Kategorisering i sjukdomsfaser samt riskgruppering
Kategorisering i sjukdomsfaser
KML indelas i 3 sjukdomsfaser beroende på kliniska, morfologiska och genetiska parametrar: kronisk fas (CP), accelererad fas (AP) och blastkris (blastkris, BC). Två klassificeringssystem för denna indelning visas nedan. WHO-systemet är det som används mest i Sverige och det harmoniserar också med klassificeringssystemen för akut leukemi. I de flesta större TKI-studier har dock European Leukemia Net-systemet tillämpats. Vid diagnos är enligt svenska populationsbaserade data 93 % av patienterna i CP, 5 % i AP och 2 % i BC, enligt WHO-systemet 1.
Tabell 9:1. Indelning i sjukdomsfaser enligt ELN- och WHO-systemen
|
European Leukemia Net (ELN) |
WHO |
|
Kronisk fas (CP, chronic phase) |
|
|
Blaster i benmärg < 15 %. |
Blaster i benmärg < 10 %. |
|
Accelererad fas (AP, accelerated phase) |
|
|
Blaster i blod eller benmärg 15–29 %. Persisterande trombocytopeni (< 100 109/L) ej relaterad till behandling. Nytillkomna cytogenetiska avvikelser i Ph+-celler, major route (dubbla Ph+, trisomi 8, isokromosom 17q, trisomi 19), under behandling. Blaster plus promyelocyter i blod eller benmärg > 30 %, med blaster < 30 %. |
Blaster i blod eller benmärg 10–19 %. Vid diagnos förekomst av major route cytogenetiska avvikelser i Ph+-celler (dubbla Ph+, trisomi 8, isokromosom 17q, trisomi 19), komplex karyotyp eller 3q26.2. Nytillkomna cytogenetiska avvikelser i Ph+-celler under behandling. Provisoriska (provisional) tilläggskriterier: Hematologisk resistens mot förstalinjens TKI (ej uppnått CHR), eller |
|
Blastkris (BC, blast crisis) |
|
|
Blaster i blod eller benmärg ≥ 30 %. |
Blaster i blod eller benmärg ≥ 20 %. |
Sjukdomsfaserna kan ändras under sjukdomsförloppet beroende på behandlingssvar. Överlevnad hos patienter med KML i kronisk fas närmar sig allmänna befolkningens 29. Medianöverlevnad hos patienter med KML i blastkris är knappt ett år, om transplantation inte är möjlig 30.
Accelererad fas markerar en betydande risk för övergång i blastkris. Observera att kriterier för AP även inkluderar definition av refraktär sjukdom, se WHO:s ”provisoriska” (provisional) tilläggskriterier för accelererad fas (se tabell 9:1) som infördes 2016 31.
I den uppdaterade WHO-klassificeringen för myeloida maligniteter från 2022 har man beslutat att ta bort AP som egen sjukdomsfas och istället fokusera på högriskfaktorer associerade med TKI-resistens och progression från kronisk fas 32. Då det ännu är oklart hur detta kommer att påverka utformningen av internationella riktlinjer för behandling av KML har vi valt att i denna version av vårdprogrammet behålla de tidigare definitionerna av AP och BC.
BCR::ABL1-positiva celler är genetiskt instabila. Utan behandling utvecklar de med tiden andra mutationer såsom extra kromosomavvikelser (additional chromosome abnormalities, ACA), mutationer i BCR::ABL1-kinasdomän eller andra somatiska mutationer. Det kan leda till försämrat svar på TKI och sjukdomsprogression. Klonal evolution föregår en blastkris och det gäller att upptäcka den i tid.
I en studie av Hehlmann et al., Leukemia 2020 33, noterade man att förekomst av högrisk cytogenetiska avvikelser i sig har en negativ prognostisk betydelse, i jämförelse med avsaknad av ACA. Förekomst av dessa avvikelser är förenad med sämre överlevnad, redan innan ett stigande blastantal kan upptäckas.
Mutationer i BCR::ABL1-genen försämrar möjlighet för TKI att binda till onkoproteinet och förhindrar sålunda ett adekvat behandlingssvar.
Riskgruppering i kronisk fas
Det finns flera stratifieringssystem för att dela in patienterna i olika riskgrupper, och de är skapade för att användas vid diagnosen av KML i kronisk fas. Kalkylatorer för att beräkna nedanstående score finns bl.a. på webbplatsen för European LeukemiaNet.
Riskgrupperingen kan ha viss betydelse vid val av primärbehandling och den används mycket i studiesammanhang.
Två historiska scores, Hasford och EUTOS, är inte längre aktuella. European Leukemia Net 2020 uppmanar att använda den senaste, förfinade, EUTOS long-term survival (ELTS) score. Sokal-score används fortfarande internationellt, särskilt i kliniska studier.
Tabell 9:2. Variabler som används i de olika riskstratifieringssystemen
|
|
ELTS |
Sokal |
|
Ålder |
x |
x |
|
Mjältstorlek |
x |
x |
|
Trombocyter |
x |
x |
|
Blaster i blod (%) |
x |
x |
|
Riskgrupper |
HR, IR, LR |
HR, IR, LR |
EUTOS long-term survival (ELTS) score
ELTS-score är en vidareutveckling av EUTOS (European Treatment Outcome Study) score med betoning på långtidsresultat och sannolikheten för KML-patienter att dö i sin hematologiska grundsjukdom 34. ELTS-score inkluderar samma variabler som Sokal-score (se tabell 9:2) men med andra inlagda konstanter. Grunddata innefattar KML-patienter som behandlats med imatinib från diagnos. Tre riskgrupper föreligger: låg risk (< 1,568), intermediär risk (1,568–2,2185) och hög risk (> 2,2185). I ELTS klassades 60 % av patienterna som låg risk (LR), en subgrupp med utomordentligt god långtidsöverlevnad och låg risk för KML-relaterad död. Denna score har föreslagits kunna ge kliniker god vägledning när det gäller att göra behandlingsval baserade på långtidsrisker.
Vårdprogramsgruppen, liksom European Leukemia Net 2020, förespråkar användning av ELTS i första hand.
Sokal score
Sokal-score delar upp patienterna i tre prognosgrupper: låg (LR, < 0,8), intermediär (IR, 0,8–1,2) respektive hög risk (HR, > 1,2) med avseende på överlevnaden vid behandling av nyupptäckt KML med cytostatika 35. Data finns som talar för att Sokal-score även förutsäger chansen till CCyR och risken för progress till AP eller BC hos patienter som behandlas med imatinib 2036. Notera dock att patienter med HR-KML som uppnår CCyR inom 1 år med imatinib inte tycks ha högre risk för AP eller BC jämfört med patienter med LR- eller IR-KML 36.
Vid riskgruppering enligt Sokal-score hamnar cirka hälften av patienterna i gruppen intermediär risk, och en fjärdedel vardera i hög respektive låg risk. I svenska KML-registret räknas cirka 30 % av patienterna till högriskgruppen . Trots att Sokal-score är det äldsta systemet, baserat på data från KML-patienter som diagnostiserades fram till början av 1980-talet, dvs. långt före introduktionen av TKI, torde det fortfarande vara det internationellt mest använda risk-score-systemet för KML.
Riskgruppering efter behandlingssvar
Svaret på TKI är ytterligare en viktig prognostisk markör för långtidsöverlevnad 3738. Behandlingsmål som behöver uppnås i tid för optimalt svar, finns beskrivna i kapitel 11.