Kronisk fas – andra linjens behandling och senare, inklusive uppföljning
Sammanfattande rekommendationer
- Behandlingssvikt på första linjens TKI-behandling kan anses föreligga om tidsrelaterade molekylära behandlingsmål inte uppnås, vid förlust av tidigare uppnådd molekylär respons och vid oacceptabelt låg tolerabilitet för given initial TKI.
- Före byte till andra linjens behandling bör molekylär analys utföras för att påvisa eventuella mutationer i BCR::ABL1 (++++).
- Vid höga transkriptnivåer (> cirka 1 %) kan även förnyad cytogenetisk undersökning av benmärg vara motiverad (++++).
- Valet av andra linjens TKI-behandling bör styras av eventuella mutationer i BCR::ABL1, de olika preparatens biverkningsprofil och patientens övriga sjukdomar (++++).
- Behandlingssvaret på andra linjens behandling bör följas minst vid 3, 6 och 12 månader enligt rekommendationerna i tabell 6:3.
- Vid behandlingssvikt även på andra linjens behandling bör en ny BCR::ABL1-mutationsanalys utföras.
- Vid upprepad behandlingsvikt bör allo-SCT övervägas om patienten är i transplanterbar ålder.
- Vid påvisad T315I-mutation är ponatinib (Iclusig) det enda TKI-preparat med dokumenterad effekt som är godkänt av Läkemedelsverket. Förekomst av T315I-mutation utgör dock skäl att starkt överväga allo-SCT för patienter i transplanterbar ålder (++++).
- Liksom vid första linjens behandling, som beskrivs i kapitel 6, ansluter sig ovanstående rekommendationer till stor del till de som är publicerade av European Leukemia Net 2020 15 och amerikanska NCCN 2022 ref . Merparten av våra ändringar och tillägg har gjorts utifrån anpassningar till svenska förhållanden.
Bakgrund
Behandlingssvikt på första linjens TKI (enligt definition i tabell 11:2) ska leda till skyndsamma åtgärder, med analys av eventuella mutationer i BCR::ABL1och byte av behandling. Valet av andra linjens TKI bör styras av resultat av mutationsanalys och patientens övriga sjukdomsbild.
Vid ”varning” enligt definierade behandlingsmål kan behandlingsbyte övervägas, beroende på patientrelaterade faktorer såsom ålder, och tolerans för behandling. Om målsättningen är att på sikt kunna genomföra stopp av TKI-behandling bör detta tas med i övervägandet.
Vid intolerans på första linjens TKI, dvs. vid biverkningar som inte går att hantera eller acceptera, kan byte till andra linjens behandling vara nödvändig. Val av TKI bör här individualiseras med hänsyn till tidigare biverkningar och eventuell samsjuklighet.
Behandlingssvikt och förekomst av mutationer i BCR::ABL1
Vid svikt på första linjens behandling kan man i cirka en tredjedel av fallen upptäcka mutationer i BCR::ABL1 113. Cirka ett hundratal olika mutationer som leder till resistens mot imatinib har påvisats 113. Ett mindre antal av dessa medför också resistens mot andra generationens TKI-preparat (för detaljer, se tabell 15:2). En specifik mutation, den så kallade ”gatekeeper”-mutationen T315I, medför resistens mot alla registrerade TKI-preparat förutom ponatinib, och detta motiverar särskild handläggning (se 15.2.1).
I bilaga 1, tabell 2, listas svenska laboratorier som utför mutationsanalys av BCR::ABL1 och även vilken metodik de använder. Analysen utförs på perifert blod.
Tabell 15.2
Val av tyrosinkinasinhibitorer vid uppkomst av resistensmutationer
|
Detekterad mutation |
TKI med visad biologisk effekt |
Rekommenderad TKI 3 |
|
G250E |
Nilotinib, ponatinib, asciminib 1,2 |
Nilotinib |
|
Y253H |
Dasatinib, bosutinib 2, ponatinib, asciminib 1 |
Dasatinib |
|
E255V/K |
Dasatinib, ponatinib, asciminib 1,2 |
Dasatinib |
|
V299L |
Nilotinib, ponatinib |
Nilotinib |
|
T315I |
Ponatinib, asciminib 1 |
Ponatinib |
|
T315A |
Nilotinib, ponatinib, bosutinib 2 |
Nilotinib |
|
F317L |
Nilotinib, ponatinib |
Nilotinib |
|
F317V/I/C |
Nilotinib, ponatinib, bosutinib 2 |
Nilotinib |
|
F359V/I |
Dasatinib, bosutinib 2, |
Dasatinib |
|
F359C |
Dasatinib, bosutinib 2, |
Dasatinib |
1 Ej godkänt av Läkemedelsverket vid publicering av vårdprogrammet
2 Begränsat kunskapsläge in vivo
3 Generell rekommendation, patientindividuella data måste dock vägas in 66114115116117.
Handläggning vid fynd av mutation T315I i BCR::ABL1
Vid påvisad T315I-mutation i BCR::ABL1 ska behandling med imatinib, nilotinib, dasatinib eller bosutinib avslutas, då det finns risk för selektiv expansion av den klon som härbärgerar T315I-mutationen. Den enda TKI som har formellt godkännande för behandling av patienter med denna mutation är ponatinib (++++), men som nämns ovan har även den nya inhibitorn asciminib uppvisat lovande klinisk effekt vid detta tillstånd. Om patienten är i ålder och skick för att kunna genomgå allo-SCT bör detta behandlingsalternativ starkt övervägas (se kapitel 18). Fram till allo-SCT kan ponatinibbehandling ges.
Val av behandling när behandlingsmål inte uppnåtts på första linjens TKI
Det finns begränsade data som ur effektsynpunkt tydligt indikerar vilken TKI som i första hand ska rekommenderas när behandlingsmål inte uppnåtts på första linjens behandling. Mutationsanalys bör utföras, och vid påvisade mutationer i BCR::ABL1 bör detta styra valet av behandling (se tabell 15:2).
Både dasatinib, nilotinib och bosutinib har testats i fas 2-studier på patienter med KML i kronisk fas med svikt på imatinibbehandling. Resultaten som uppnåddes efter 24 månaders behandling är likvärdiga för dessa preparat 66118119120121. Ponatinib är den enda godkända TKI som har visat effekt mot den resistenta T315I-mutationen.
Imatinib bör inte användas som andra linjens TKI vid behandlingssvikt.
Vid valet av andra linjens behandling bör hänsyn tas till eventuella tidigare biverkningar och patientens övriga sjukdomar.
Nilotinib eller ponatinib bör mot bakgrund av ökad risk för kardiovaskulära händelser om möjligt undvikas till patienter med känd hjärt- och kärlsjukdom eller riskfaktor för sådan. Ett förslag till riskfaktormonitorering med kardiovaskulär anamnes, utredning och uppföljning vid behandling med olika TKI ges i kapitel 14.
Valet av andra linjens behandling vid behandlingssvikt bör således styras av eventuella mutationer i BCR::ABL1 (se tabell 16:1), de olika preparatens biverkningsprofil och patientens övriga sjukdomar. Ett antal översikter har publicerats i vilka valet av andra linjens behandling diskuteras 122123124125126127.
Val av andra linjens TKI-behandling vid intolerans mot tidigare TKI
För patienter som uppvisar intolerans mot behandling med första linjens TKI bör man överväga att byta till annan TKI. Vid icke-hematologisk toxicitet är risken låg för korsintolerans, det vill säga att samma typ av biverkan uppstår igen av en ny TKI-behandling. Risken för korsintolerans är sannolikt något högre vid hematologiska biverkningar 128129. Samma överväganden som vid behandlingssvikt bör göras vad gäller patientens tidigare biverkningar och eventuella samsjuklighet. Imatinib, dasatinib, nilotinib och bosutinib är alla möjliga alternativ vid behov av att byta behandling på grund av intolerans, men om de för patienten bedöms vara likvärdiga ur effekt- och tolerabilitetssynpunkt framstår imatinib och dasatinib för närvarande som de mest kostnadseffektiva (se diskussion i kapitel 11).
Vid intolerans kan ofta lägre doser av TKI användas, se kapitel 12.
Uppföljning av behandlingssvar under andra linjens TKI-behandling
Molekylärgenetisk och cytogenetisk monitorering
ELN gör i sina uppdaterade riktlinjer 2020 ingen skillnad på tidsrelaterade behandlingsmål vid genetisk utvärdering av första eller andra linjens TKI-behandling. De modifierade riktlinjerna är sammanfattade i tabell 11:2. Vi vill dock poängtera att det vid andra eller senare linjers behandling ofta inte är motiverat med obligat cytogenetisk undersökning efter 3 månader, men att det kan finnas behov av tätare molekylär monitorering och cytogenetisk undersökning vid andra tidpunkter.
Vid svikt på nilotinib, dasatinib eller bosutinib efter imatinibresistens är sannolikheten liten att uppnå CCyR om inget cytogenetiskt svar föreligger inom 3 månader, se tabell ovan. Man ska därför tidigt värdera svaret på andra linjens behandling och överväga allo-SCT för de patienter som inte svarar väl och även i övrigt är lämpliga för denna behandling 130.
Vid svikt på andra linjens TKI blir den fortsatta handläggningen mer komplex. För patienter i transplanterbar ålder måste alternativet allo-SCT noggrant övervägas, se kapitel 18. Vi rekommenderar därför starkt att alla patienter i denna situation diskuteras med KML-ansvarig på regionklinik. Om svikt föreligger på andra eller senare linjers behandling bör BCR::ABL1-mutationsanalys upprepas och utgöra en del av underlaget för det fortsatta behandlingsvalet.