Allogen stamcellstransplantation vid KML
Sammanfattande rekommendationer
- Patienter i blastkris som har tillgång till stamcellsdonator och som svarat bra på TKI eller annan tumörreducerande behandling bör transplanteras snarast möjligt.
- Patienter i accelererad fas bör övervägas för allo-SCT om inget optimalt svar på TKI uppnås.
- Patienter vars sjukdom sviktar på andra linjens TKI-behandling bör diskuteras med KML-ansvarig läkare på en regionklinik för att avgöra om allo-SCT är aktuell.
- Allo-SCT bör övervägas vid detektion av T315I-mutationen.
- Vid kvarvarande eller stigande BCR::ABL1-nivåer utan pågående immunsuppression bör behandling med TKI enbart eller i kombination med donatorslymfocyter övervägas.
Bakgrund
Allo-SCT är en potentiellt botande behandling vid KML som i dag används vid svikt eller intolerans under TKI-behandling samt vid avancerad sjukdomsfas med hög risk för återfall. Risken för transplantationsrelaterad dödlighet (TRM) har sjunkit över tid för de flesta diagnoser, framför allt vid användning av obesläktade givare 163. Vid transplantation i kronisk fas med låg Gratwohl-score observerade den tyska gruppen en relativt låg TRM, och 88 % av patienterna uppnådde komplett molekylär remission 164. Singelcenterstudier har rapporterat en 5-årsöverlevnad på drygt 80 % för patienter transplanterade i första kronisk fas 165166. I en genomgång av svenska transplanterade patienter 2002–2017 ses en 5-års överlevnad på 96 % i första kronisk fas och en låg NRM på 11,6 % vid transplantation i kronisk fas 139. Det bör dock påpekas att det förekommer sena återfall. Livskvaliteten hos långtidsöverlevande patienter efter allo-SCT för KML har nyligen rapporterats vara jämförbar med den hos patienter med pågående TKI-behandling 167.
Indikationer för allo-SCT
Blastkris
Blastkris innebär en utomordentligt dålig prognos och medför i allmänhet kort behandlingssvar på TKI eller cytostatika. Donatorsökning bör starta omedelbart om patienten kan tänkas bli aktuell för transplantation. Allo-SCT har en botande potential om den kan genomföras med patienten i gott skick och sjukdomen under kontroll 138. Därför bör man ge AML- eller ALL-behandling samt TKI före allo-SCT med syfte att uppnå god sjukdomskontroll, helst en andra kronisk fas. Allo-SCT i okontrollerad BC rekommenderas generellt inte168, även om långtidsöverlevnad kan uppnås 169. Om patienten i BC uppnår en andra kronisk fas är resultaten vid myeloablativ allo-SCT bättre. Det japanska registret rapporterade en 3-årsöverlevnad på 59 % för patienter som transplanterades i AP eller andra kronisk fas 169.
För indikationer för allo-SCT, läs gärna 168.
Accelererad fas
Patienter i AP vid diagnos är en prognostiskt heterogen sjukdomsgrupp som, jämfört med dem i BC, har en större chans till god och varaktig respons på behandling med TKI. Allo-SCT bör övervägas vid icke optimalt svar på TKI eller vid progress från CP till AP under TKI-behandling. För transplantation utförd i AP har EBMT rapporterat en 2-årsöverlevnad på 47 % 170.
Svikt eller intolerans på andra generationens TKI i kronisk fas
Patienter med KML i kronisk fas som uppvisar svikt på andra linjens TKI-behandling enligt tabell 6:3 bör diskuteras med den KML-ansvariga läkaren på en regionklinik, då allo-SCT kan bli aktuell.
Enstaka patienter som uppvisar intolerans för ett flertal TKI kan också bli aktuella för allo-SCT.
Förekomst av T315I-mutationen
Detektion av T315I-mutationen innebär ökad risk för sjukdomsprogress 130 och gör fortsatt TKI-behandling svår eftersom det enda tillgängliga läkemedlet, ponatinib (Iclusig), i fulldosdoseringen 45 mg, är associerat med allvarliga hjärt- och kärlkomplikationer. Förekomst av T315I-mutation hos patienter i kronisk fas innebär därför en transplantationsindikation och bör alltid föranleda kontakt med transplantationscentrum och evaluering för allo-SCT.
Nyare studier har dock visat goda resultat för patienter med påvisad T315I-mutation under behandling med ponatinib i lägre dos av 30 mg respektive 15 mg, med betydlig lägre risk för allvarliga biverkningar (se kapitel 12) 68. Nyttan av behandling med ponatinib kan således överväga risken vid allo-SCT, beroende av patient- och donatorsspecifika faktorer. Ökad överlevnad har visats för patienter med T315I-positiv KML i kronisk fas som har behandlas med ponatinib inom PACE-studien, jämfört med data på transplanterade patienter från EBMT-registret under samma tid, med en total överlevnad efter 4 år på 84 % respektive 60,5 % 171. Vid optimalt behandlingssvar av KML i kronisk fas under ponatinib i låg dos kan man därför överväga att avstå från allo-SCT efter noggrann diskussion med patienten och berörd transplantationsenhet. Asciminib kan också vara ett behandlingsalternativ.
Sjukdomsbörda och utvärdering före allo-SCT
Vid lymfoid blastkris ska flödescytometriskt MRD-negativitet uppnås, men BCR::ABL1negativitet är inte nödvändig före allo-SCT.
Vid myeloid blastkris finns data som talar för att allo-SCT kan minska återfallsrisken hos patienter med flödescytometriskt påvisad MRD efter konsolideringsbehandling, men detta har ännu inte bekräftats i kontrollerade prospektiva studier. Det är därför problematiskt att ge generella rekommendationer om hur kännedom om MRD ska påverka beslut om transplantation. Hematologisk respons är därför det viktigaste, så att patienten är i CP2 eller senare vid transplantationen. Patienter som är MRD-positiva före allo-SCT har större återfallsrisk än de som är MRD-negativa.
Vid kronisk fas saknas studier gällande vilken nivå BCR::ABL1 som ska nås före allo-SCT. Detta är en individuell bedömning. Dock rekommenderas hematologisk remission.
I övrigt, se gällande AML- och ALL-vårdprogram.
Allo-SCT – procedurfrågor
Prediktiva score
Risken för transplantationsrelaterad dödlighet efter allo-SCT kan predikteras av olika index. Ett samsjuklighetsscore som numera används är HCT-CI (”Sorror-score”), som kan ge en uppfattning om den risk patienten löper efter en allo-SCT och som bör användas i beslutsprocessen 172. Risk för behandlingsrelaterad död ökar betänkligt vid flera samtidiga sjukdomar, särskilt i kombination med sänkt funktionsstatus. HCT-CI är enkelt att beräkna .
Därutöver har CMV-status av donator och recipient betydelse, framför allt vid en obesläktad givare 175176. Betydelsen av detta har dock minskat sedan introduktion av effektiv profylax med letermovir 177178.
Tidigare användes Gratwohl-score, som ursprungligen togs fram för att förutsäga utfallet efter allo-SCT vid KML. Gratwohl-score bygger på 5 variabler och antalet poäng korrelerar med TRM och inverst med överlevnad efter SCT. För detaljer, se refererade publikationer 179180.
Val av donator
Skillnaderna i resultat mellan SCT med syskongivare kontra obesläktade givare har dock successivt minskat över tid, så i dag är bägge alternativen jämbördiga och kan rekommenderas vid transplantationsindikation 139. Det sker en snabb utveckling av transplantation med haploidentisk givare vilket 2022 ses som ett fullgott alternativ till en sämre matchad obesläktad givare eller i situationer där välmatchade donatorer saknas. 168. En annan fördel är att det ofta kan gå snabbt att få fram en donator, vilket kan vara av betydelse vid t.ex. transplantation efter BC. Olika metoder för att utföra haploidentisk transplantation används och det finns inte data som gör att någon av dessa specifikt kan rekommenderas.
Konditionering inför allo-SCT
Den vid KML kraftfulla GvL-effekten efter allo-SCT (och efter DLI), tillsammans med den i CP låga sjukdomsaktiviteten gör att transplantation med reducerad konditionering (RIC) fungerar väl.
Myeloablativ konditionering (MAC) rekommenderas till yngre patienter, speciellt de som transplanteras i AP eller BC, medan RIC verkar vara att föredra till äldre patienter 181. Vid gott svar på given behandling kan reducerad konditionering övervägas även hos yngre patienter i första kronisk fas. ATG rekommenderas vid transplantation med URD. Fördelar med RIC är minskad TRM och möjlighet att transplantera äldre och/eller somatiskt sköra patienter. Nackdelen är högre risk för återfall. För detaljerade konditioneringsscheman hänvisas till svenska allo-gruppen.
Stamcellskälla
Ett flertal studier har publicerats av resultat efter SCT med benmärg eller perifera stamceller (PBSC). PBSC är associerade med mer kronisk GvHD och därmed sämre livskvalitet, men överlevnaden tycks vara densamma med benmärg eller PBSC 182. Patienter med hög risk för återfall har i vissa studier föreslagits ha fördel av PBSC genom en ökad antileukemisk effekt 183184. Den potentiella vinsten är sannolikt lägre hos patienter med låg risk för återfall såsom de i första kronisk fas. De två alternativen bedöms därför som likvärdiga och vi rekommenderar individuell bedömning med hänsyn tagen till riskfaktorer.
Uppföljning och behandling efter SCT
TKI- underhållsbehandling efter allo-SCT
Det finns i dag inga tydliga data om effekten av TKI efter genomförd allo-SCT eller under hur lång tid sådan behandling ska ges. Det verkar dock rimligt att patienter som transplanterats i andra eller senare CP, i AP eller BC behandlas med TKI efter SCT med start efter regeneration. Behandlingen ges i minst 1 år, eventuellt längre. Valet av TKI beror av om mutationer i BCR::ABL1 påvisas. Observera att TKI kan behöva dosreduceras pga. interaktioner eller intolerans. När det gäller patienter som är transplanterade i CP efter TKI-svikt rekommenderas generellt inte TKI-behandling efter transplantationen.
Monitorering efter allo-SCT
Donatoranslag verifieras med chimerismanalys i benmärg eller perifert blod enligt lokala rutiner.
Alla patienter ska monitoreras med RT-qPCR för BCR::ABL1 på perifert blod var 2:a–3:e månad under de första 2 åren och därefter var 6:e månad tills det gått 5 år 185. Då sena återfall förekommer bör monitorering fortsätta livslångt med intervallet 12–24 månader. Molekylärt återfall definieras som förlust av MMR, det vill säga BCR::ABL1IS > 0,1 %. Intervention rekommenderas dock redan vid BCR::ABL1 ≥ 0,02 % detekterat vid 3 tillfällen med minst 4 veckors intervall, eller BCR::ABL1BCR::ABL1 ≥ 0,05 % vid 2 tillfällen med minst 4 veckors intervall 185.
Patienter som tidigare varit i blastkris följs normalt med benmärgsprovtagning med MRD-analys med flödescytometri samt cytogenetik vid 3 och 6 månader efter allo-SCT, och därefter görs en individuell bedömning beroende på förekomsten av MRD. För patienter i AP görs en individuell bedömning, men för patienter i CP behöver inte benmärg tas efter det att donatoranslag har dokumenterats med chimerismanalys.
Behandling vid kvarvarande sjukdom och återfall
Risken för återfall av KML-sjukdomen är högst för patienter som är transplanterade på grund av BC. Patienter med kvarvarande eller stigande nivåer av BCR::ABL1BCR::ABL1 behandlas i första hand med utsättning av immunsuppression, om ingen betydande GvHD föreligger.
Vid kvarvarande eller stigande nivåer av BCR::ABL1 utan pågående immunsuppressiv behandling, eller om utsättning inte är aktuell, bör behandling med TKI eller donatorslymfocyter (DLI) övervägas. Inga prospektiva jämförande studier avseende behandling i denna situation finns tillgängliga. En överlevnadsfördel och störst chans att uppnå CMR har visats för behandling med antingen enbart TKI eller med TKI i kombination med DLI 186187. Behandling med enbart DLI rekommenderas därför inte standardmässigt.
TKI-behandling vid återfall efter allo-SCT
Återinsättning av TKI-behandling rekommenderas i första hand. Valet av TKI görs individuellt och baseras på patientens tidigare sjukdoms- och behandlingshistoria (mutationer i BCR::ABL1 , biverkningar, TKI-behandling given före allo-SCT och sjukdomsfas. Man kan välja första eller andra linjens TKI, beroende på biverkningsprofil och möjliga interaktioner. Ponatinib kan användas vid svikt på dessa eller påvisad T315I-mutation. Vid otillräcklig effekt av TKI bör kombination med DLI övervägas.
Vid cytogenetiskt återfall rekommenderas mutationsanalys före insättning av TKI.
Behandling med donatorlymfocyter (DLI)
DLI har visats vara effektiv och relativ säker som återfallsbehandling efter allo-SCT hos en majoritet av patienter med KML i CP 188 men medför också risk för GvHD och ökad dödlighet jämfört med TKI 189. Behandling med enbart DLI rekommenderas därför inte standardmässigt men kan bli aktuell vid kontraindikationer mot TKI. Vid otillräcklig effekt av TKI-behandling kan tillägg av DLI övervägas. Riskfaktorer som har beskrivits är tid efter allo-SCT < 1år, hög DLI-dos och tidigare eller pågående GvHD-aktivitet 186187189, och de skiljer sig inte från DLI-behandling i andra situationer. Avseende DLI-dosering, procedurfrågor och riskfaktorer hänvisas till dokument om DLI från svenska allo-gruppen: Riktlinjer - Svensk Förening för Hematologi (sfhem.se).