Tyrosinkinashämmare vid behandling av KML

Liksom övriga TKI blockerar imatinib fusionsproteinet BCR::ABL1 som uppstår som en konsekvens av translokation t(9:22), Phildelphiakromosomen. Imatinib hämmar förutom BCR::ABL1bland annat också c-KIT och PDGFR.

Dosering: I kronisk fas 400 mg x 1 som bör tas i samband med måltid för att minimera risken för gastrointestinala biverkningar. I en del studier har högre doser såsom 600 mg eller 800 mg dagligen givits, se nedan. Vid biverkningar kan dosen behöva reduceras.

Nilotinib hämmar BCR::ABL1, c-KIT, ARG, PDGFR-α och PDGFR-b men inte SRC. In vitro är nilotinib 30–50 gånger mer potent än imatinib, men binder bara till den inaktiva konformationen av BCR::ABL1. In vitro hämmar också nilotinib de flesta testade BCR::ABL1-mutationer utom T315I .

Dosering: I kronisk fas och vid preparatbyte pga. intolerans 150 mg 2 x 2, och vid behandlingssvikt 200 mg 2 x 2. Mat ska inte intas två timmar närmast före och minst en timme efter tablettintag. Vid biverkningar kan dosen reduceras till 150 mg x 2 alternativt 300 mg x 1 med acceptabel behandlingseffekt i de flesta fall.

Bosutinib hämmar BCR::ABL1 samt SRC-kinasfamiljen, med SRC, LYN och HCK. Bosutinib har också en minimal hämmande verkan på PDGFR och c-KIT. Bosutinib är verksamt mot de flesta mutationer i BCR::ABL1 förutom T315I och V299L .

Dosering: I kronisk fas 400 mg x 1, och vid behandlingssvikt 500 mg x 1. Bosutinib tas i samband med måltid. Dosökning kan göras till 600 mg x 1 vid otillräcklig effekt. Vid njursvikt ska dosreduktion göras enligt Fass. Vid uppstart av bosutinib rekommenderas en successivt upptrappad dos från 200 mg/dag, för att minska risken för gastrointestinal biverkan.

Dasatinib hämmar bland annat BCR::ABL1SRC, c-KIT och PDGFR-β, och in vitro är dasatinib 325 gånger mer potent än imatinib. Till skillnad från imatinib kan dasatinib också binda till BCR::ABL1 i dess aktiva konformation. Dasatinib hämmar effektivt de flesta testade BCR::ABL1-mutationer förutom T315I in vitro .

Dosering: I kronisk fas 100 mg x 1. För patienter med gott behandlingssvar bör en dossänkning övervägas, normalt till 70 mg x 1 men för enstaka patienter är det möjligt att gå ner till 20 mg x 1. Även intermittent dosering 4–5 dagar per vecka har använts framgångsrikt vid besvärliga biverkningar . Notera att vid accelererad fas och blastkris är den rekommenderade startdosen 140 mg x 1.

Ponatinib är godkänt för KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, vid resistens eller intolerans mot dasatinib eller nilotinib och när påföljande behandling med imatinib inte är kliniskt lämplig samt för fall med T315I-mutation

Före behandlingsstart bör man göra en kardiovaskulär bedömning inkluderande hjärt- och kärlanamnes och bedömning av kardiovaskulära riskfaktorer (se tabell 14:1). Patienter med risk för kardiovaskulär sjukdom bör inte behandlas med ponatinib.

Dosering: Den rekommenderade startdosen är 45 mg x1 men lägre startdoser kan övervägas beroende på patientens riskprofil. Ponatinib kan intas oberoende av måltid. Minskning av dosen till 15 mg rekommenderas för patienter som har uppnått ett betydande cytogenetiskt eller molekylärt svar, eftersom risken för svåra biverkningar och framför allt arteriella ocklusiva händelser sannolikt är dosrelaterad. Noggrann monitorering av behandlingssvar rekommenderas efter eventuell dosreduktion. Vid femårs-uppföljning i fas 2-studien PACE hade 60 % av patienterna uppnått CCyR, 40 % MMR och 24 % MR4,5 . För KML-patienter i kronisk fas som uppnått MCyR eller MMR kvarstod denna respons hos ≥ 90 % av patienterna 40 månader efter planerad dossänkning.

Asciminib är en ny TKI som binder i ABL-myristoyl-fickan av det BCR::ABL1-kinas som driver KML-sjukdomen, detta till skillnad från hittills godkända TKI som binder i kinasets ATP-ficka. Förhoppningen är att detta ska ge god behandlingseffekt även hos patienter med resistensutveckling mot ATP-bindande TKI.

Asciminib är godkänd för behandling av patienter med KML i kronisk fas som har behandlats med två eller fler TKI preparat tidigare. Godkännandet baseras till stor del på den sk ASCEMBL-studien, där 233 patienter med bristfälligt svar på eller intolerans mot minst två tidigare TKI-behandlingar randomiserades 2:1 till asciminib eller bosutinib. Efter 24 veckors behandling uppnåddes MMR hos 25 % i asciminibgruppen, mot 13 % i bosutinibgruppen (p = 0,029) . Asciminib i högre dos (200 mg x 2) har även rapporterats kunna ge kliniska svar hos KML-patienter med T315I-mutation [70], men den indikationen är inte godkänd av EMA eller Läkemedelsverket.

Dosering: För den av Läkemedelsverket godkända indikationen (KML kronisk fas, 3:e linjen eller senare) är dosen asciminib 80 mg dagligen. I stället för den enligt FASS rekommenderade dosen 40 mg x 2 rekommenderas dosering 80 mg x 1 vilket använts i kliniska studier [71].