Kronisk fas – andra linjens behandling och senare, inklusive uppföljning

Dasatinib registrerades 2006 på indikationen KML (CP, AP eller BC) med resistens eller intolerans mot imatinib samt Ph-positiv ALL vid resistens eller intolerans mot tidigare behandling. Dasatinib hämmar bland annat BCR-ABL1, SRC, c-KIToch PDGFR-b, och in vitro är dasatinib 325 gånger mer potent än imatinib. Till skillnad från imatinib kan dasatinib också binda till BCR-ABL1i dess aktiva konformation. Dasatinib hämmar effektivt de flesta testade BCR-ABL1-mutationer förutom T315I in vitro (O'Hare et al., 2005; Tokarski et al., 2006).

Vid mutation V299L, T315A och F317L/V/I/C skall nilotinib väljas, (Soverini et al., 2011). Vid mutation Y253H, E255K/V och F359V/C/I skall dasatinib väljas (Soverini et al., 2011). 

Dosering: Kronisk fas, 100 mg x 1. Lägre dos kan övervägas för patienter i kronisk fas, som svarar bra på behandlingen, men har biverkningar på den rekommenderade dosen. Även intermittent dosering 4–5 dagar per vecka har använts framgångsrikt vid besvärliga biverkningar (La Rosee et al., 2013). Notera att vid accelererad fas och blastkris är den rekommenderade startdosen 140 mg x 1.

Biverkningar: Vid dasatinibbehandling har pleural utgjutning noterats hos cirka en fjärdedel (framför allt hos patienter med hjärt-lungsjukdom och autoimmuna sjukdomar), trötthet och diarré hos en tredjedel, samt grad 3–4 neutropeni/trombocytopeni hos drygt hälften av patienterna. Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en känd biverkan till dasatinib. PAH detekteras vanligen med UKG eller datortomografi thorax med intravenös kontrast med bedömning av pulmonaliskärlets bredd och vidden av bronkialartärer. Högupplöst datortomografi (HRCT) med tunna snitt, utan i.v. kontrast, kan avslöja s k mosaikperfusion vid in-och utandning. Femårsdata från Dasision-studien visade att 5 % av patienterna som behandlades med dasatinib utvecklade PAH, jämfört med 0,4 % av patienterna som behandlades med imatinib (J. E. Cortes, Saglio, et al., 2016).

Nilotinib registrerades 2007 på indikationen KML med resistens eller intolerans mot imatinib vid behandling av KML i kronisk fas. Sedan 2010 är nilotinib även registrerat för första linjens behandling vid nydiagnostiserad KML i kronisk fas.

Nilotinib hämmar liksom dasatinib BCR-ABL1, c-KIT, ARG, PDGFR-α, PDGFR-β men inte SRC. In vitro är nilotinib 30–50 gånger mer potent än imatinib, men binder bara till den inaktiva konformationen av BCR-ABL1. In vitro hämmar nilotinib liksom dasatinib de flesta testade BCR-ABL1-mutationer utom T315I (O'Hare et al., 2005; Tokarski et al., 2006). Vid förekomst av Y253H, E255K/V och F359V/C/I skall dasatinib väljas (Soverini et al., 2011). Vid mutation V299L, T315A och F317L/V/I/C skall nilotinib väljas, (Soverini et al., 2011).

Dosering: Vid andra linjens behandling p.g.a. svikt på första linjens behandling ges nilotinib i dosen 200 mg 2 x 2, mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag. Vid intolerens mot första linjens behandling ges nilotinib i dosen 150 mg 2x2 , då bytet inte föranleds av bristande behandlingseffekt.

Biverkningar: Bland annat: leverpåverkan, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, lipasförhöjning, kardiovaskulära händelser samt QTc-förlängning – se även 6.4.2.

Bosutinib är en SRC/ABL-hämmare med minimal PDGFR- och c-KIT-hämning. Preparatet registrerades 2013 för behandling av vuxna patienter med KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas som tidigare behandlats med en eller flera TKI, och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. Bosutinib registrerades 2017 även som första linjens behandling. Bosutinib är studerat som andra linjens behandling hos patienter som sviktat eller varit intoleranta mot imatinib och bedöms vara ett lika effektivt behandlingsalternativ som dasatinib och nilotinib i denna situation (J. E. Cortes, Kantarjian, et al., 2011). Bosutinib är verksamt mot de flesta mutationer i BCR-ABL1förutom T315I och V299L (Golas et al., 2003).

Dosering: Som andra linjens behandling vid resistens eller intolerans mot tidigare behandling ges bosutinib i dosen 500 mg x 1, i samband med måltid. Dosökning kan göras till 600 mg x 1 vid otillräcklig effekt. Vid njursvikt ska dosreduktion göras enligt FASS. För närvarande pågår utvärdering av lägre startdos. Observera att vid nydiagnostiserad KML ges bosutinib i en lägre dos, 400 mgx1.

Behandlingsresultat: Efter 24 månaders behandling av patienter med KML i kronisk fas och tidigare resistens eller intolerans mot imatinib uppnådde 48 % CCyR och 39 % MMR (Gambacorti-Passerini et al., 2014). Dessa siffror är dock lägre när preparatet ges som tredje linjens behandling (J. E. Cortes, Khoury, et al., 2016; Khoury et al., 2012).

Biverkningar: Den vanligaste biverkan, diarré drabbar majoriteten av patienterna (upp till 84 %), men är i de flesta fall självbegränsande inom de första behandlingsveckorna. Loperamidbehandling rekommenderas därför frikostigt. Illamående, kräkningar, buksmärtor och hudutslag är även vanlig biverkan (cirka 1/3 av patienterna). Förhöjda leverprover påvisas hos cirka 20 %. Leverstatus skall därför kontrolleras före insättning av läkemedlet, då det är kontraindicerat att behandla patienter med nedsatt leverfunktion. Pleurautgjutning har setts hos en liten andel av patienterna (6 %). Ingen säker kardiovaskulär biverkan har rapporterats.

Uppföljning: Blodstatus och leverprover följs efter insättning. På klinisk indikation rekommenderas EKG för att monitorera effekter på QTc-intervallet. S-Kalium och S-Magnesium bör kontrolleras regelbundet då hypokalemi eller hypomagnesemi kan uppstå och som ökar risk för förlängt QTc intervall.

Såväl dasatinib, nilotinib som bosutinib bör ges med försiktighet till patienter med anamnes på eller predisposition för QTc-förlängning såsom betydande kardiell sjukdom, nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina eller signifikant bradykardi eller som tar läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet.

Dasatinib, nilotinib och bosutinib kan utlösa liknande biverkningar,  men varje preparat kan anses uppvisa en relativt distinkt egen biverkningsprofil, vilket kan påverka valet dem emellan. Behandling med dasatinib kan t ex i högre grad än de övriga ge upphov till pleural utgjutning (20 % efter 3 års behandling) (Latagliata et al., 2013), främst hos patienter med bland annat tidigare hjärt-lungsjukdom och autoimmun sjukdom (de Lavallade et al., 2008). Nilotinib kan å andra sidan orsaka leverpåverkan (5–10 %), lipasförhöjning (cirka 10 %) samt hyperglykemi. Båda preparaten kan ge upphov till QTc-förlängning (varför EKG och elektrolyter bör kontrolleras före behandlingsstart) samt neutropeni eller trombocytopeni (grad 3–4 hos 23–35 % av patienterna).

Nilotinib har rapporterats ge ökad risk för vaskulära händelser (Giles, Mauro, et al., 2013; T. D. Kim et al., 2013; Quintas-Cardama et al., 2012). Sexårsuppföljningen av ENESTnd-studien visar kardiovaskulära händelser hos 2,5 % i imatinib-kohorten, 10 % i den kohort som behandlades med nilotinib 150 mg 2x2 samt hos 15 % i den kohort som behandlades med nilotinib 200 mg 2x2 (T. D. Kim et al., 2013). Nilotinib bör därför om möjligt inte ges till patienter med känd hjärt-kärlsjukdom eller riskfaktor för sådan. Om varken nilotinib eller dasatinib är lämpliga alternativ kan man överväga bosutinibbehandling (se 7.3). Ett förslag till riskfaktormonitorering med kardiovaskulär anamnes, utredning och uppföljning vid behandling med olika TKI ges i tabell 7:1 nedan.

Ur ett patientperspektiv är det sannolikt en fördel att dasatinib ges en gång dagligen. Nilotinib ges två gånger dagligen, mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag.. Även bosutinib ges en gång dagligen.

Användbara praktiska råd om hur man bäst behandlar med dasatinib och nilotinib samt handlägger eventuella biverkningar finns att läsa i tidigare publicerade översikter ("Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2014;24(5)," 2014; Barber et al., 2017; de Lavallade et al., 2008; Jabbour, Deininger, et al., 2011; Latagliata et al., 2013; Piepoli et al., 2016; Rosti et al., 2012).

Tabell 7:1 Riskfaktormonitorering före och efter behandlingsstart.

Förslag till kardiovaskulär anamnes, utredning och uppföljning vid behandling med olika TKI.

X = rekommenderad åtgärd.
UKG, ultrakardiografi.
* symtom som inger misstanke om pulmonell arteriell hypertension (PAH) Modifierat från ref nr (Barber et al., 2017).
** https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/ankle-brachial-index/about/pac-20392934

På klinisk indikation rekommenderas EKG för att monitorera effekter på QTc-intervallet. Elektrolyter bör kontrolleras regelbundet. Auskultation och röntgen av lungor ska göras vid misstanke om pleuravätska hos dasatinibbehandlade patienter. Regelbunden kontroll av blodtryck, lipidstatus, B-glukos bör företas vid nilotinibbehandling, och man bör samtidigt vara uppmärksam på kardiovaskulära symtom.

ELN har i sina uppdaterade riktlinjer 2013 formulerat kriterier för utvärdering av andra linjens TKI-behandling (tabell 7:2) och dessa bör följas.

Tabell 7:2.Behandlingsmål vid andra linjens behandling efter svikt på första linjens TKI-behandling. Modifierad från ELN 2013.

Optimalt svar: Bästa resultatet på lång sikt. Ingen indikation för behandlingsbyte.
Varning: Svar på behandling kräver tätare kontroller för att tillåta prompt förändring i händelse av behandlingssvikt.
Behandlingssvikt: Patienten bör få en annan behandling för att begränsa risken för progression och KML-relaterad död.

Svar på behandling efter svikt eller intolerans på imatinib kan till viss del förutsägas redan innan behandlingsstart med andra generationens TKI. En algoritm baserad på (i) Sokal score, (ii) bästa behandlingssvar på imatinib, och (iii) förekomst av upprepade neutropeniperioder under imatinibbehandling har publicerats och ger möjlighet att förutsäga patientens chanser att uppnå CCyR på behandling med nilotinib eller dasatinib (Milojkovic et al., 2010).

Vid svikt på nilotinib, dasatinib eller bosutinib efter imatinibresistens är sannolikheten liten att uppnå CCyR om inget cytogenetiskt svar föreligger inom 3 månader, se tabell ovan. Man ska därför tidigt värdera svaret på andra linjens behandling och överväga allo-SCT för de patienter som inte svarar väl och även i övrigt är lämpliga för denna behandling (Soverini et al., 2014)

Ponatinib är godkänt för KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, som är resistenta mot dasatinib eller nilotinib; som är intoleranta mot dasatinib eller nilotinib och för vilka påföljande behandling med imatinib inte är kliniskt lämplig; eller som har T315I-mutation samt även Ph+ ALL. Läkemedlet registrerades i juli 2013 och är sedan 2015 även inkluderat i läkemedelsförmånen.

Före behandlingsstart bör man göra en kardiovaskulär bedömning inkluderande hjärt-kärlanamnes och bedömning av kardiovaskulära riskfaktorer (se Tabell 7:1). Patienter som tidigare haft stroke eller hjärtinfarkt bör inte behandlas med ponatinib, se avsnitt om biverkningar nedan.

Dosering: Den rekommenderade startdosen är 45-30 mg x1. Ponatinib kan intas oberoende av måltid. Minskning av dosen till 15 mg ska övervägas för patienter som har uppnått ett betydande cytogenetiskt/molekylärt svar, då risken för svåra biverkningar och framför allt arteriella ocklusiva händelser sannolikt är dosrelaterad. Noggrann monitorering rekommenderas efter eventull dosreduktion. Studier pågår för att fastställa optimal dosering.

Behandlingsresultat: Efter cirka ett års behandling av patienter med KML i kronisk fas och i de flesta fall resistens eller intolerans mot 2 eller fler tidigare TKI-behandlingar uppnådde 46 % CCyR och 34 % MMR (J. E. Cortes et al., 2013). Resultaten var något bättre för patienter med T315I-mutationen än de utan.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är hudförändringar och buksmärtor. Kardiovaskulära händelser som hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke och arteriella embolier förekom hos 23 % (18 % allvarliga) av patienterna i fas 2-studien PACE (J. E. Cortes et al., 2013).

Pankreatit har noterats hos cirka 5 %, och venösa tromboser hos likaledes 5 % av patienterna. Trombocytopeni, leukopeni och anemi är vanliga hematologiska biverkningar (J. E. Cortes et al., 2013).

Uppföljning: Blodstatus bör kontrolleras var 14:e dag de första 3 månaderna, och därefter 1 gång/månad, vid behov oftare. Lipas bör kontrolleras var 14:e dag de första 2 månaderna, och fortsatta monitoreringsintervall därefter får bedömas efter kliniskt behov. Leverprover samt amylas, B-glukos och lipidstatus bör kontrolleras regelbundet (se Tabell 7:1).

Blodtryck bör monitoreras regelbundet och hypertoni behandlas enligt sedvanliga riktlinjer. På klinisk indikation rekommenderas EKG för att monitorera effekter på QTc-intervallet.