Till sidinnehåll

Biverkningar

13.1

Följsamhet (compliance)

För många av patienterna med KML kan sjukdomen innebära livslång behandling med läkemedel i tablettform 1–2 gånger dagligen. Eftersom behandlingen därmed sker utanför sjukhuset i patientens hem, och fortgår tills vidare, är inslaget av egenvård påtagligt vid handläggning av KML-sjukdomen och även avgörande för hur framgångsrik behandlingen blir.

Ett par oberoende studier visar att patienter med dålig följsamhet till TKI-behandlingen i högre grad sviktar på denna eller inte uppnår önskvärda nivåer av cytogenetiskt eller molekylärt svar 61. Det är viktigt att vid mottagningsbesök diskutera med patienten hur väl hen skött medicineringen sedan den föregående kontakten.

Det är också viktigt att vårdgivaren tar upp olika åtgärder och hjälpmedel som kan hjälpa patienten att komma ihåg sin medicin. Det kan exempelvis vara dosett, alarmsignal på mobiltelefon eller en strikt daglig rutin. Viktigt är att i samråd med varje patient hitta en daglig rutin eller tidpunkt för TKI-intaget som medför maximal effekt, minimalt med biverkningar och så begränsad negativ inverkan på livskvaliteten som möjligt.

I studier där patienter intervjuats har man funnit att en av de främsta orsakerna till dålig följsamhet till givna ordinationer är biverkningar av behandlingen 70. Det är därför viktigt att i samband med mottagningsbesök ge utrymme för att diskutera och följa upp eventuella oönskade effekter av TKI-behandlingen 371. Även relativt begränsade biverkningar av låg intensitet kan i ett längre tidsperspektiv bli besvärande för patienten, inverka negativt på livskvaliteten och även leda till försämrad följsamhet till behandlingen. En del biverkningar kan elimineras eller begränsas av en del enkla åtgärder eller råd som bör förmedlas till patienten (se tabell 12:2). Det är också väsentligt att patienten är informerad om symtom på mer sällsynta men allvarliga biverkningar som bör föranleda snar kontakt med den behandlande läkaren eller mottagningen (se tabell 12:2).

13.1.1

Biverkningar vid TKI-behandling – generella synpunkter

TKI-biverkningar kan delas in i tre kategorier. Den första kategorin avser de biverkningar som ofta inträffar i samband med att man initierar behandling efter diagnos. Dessa biverkningar kan vara allvarliga (grad 3 eller 4 enligt CTCAE) 54, men är ofta övergående. Främst rör det sig om hematologisk toxicitet med perifera cytopenier. Biverkningarna kan kräva temporära dosminskningar eller behandlingsavbrott (se instruktioner för respektive preparat nedan och i Fass). Ofta kan man sedan åter sätta in TKI, men ibland måste man byta behandling. Risken för övergående cytopenier i inledningsskedet är större hos patienter med en avancerad sjukdom vid diagnos, samtidigt som det i dessa fall är mer angeläget att om möjligt undvika dosminskning eller behandlingsavbrott, och stöd med filgrastim eller G-CSF och transfusioner kan krävas.

Den andra kategorin TKI-biverkningar är vanligen mildare (grad 1–2, enligt CTCAE), icke-hematologiska manifestationer. Dessa kan kvarstå under lång tid (ibland åratal), som regel dock med viss förbättring inom de första månaderna eller det första året av behandlingen 55.

Den tredje kategorin inkluderar sena, så kallade ”off-target”-effekter, som ibland kan bli allvarliga. Effekterna kan bland annat involvera hjärt- och kärlsystemet, andningsorganen, levern, bukspottkörteln, immunförsvaret och glukos- och fettmetabolismen.

Alla TKI kan anses vara potentiellt hjärttoxiska med effekter på bland annat QTc-tid, och därmed på arytmirisk, vilket även motiverar regelbunden kontroll av elektrolyter för att undvika hypokalemi eller hypomagnesemi. Samtidig användning av andra läkemedel som på grund av läkemedelsinteraktioner kan förlänga QTc, med risk att därmed utlösa ”torsade de pointes”, ska undvikas (se nedan).

Tabell 12.2.a. Vanliga men oftast lindriga biverkningar (modifierad från Pinilla-Ibarz, 2011 72).

Biverkan

TKI och åtgärd

Biverkningar från magtarmkanalen

Imatinib bör tas vid huvudmåltid för att minimera magtarm-biverkningar. Antiemetika (till exempel metoklopramid, Primperan) kan testas vid illamående. Vid diarré (framför allt vid bosutinibbehandling) kan loperamid användas.

Ödem

Vanligt vid imatinib. Ge diuretika vid mer påtagliga besvär.

Muskelkramper

Vanligt vid imatinib men kan ses också vid dasatinib och nilotinib; högt vätskeintag och/eller kalciumtabletter kan ev. lindra besvären.

Utslag/klåda

Vanligast vid nilotinib men kan också ses vid imatinib och andra TKI-preparat. Steroider utvärtes eller i peroral kur kan prövas.


Tabell 12.2.b Symtom som kan signalera allvarliga biverkningar och bör föranleda snar kontakt med sjukvården (modifierad från Coleman 2014).

Symtom/tillstånd

TKI

Biverkan av TKI

Andnöd, bröstsmärtor

Dasatinib

Pleural effusion (pleural utgjutning), pulmonell hypertension (förhöjt tryck i lungkretsloppet)

Kärlkramp, hjärtinfarkt, stroke, försämrad cirkulation i ben/arm

Nilotinib, ponatinib

Arteriell ocklusion (blodpropp i artär)

Intensiva buksmärtor, illamående, kräkningar

Nilotinib, ponatinib

Pankreatit (bukspottkörtelinflammation)

Ikterus (gulsot), illamående, kräkningar

Framför allt imatinib, nilotinib och ponatinib

Hepatotoxicitet
leverpåverkan)


Nedan anges ett urval av biverkningar av behandling med TKI. För en fullständig biverkningsprofil hänvisar vi till Fass.

Imatinib: Perifera eller periorbitala ödem, illamående, diarré, buksmärtor, led- och muskelvärk, muskelkramper, generell trötthet (fatigue) och hudutslag uppträder hos 10–40 % av de behandlade patienterna 56. Även om frekvensen av ovanstående oftast milda biverkningar är relativt hög har förekomsten av allvarliga biverkningar varit låg, trots cirka 25 års klinisk användning av preparatet 56.

Nilotinib: Hudutslag, huvudvärk, hypertoni, förhöjda bilirubin- och transaminasvärden, hyperkolesterolemi, hyperglykemi och lipasförhöjning. Bland mer allvarliga biverkningar noteras pankreatit (2–3 %) och kardiovaskulära händelser såsom stroke, ischemisk hjärtsjukdom och perifer arteriell obstruktiv disease (PAOD). I 10årsuppföljningen av ENESTnd-studien (nilotinib kontra imatinib som första linjens behandling av KML i kronisk fas) var frekvensen av kardiovaskulära händelser 16,5 % vid behandling med nilotinib 300 mg x 2 (23,5 % med nilotinib 400 mg x 2), att jämföras med 3,2 % för imatinib 400 mg x 1 41.

Dasatinib: Vid dasatinibbehandling har pleural utgjutning, trötthet och diarré noterats hos cirka en tredjedel av patienter som behandlats med 100 mg/dag. Risken för pleural utgjutning ökar med hög ålder och för patienter med hjärt- och lungsjukdom och autoimmuna sjukdomar. Grad 3–4 neutropeni eller trombocytopeni ses hos drygt hälften av patienterna. Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en känd och ovanlig men potentiellt allvarlig biverkan till dasatinib som kan uppträda flera år efter att behandlingen påbörjats. Femårsdata från Dasision-studien visar att 3 % av patienterna som behandlades med dasatinib utvecklade PAH, jämfört med 0,4 % av patienterna som behandlades med imatinib 42.

För att hantera dasatinib-relaterad pleural utgjutning bör behandlingen tillfälligt sättas ut. Behandling med kortison motsvarande 40 mg prednisolon i 4 dagar samt diuretika kan övervägas 71. När vätskan har försvunnit eller åtminstone minskat påtagligt kan dasatinib återinsättas i lägre dos än tidigare, om patienten har ett bra behandlingssvar. Vid mindre gott behandlingssvar eller flera återfall med pleuraväska bör byte till annan TKI övervägas.

Förekomst av dyspné eller svimning som inte kan förklaras av pleural utgjutning ska leda till misstanke om PAH, vilket i sig innebär behov av skyndsam utredning och eventuella åtgärder.

Bosutinib: Diarré drabbar majoriteten av patienterna (upp till 84 %), men är i de flesta fall självbegränsande inom de första behandlingsveckorna. Loperamidbehandling rekommenderas därför frikostigt. Lägre startdos (200 mg/dag) med veckovis upptrappning av dos minskar de initiala diarrébesvären. Vanligt förekommande är även illamående, kräkningar, buksmärtor och hudutslag (cirka 1/3 av patienterna). Förhöjda leverprover påvisas hos cirka 20 %. Leverstatus ska kontrolleras före insättning av bosutinib, och nedsatt leverfunktion utgör kontraindikation för behandling. Pleurautgjutning har setts hos en liten andel av patienterna (6 %). Ingen säker kardiovaskulär biverkan har rapporterats. Ref 

Ponatinib: Hudförändringar (47 %), buksmärtor (46 %), trombocytopeni (46 %) och huvudvärk (43 %) är de vanligaste biverkningarna. Kardiovaskulära händelser såsom hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke och arteriella embolier förekom hos 31 % (varav 20 % allvarliga) av patienterna i fas 2-studien PACE 68. Risken för svåra biverkningar, och framförallt arteriella ocklusiva händelser, är sannolikt dosrelaterad (se kapitel 14 för rekommenderad hantering av denna risk) 73.

Pankreatit har noterats hos cirka 5 %, och venösa tromboser hos 5 % av patienterna.

Användbara praktiska råd om hur man bäst handlägger biverkningar av tyrosinkinashämmare finns att läsa i tidigare publicerade översikter 5053717475767778

Asciminib: De vanligaste biverkningarna är övre luftvägsinfektion, muskuloskelettal smärta, trötthet, illamående, hypertoni, utslag och diarré. Trombocytopeni, triglyceridemi, neutropeni och anemi samt stegring av CK, lipas, amylas, ASAT och ALAT var de vanligaste laboratorieavvikelserna. De vanligaste allvarligare avvikelserna av grad 3–4 i fas 1-studien 79 var lipasstegring (10 %), hypertoni (9,3 %) och hematologisk toxicitet (trombocytopeni 9,3 %, neutropeni 7,3 % och anemi 7,3 %), och i ASCEMBL-studien var de vanligaste hematologisk toxicitet (trombocytopeni 21,8 %, neutropeni 17,9 % och anemi 1,3 %), hypertoni 5,8 % och lipasstegring 3,8 %.