Kategorisering av tumören
Patologins roll i den diagnostiska processen
För att ställa diagnos vid hudlymfom krävs stansbiopsi, helst två stycken biopsier från olika lokaler, med en diameter på minst 4 mm. Ibland får man även ta hjälp av PCR-teknik för amplifiering av Tcellsreceptor eller immunoglobulingener, speciellt av tidiga lesioner. För att underlätta diagnostiken bör helst dessa hudområden vara obehandlade under de senaste 2 veckorna.
Hudbiopsierna bör bedömas i samråd med hudpatolog och hematopatolog. Makroskopiska fotografier bör finnas tillgängliga. Diagnosen bör ske i samråd med behandlande kliniker. Centralisering av diagnosställande bör eftersträvas.
För mer information se Bilaga 2 Kvalitetsdokument för patologi.
Anvisningar för provtagarens hantering av provet
Om det är möjligt bör två biopsier tas, med en diameter på minst 4 mm och tillräckligt djupa (subkutis representerad). Biopsier bör tas från ett så infiltrerat område som möjligt. Biopsierna bör behandlas försiktigt med pincett annars finns det risk för klämningsartefakter vilket stör både morfologi och eventuella immunhistokemiska färgningar. Biopsierna läggs sedan i buffrad formalin. Materialet ska inte skickas in färskt eftersom man numera har god DNA-teknik för att analysera rearrangering av T-cellsreceptorn eller immunoglobulingenen på paraffinbäddat material. Ibland får biopsierna kompletteras med knivbiopsi eller större stansbiopsi.
Anamnestisk remissinformation
Beskrivning av lesion/lesionerna. Storlek, utseende, hur länge förändringen funnits och om de tidigare har gått i regress. Information om eventuell läkemedelsbehandling som kan ha betydelse för hudförändringen. Makroskopiska fotografier bör skickas med om det inte finns digitala bilder att tillgå och om tidigare biopsier granskats på annat laboratorium.
Klassificering av tumören
WHO och EORTC uppnådde 2005 konsensus om en ny klassifikation av hudlymfom. Den fjärde versionen av WHO-EORTC klassifikationen är från 2018 34713. Det har kommit två nya klassifikationer för lymfom 2022 som även påverkar klassifikationen av hudlymfom 12. Enligt nationell överenskommelse i Sverige kommer dock WHO’s fjärde klassifikation av lymfom fortsatt att användas eftersom de två nya klassifikationerna ställvis är motstridiga, men där det är aktuellt och de skiljer sig åt kommer patologen i PAD-svar att även ange båda de nya klassifikationerna. Vårdprogrammet kommer följaktligen tills vidare att fortsätta att använda WHO’s fjärde klassifikation av lymfom.
Primära kutana T-cellslymfom
Mycosis fungoides
|
Morfologi |
Morfologin varierar och beror på stadium. Tidiga lesioner visar ett superficiellt (epidermotropt) bandlikt eller lichenoitt infiltrat, och består huvudsakligen av lymfocyter och histiocyter. De atypiska cellerna är små till medelstora med indenterad kärna och ses oftast basalt i epidermis, ofta med en halo kring kärnan. Pautriers mikroabscesser är karaktäristiskt för MF men ses endast undantagsvist. När sjukdomen progredierar till tumörstadium ses infiltratet huvudsakligen intradermalt. Cellerna blir större och fler och det interaepidermala infiltatet kan då saknas. Vid transformation ses > 25 % stora celler intradermalt. |
|
Immunfenotyp |
Den typiska fenotypen är CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, TCR beta+, TCR gamma-. Det finns också fall som är CD8+ med samma prognos och som framförallt drabbar barn. CD30-positivitet kan ses i alla stadier men framför allt i plack- eller tumörstadium. |
|
Varianter |
Follikulotrop MF engagerar framförallt hårfolliklarna, ofta med mucinös degeneration. Infiltrat i epidermis saknas ofta. Pagetoid reticulos ses på endast en lokal med ett epidermotropt infiltat som oftast är CD8+/CD4-. Även andra ovanliga varianter kan ses. |
|
Genetik |
TCR-genen är oftast monoklonalt rearrangerad, oftast både beta- och gammadelen. |
Flödescytometrisk immunfenotyping och molekylärgenetisk monoklonalitetsundersökningar av perifert blod vid Mycosis fungoides eller Sézarys syndrom
- Definitionen av Sézarys syndrom på flödescytometri av perifert blod är en avvikande population av celler med fenotyp CD4+/CD7- som utgör ≥40% av perifera lymfocyter eller en population av celler med fenotyp CD4+/CD26- som utgör ≥30% av perifera lymfocyter.
- CD4+/CD7- eller CD4+/CD26- populationer kvantifieras och benämns ”med fenotyp som kan vara associerad med mycosis fungoides eller Sézarys syndrom” om någon av dessa är > 5 % av totala antalet perifera lymfocyter eller utgör ≥ 250 celler/µl. Mängden CD4+/CD7- eller CD4+/CD26- anges i % av totala antalet perifera lymfocyter och i antal celler/µl. För prover med ≤ 5 % av totala antalet perifera lymfocyter och < 250 celler/µl med fenotyp associerad med mycosis fungoides eller Sézarys syndrom anges i remissvaret ”Ingen förhöjd andel celler med fenotyp (CD4+/CD7- eller CD4+/CD26-) associerad med mycosis fungoides eller Sézarys syndrom (≤ 5 % av totala antalet perifera lymfocyter och < 250 celler/µl)”.
- Observera att förutsättningen för att kunna kvantifiera antalet celler med fenotyp associerad med mycosis fungoides eller Sézarys syndrom enligt ovan med flödescytometri, är att ett blodprov tas samtidigt för kvantifiering av totalantalet lymfocyter med t ex maskinell differentialräkning. Denna differentialräkning kan göras på annat laboratorium (vanligen klinisk kemi) eller flödescytometriskt laboratorium beroende på lokala överenskommelser.
- Monoklonalitetsundersökning med PCR i blod görs rutinmässigt för stadieindelning av hudbiopsiverifierad mycosis fungoides eller vid Sézarys syndrom om TRBC1 metoden enligt nedan inte är tillgänglig samt om
a. andelen CD4+/CD7- eller CD4+/CD26 celler är > 5% av totala antalet perifera lymfocyter och/eller ≥ 250 celler/µl.
b. PCR-analys för jämförelse är utförd på hudbiopsi.
- Monoklonalitetsundersökning med flödescytometri med antikropp mot TRBC1 (konstanta delen av betakedjan på T-cellsreceptorn) kan göras på CD3+, CD4+/CD7- och CD4+/CD26- populationer för stadieindelning av hudbiopsiverifierad mycosis fungoides eller vid Sézarys syndrom 38.
- CD4/CD8-kvoten anges på alla blodprover med frågeställning mycosis fungoides eller Sézarys syndrom.
- På alla blodprover med frågeställning mycosis fungoides eller Sézarys syndrom är det önskvärt att DNA extraheras och sparas för eventuellt framtida bruk.
Sézarys syndrom
Mycosis fungoides och Sézarys syndrom liknar varandra men är två olika entiteter på grund av att de har olika cellursprung samt olika kliniska bilder.
Sézarys syndrom definieras enligt WHO som en triad med erytrodermi, generaliserad lymfadenopati och klonala atypiska T-celler i blod, hud och lymfkörtlar 4. För definitiv diagnos krävs dessutom minst ett av följande fynd i perifert blod:
- en Sézarycellsklon ≥ 1000 celler/µl
- en CD4/CD8-kvot på >10
- förlust av T-cellsantigen CD7 eller CD26
|
Morfologi |
Kan se ut som MF, men cellinfiltratet är ofta mer monotont och epidermotropismen kan ibland saknas. I 1/3 av fallen ses hudbiopsierna med ospecifik bild. Engagerade lymfkörtlar ses med utplånad arkitektur och med ett tätt infiltrat av Sézaryceller. |
|
Immunfenotyp |
Sézarycellernas fenotyp är CD3+, CD4+, CD8-, CD26- och PD1+. Definitionen av Sézarys syndrom på flödescytometri av perifert blod är en avvikande population av celler med fenotyp CD4+/CD7- som utgör ≥40% av perifera lymfocyter eller en population av celler med fenotyp CD4+/CD26- som utgör ≥ 30% av perifera lymfocyter. |
|
Genetik |
TCR-genen är monoklonalt rearrangerad. |
Flödescytometrisk immunfenotyping och molekylärgenetiska monoklonalitetsundersökningar av perifert blod vid Mycosis fungoides eller Sézarys syndrom
Primärt kutana CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar
Denna grupp är det näst vanligaste hudlymfomet. Gruppen inkluderar primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (PC-ALCL), lymfomatoid papulos (LyP) samt borderline lesioner. Den kliniska bilden och det kliniska förloppet är av stor betydelse för att ställa rätt diagnos. Vid borderlinefall kan man oftast avgöra vilken entitet lesionen tillhör.
Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom
PC-ALCL består av stora celler med en anaplastisk, pleomorf eller immunoblatisk morfologi där majoriteten (> 75 %) av cellerna uttrycker CD30. Patienter med PC-ALCL får inte tidigare ha haft MF. Differentialdiagnostiskt måste systemisk anaplastiskt storcelligt lymfom med hudengagemang också uteslutas.
|
Morfologi |
Stora diffusa infiltrat av cohesiva sjok av stora CD30-positiva celler. Epidermotropism kan ses. De flesta fallen har celler med en anaplastisk morfologi med runda eller oregelbundna celler med framträdande eosinofila nukleoler och riklig cytoplasma. Reaktiva lymfocyter ses ofta i periferin. Ulcererade lesioner kan många gånger likna LyP med tämligen få CD30+ celler med ett blandat inflammatoriskt infiltrat. I sådana fall är ofta den epidermala hyperplasin framträdande. |
|
Immunfenotyp |
De atypiska cellerna är CD4-positiva med variabel förlust av CD2, CD5 och/eller CD3 och uttrycker ofta cytotoxiska proteiner såsom granzym B, perforin eller TIA1. En del av fallen har en fenotyp där cellerna är CD4-/CD8+ eller CD4+/CD8+. CD30 är positiv i mer än 75 % (definition) av tumörcellerna. EMA och ALK-proteiner är negativa. CD15 uttrycks av cirka 40 %. |
|
Genetik |
Flertalet har ett monoklonalt rearrangemang av T-cellsreceptorn. |
Lymfomatoid papulos
Lymfomatoid papulos (LyP) är en kronisk återkommande självläkande hudsjukdom med en vanligtvis benign klinik med morfologiska drag som vid ett T-cellslymfom.
|
Morfologi |
Den histologiska bilden av LyP är mycket variabel. Flera histologiska subtyper har beskrivits.
|
|
Immunfenotyp |
De stora atypiska cellerna i LyP typ A och typ C har samma fenotyp som PCALCL. De atypiska cellerna är nästan alltid positiva för CD4 i typ A-C. I typ D och E är de CD8-positiva eller dubbelnegativa för CD4 och CD8. |
|
Genetik |
T-cellsreceptorns gammadel är oftast monoklonalt rearrangerad vid LyP. |
Primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom
För gruppen primärt kutana perifera T-cellslymfom UNS beskrivs tre ovanliga provisoriska entiteter i WHO-EORTC klassifikationen för kutana lymfom; primärt kutant gamma delta Tcellslymfom, primärt kutant aggressivt epidermotropt CD8+cytotoxiskt T-cellslymfom och primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom. Primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom är en ny preliminär entitet som har tillkommit till denna grupp.
Primärt kutana perifert T-cellslymfom UNS, primärt kutant gamma delta Tcellslymfom och primärt kutant aggressivt epidermotropt CD8+ cytotoxiskt T-cellslymfom ingår i vårdprogrammet T-cellslymfom. Här nedan beskrivs primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom.
Primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom karaktäriseras av CD8+ atypiska medelstora cytotoxiska Tceller på akrala lokaler, framförallt öron, och har en god prognos.
|
Morfologi |
Tumören består av monotona medelstora celler med oregelbundna kärnor och små nukleoler. Ovanligt med mitoser. Reaktiva B-cellsinfiltrat eller folliklar kan ses i det atypiska infiltratet. Epidermis är oftast opåverkat. Adnexstrukturer är aldrig engagerade. |
|
Immunfenotyp |
CD3+, CD8+, TIA1+. CD4 är alltid negativ. CD2, CD5 och CD7, någon av dessa markörer kan saknas eller vara svaga. CD56, CD57 och CD30 är alltid negativa. Ki67 är låg (< 10 %). |
|
Genetik |
T-cellsreceptorgenens gammadel är monoklonalt rearrangerad. |
Primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom
För gruppen primärt kutana perifera T-cellslymfom UNS beskrivs tre ovanliga provisoriska entiteter i WHO-klassifikationen för kutana lymfom; primärt kutant gamma delta T-cellslymfom, primärt kutant aggressivt epidermotropt CD8+cytotoxiskt T-cellslymfom och primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom. Primärt kutant akralt CD8-positivt T-cellslymfom är en ny preliminär entitet som har tillkommit till denna grupp 4.
Primärt kutant perifert T-cellslymfom UNS, primärt kutant gamma delta T-cellslymfom och primärt kutant aggressivt epidermotropt CD8+cytotoxiskt T-cellslymfom ingår i vårdprogrammet för T-cellslymfom. Här nedan beskrivs primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom.
Primär kutan småcellig CD4+ T-lymfoproliferativ sjukdom debuterar nästan alltid med en solitär lesion och där oftast lokaliserad till ansikte, hals eller överkropp. Sjukdomen har en benign klinik som ett pseudolymfom 4.
|
Morfologi |
Intradermalt ses ett tätt diffust eller nodulärt infiltrat med tendens att infiltrera subcutis. Sparsam fokal epidermotropism kan ses. Cellerna är små till medelstora. En liten andel av cellerna kan vara pleomorfa. Nästan alltid ses en viss tillblandning av reaktiva CD8+ T-celler, B-celler, plasmaceller och histiocyter. |
|
Immunfenotyp |
CD3+, CD4+, CD8- och CD30-. Förlust av T-cellsantigen är ovanligt, förutom CD7. Oftast PD1+, BCL6+ och CXCL13+, vilka tyder på ursprung från T-FH-celler. Ki67 är låg. |
|
Genetik |
T-cellsreceptorn är oftast monoklonalt rearrangerad. |
Primära kutana B-cellslymfom
Primära kutana B-cellslymfom (CBCL) är en heterogen grupp av B-cellslymfom som manifesterar sig primärt i huden utan spridning vid diagnos. CBCL står för 20–25 % av hudlymfomen i västvärlden men är mer ovanliga i Asien. Det är viktigt att särskilja CBCL från motsvarande systemiska lymfom eftersom dessa har ett annat kliniskt förlopp, prognos och behandling. I denna grupp ingår tre entiteter; primärt kutant marginalzonslymfom, primärt kutant follikelcenterlymfom och primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom, leg-type.
Primärt kutant marginalzonslymfom
I WHO-boken 4 klassificeras PCMZL i kategorin extranodala marginalzonslymfom medan WHO-EORTC klassifikationen 13 separerar ut primärt kutant marginalzonslymfom som en egen entitet. Ses vanligtvis på bål eller armar som solitära eller grupperade papler eller noduli.
|
Morfologi |
Fläckvisa, nodulära eller diffusa infiltrat. Infiltraten består av små lymfocyter, marginalzonsceller, lymfoplasmocytoida celler och plasmaceller, med tillblandning av centroblastlika eller immunoblastlika celler och många reaktiva T-celler. Reaktiva germinalcentra ses ofta, och omges många gånger av marginalzonsceller. Plasmaceller omger ofta marginalzonscellerna och ses dessutom många gånger i övre dermis. Germinalcentra kan koloniseras av Bceller. Lymfoepiteliala lesioner förekommer inte som i andra marginalzonslymfom. I ovanliga fall ses endast plasmaceller. |
|
Immunfenotyp |
CD20+, CD79a+, BCL2+, CD5-, CD10-, CD23-. Vid färgning för CD21, CD23 eller CD35 ses nätverk av follikulära dendritiska celler i germinalcentra eller i rester av germinalcentra. Reaktiva germalcentra är typiska fynd och är positiva för BCL6 och CD10 men negativa för BCL2. |
|
Genetik |
Monoklonalt rearrangemang av IG-genen föreligger men kan inte alltid påvisas med PCR. |
Primärt kutant follikelcenterlymfom
Primärt kutant follikelcenterlymfom ses vanligtvis i huvud- och bålregionen.
|
Morfologi |
PCFCL visar ett perivaskulärt och periadnexalt växtmönster eller diffust. Epidermis är nästan alltid oengagerat. Infiltratet visar olika växtmönster; follikulärt, follikulärt och diffust eller enbart diffust. Fall med follikulärt växtmönster visar nodulära infiltrat i hela dermis nående ned till subcutis. Folliklarna kan vara vaga och visa en monoton proliferation av BCL6+ follikelcenterceller med tillblandning av CD21+/CD35+ nätverk av follikulära dendritiska celler. Folliklarna saknar ofta mantelzoner och fagocyterande makrofager samt har en låg proliferation. Reaktiva T-celler kan förekomma rikligt. Fall med ett diffust växtmönster brukar ofta ses med en monoton population av stora centrocyter med en blandning av centroblaster i varierande mängd. I ovanliga fall kan centrocyterna vara spolformade. I en del fall kan kvarvarande nätverk av CD21+/CD35+ follikulära dendritiska celler ses och i andra fall saknas dessa. Proliferationsgraden i PCFCL med diffust växtmönster är i allmänhet hög. |
|
Immunfenotyp |
CD20+, CD79a+, BCL6+. CD10 kan vara positiv i fall med follikulärt växtmönster men är oftast negativ i diffust växtmönster. BCL2 är negativ eller svagt positiv i en del centrocyter, men i flera studier har BCL2 rapporterats vara positiv i fall med partiellt follikulärt växtmönster. Vid CD10+ och BCL2+ celler bör alltid ett nodalt follikulärt lymfom med kutant engagemang misstänkas. |
|
Genetik |
Monoklonalt rearrangemang av IG-genen föreligger men kan inte alltid påvisas med PCR. I 10–40 % av fallen påvisas BCL2 rearrangemang med FISH. |
Primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom, leg-typ
Primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom, leg-typ är nästan alltid lokaliserad till underbenen, men 10–15 % drabbar andra lokaler. Sjukdomen disseminerar ofta till andra icke-kutana lokaler.
|
Morfologi |
Monotont diffust infiltrerande centro- och immunoblaster. Follikulära dendritiska nätverk saknas, få reaktiva T-lymfocyter. Ingen epidermotropism. |
|
Immunfenotyp |
CD20+, CD79a+, BCL2+, MUM1+, FOXP1+, MYC+, cIgM+. BCL2 och MUM1 saknas i cirka 10 % av fallen. BCL6 svagt positiv och CD10 vanligtvis negativ. Hög proliferation. |
|
Genetik |
Många likheter med DLBCL. Samma genetiska profil som DLBCL av typen ABC. FISH eller analys visar ofta translokation som rör MYC eller BCL6-generna. MYD88 L265P mutation ses i 60 % av fallen. |