antikropp riktad mot CD52, som uttrycks på normala och maligna B och Tceller. Indikation finns bara för behandling av multipel skleros, men man kan få tillgång till läkemedlet för behandling av MF eller SS via licensförfarande och kontakt med tillverkare eller distributör.

Effekt ses framför allt hos patienter med erytrodermi och/eller leukemisering och behandlingen kan i enstaka fall ges som en brygga till allogen stamcellstransplantation [12, 137, 138]. Risken för immunsuppression och opportunistiska infektioner är hög och CMV bör monitoreras under behandlingen. Behandlingsprofylax med aciklovir och trimetoprim-sulfonamid rekommenderas. Efter introduktion av mogamulizumab bedöms behovet av alemtuzumab vid MF och SS vara begränsat.

Lågdosbehandling med 10–30 mg subkutant tre gånger i veckan under maximalt 12 veckor rekommenderas i första hand. Optimal längd på behandlingen har inte fastställts.

Se även avsnitt 11.2.3.3.9 Infektionsprofylax vid systembehandling.

Extrakorporeal fotoferes (ECP) är första linjens behandling vid erytrodermisk MF och SS. Verkningsmekanismerna är inte helt klarlagda men sammantaget fås en stimulering av cytotoxiska och regulatoriska tumörhämmande celler. ECP kan ges som singelbehandling eller som kombinationsbehandling. Ofta använda kombinationsbehandlingar med ECP är ECP + interferon + bexaroten, ECP + interferon, ECP + bexaroten eller ECP + metotrexat. För att snabbt uppnå effekt kan ECP initialt kombineras med annan behandling och vid respons kan man efter hand överväga att sätta ut den tillagda behandlingen.

Det finns stor klinisk erfarenhet och flera studier av samt internationella riktlinjer för behandling med ECP [60, 139, 140].

Vid ECP behandlas patienten i tre steg:

1. Patientens vita blodkroppar avskiljs med en cellseparator, det vill säga leukaferes. De röda blodkropparna återtransfunderas, medan de vita blodkropparna överförs till en bestrålningsenhet där de inkuberas med metoxsalen (8-MOP).
2. De vita blodkropparna bestrålas med UVA.
3. Den bestrålade suspensionen återförs till patienten.

Behandlingen ges två gånger i veckan, varannan till var fjärde vecka och utvärdering görs var tredje månad [139]. 2/3 av patienterna svarar på behandlingen varav cirka 20 % med komplett remission.

ECP ger inga nämnvärda biverkningar, men är resurskrävande med begränsad tillgång. ECP finns tillgänglig på alla universitetssjukhus utom Örebro [141].

Autolog stamcellstransplantation 


Vid behandling med autolog stamcellstransplantation uppnås endast kortvariga remissioner och därför rekommenderas inte denna behandling.

Allogen stamcellstransplantation


Allogen stamcellstransplantation är en immunologisk behandling som har resulterat i långvariga remissioner och även bot hos patienter med svårbehandlad MF eller SS. Långtidsuppföljning visar en total överlevnad (overall survival, OS) på 44 % efter 7 år, men också en betydande behandlingsrelaterad mortalitet och risk för bestående morbiditet [142-144].

Vid reducerad konditionering ser man färre komplikationer inkluderande behandlingsrelaterad mortalitet och lägre grad av graft versus host disease (GvHD), men likvärdig effekt som vid myeloablativ konditionering.

Utvalda patienter i fysiskt god kondition, med avancerad sjukdom och en god respons på induktionsbehandling kan bli aktuella för allogen stamcellstransplantation. Detta behandlingsalternativ bör vid avancerad sjukdom diskuteras tidigt i förloppet på nMDK för att överväga om det skulle kunna vara aktuellt i det enskilda fallet.

Histondeacetylashämmare (HDACi) är en grupp substanser som påverkar DNA via epigenetisk modifiering. I Europa är ingen HDACi godkänd, men tre läkemedel (vorinostat, romidepsin och belinostat) är registrerade i USA för behandling av T-cellslymfom. Individuell licens behövs om man avser att använda något av medlen. Respons uppnås i cirka 30 % och behandling kan övervägas i särskilt utvalda fall.

Flera studier har funnit en ökad kolonisering av Staphylococcus aureus i huden och nasalt hos patienter med MF och SS och bakterien tros kunna orsaka progress och uppblossning av MF och SS [35, 37, 64]. Behandling med topikal eller systemisk antibiotika har visat förbättring av sjukdom [43] och kan i vissa fall övervägas, men tillräcklig evidens saknas för att rekommendera antibiotika utan tecken på klinisk infektion.

Profylax mot infektioner med pneumocystis jirovecii och herpes simplex bör ges till patienter med hudlymfom som behandlas med cytostatika och antikroppsbaserad terapi samt bör övervägas vid en behandlingsregim innehållande en kortisondos motsvarande prednisolon 20 mg eller mer per dag under minst fyra veckor [145]. Undantaget är lågdos metotrexat som inte kräver infektionsprofylax.

Profylax mot pneumocystis jirovecii ges med tablett Trimetoprim-sulfonamid 160 mg/800 mg 1 x1, måndag, onsdag och fredag eller 1 x 2 måndag, torsdag. Alternativt i styrkan 80 mg/400 mg 1x1 dagligen. Ges under hela behandlingen och i minst 4 veckor efter avslutad behandling, eller enligt lokala rutiner. För detaljer kring profylax mot penumocystis jirovecii vid överkänslighet mot sulfapreparat hänvisas till regionala riktlinjer.

Profylax mot herpes simplex rekommenderas för äldre (> 60 år), eller patienter med tidigare känd recidiverande herpesinfektioner: Förslagsvis Aciklovir 400 mg, 1 x 2 under behandlingen och i 3-4 veckor efter avslutad behandling.

Infektionsprofylax vid mogamulizumab

I en sammanställning av infektionspanoramat vid behandling med mogamulizumab av T-cellslymfom, inklusive kutana T-cellslymfom, noteras en ökad förekomst av opportunistiska virala infektioner och PCP [146]. Således rekommenderas profylax mot pneumocystis jirovecii samt herpes simplex. Patienter bör screenas för hepatit B och hepatit C. Patienter med tidigare genomgången hepatit B-infektion bör ha profylaktisk behandling mot hepatit B under behandling med mogamulizumab. Det har även noterats en ökad risk för cytomegalovirus (CMV)-reaktivering och ökad vaksamhet och undersökning av CMV rekommenderas vid misstanke om CMV-infektion. Profylaxbehandling kan avslutas en månad efter avslutad behandling med mogamulizumab.

I denna grupp ingår primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL) och lymfomatoid papulos (LyP). Behandlingsriktlinjer vid primära kutana CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar grundar sig på konsensus från expertgrupper och aktuella internationella guidelines [24, 26, 27, 29, 46, 59, 147, 148].

Figur 2. Behandlingsöversikt för CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar

Behandlingsöversikt modifierad utifrån [46].

Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL) har en god prognos med 10årsöverlevnad på nästan 90 %. Merparten av patienterna med PCALCL har enstaka eller lokaliserade tumörer eller noduli där förstahandsbehandling är strålbehandling eller kirurgiskt radikal excision. Ingen evidens finns för att postoperativ strålbehandling skulle ha en bättre effekt än enbart kirurgi. Det finns ingen konsensus för kirurgiska marginaler. Om spontan komplett remission förekommer behövs ingen ytterligare behandling.

Oavsett val av behandling förekommer återfall hos upp till 60 % av patienterna. Patienterna med multifokala lesioner i huden rekommenderas behandling med lågdos metotrexat 5–20 mg peroralt en dag per vecka eller strålbehandling vid ett fåtal lesioner. Brentuximab-vedotin (BV) har i en studie visat bättre effekt än standardbehandling med metotrexat eller bexaroten vid PC-ALCL [131]. BV bör övervägas vid multifokala lesioner refraktära mot annan behandling eller vid spridning utanför huden [130]. Cytostatikabehandling är endast indicerad hos patienter med extrakutan sjukdom eller vid snabbt tillväxande hudtumörer [59]. För utförlig information om lågdos metotrexat, var god se avsnitt 11.2.3.3.3 Cytostatika för MF och SS. För utförlig information om strålbehandling, var god se Kapitel 13 Strålbehandling vid primärt kutana lymfom.

Lymfomatoid papulos (LyP) har en utmärkt prognos med en 10-årsöverlevnad på nästan 100 %. LyP kan histologiskt indelas i flera subtyper och olika subtyper kan förekomma hos samma patient. De olika subtyperna har ingen betydelse för val av behandling eller prognos. LyP karaktäriseras kliniskt av återkommande, självläkande papulonekrotiska eller papulonodulära hudlesioner.

Det finns ingen kurativ behandling och ingen behandling som påverkar det naturliga förloppet vid LyP. Hos patienter med få lesioner kan man därför överväga exspektans. Starka topikala kortikosteroider, grupp III–IV, kan inte förebygga nya lesioner, men kan påskynda utläkning. Vid kosmetiskt eller symtomatiskt besvärande lesioner är lågdos metotrexat (MTX) 5–20 mg en dag per vecka peroralt eller subkutant eller PUVA rekommenderade behandlingar för att reducera antalet hudlesioner. PUVA-behandling rekommenderas 2 gånger per vecka och vid förbättring successiv utglesning. Det är vanligt med återfall vid utsättande av behandling. Topikala kortikosteroider kan användas som singelbehandling vid begränsad sjukdom eller som tilläggsbehandling vid MTX eller PUVA. I svårbehandlade fall kan behandling övervägas med interferon-alfa eller retinoider.