Behandling i accelererad fas och blastkris

Definitionerna för de mer avancerade formerna av KML-sjukdomen accelererad fas (AP) och blastkris (BC) finns beskrivna i kapitel 5. En minoritet av KML-patienterna befinner sig redan vid diagnos i AP eller BC, 5 % respektive 2 % enligt svenska populationsbaserade data (Hoglund et al., 2013).Således är mer än 90 % av patienterna med KML vid diagnostillfället i kronisk fas. Däremot kan det förväntas att cirka 5 % av dessa transformerar till AP eller BC under de första 3–5 årens behandling. I 50–60 % av fallen är blasttransformationen myeloisk och i 20–30 % lymfatisk. Hos resterande är immunofenotypen blandad eller odifferentierad (Soderlund et al., 2017).

För utredning av patienter med misstänkt eller säkerställd AP eller BC hänvisas till kapitel 4, framför allt avsnitt 4.2.3.

I små retrospektiva studier har man funnit att 80–90 % av patienterna som har bilden av AP vid diagnos uppnår ett komplett cytogenetiskt behandlingssvar på behandling med TKI (Ohanian et al., 2014). Möjligheterna för en allogen stamcellstransplantation ska dock övervägas hos alla patienter i AP, som inte snabbt svarar på behandling med TKI. Behandlingssvaret ska evalueras cytogenetiskt och molekylärt efter 1 och 3 månader.

Patienter med otillfredsställande behandlingssvar på TKI eller som övergår till AP under pågående TKI-behandling har en mycket dålig prognos. Hos dessa bör man sträva efter att uppnå sjukdomskontroll genom att byta TKI och eventuellt kombinera behandlingen med cytostatika enligt akut leukemi-protokoll (Pavlu et al., 2013), för att möjliggöra en allogen stamcellstransplantation. Ytterligare drag som talar för mera avancerad accelererad fas med sämre prognos är blastökning i blod eller benmärg, anemi och sjukdomsduration över 12 månader (Jiang et al., 2011; Ohanian et al., 2014).

Valet av TKI vid accelererad fas är beroende på patientspecifika faktorer (t.ex. lung-, hjärt-, kärl- och leversjukdom), fynden i mutationsanalysen och eventuellt föregående behandling med TKI. Vi rekommenderar andra generationens TKI (dasatinib 140 mg/dag, nilotinib 800 mg/dag, bosutinib 500–600 mg/dag) på denna indikation, eftersom de har en högre potens med snabbare och djupare cytogenetiska och molekylära svar. Vid V299L-, T315A- eller F317L/V/I/C-mutationerna är nilotinib sannolikt mer effektivt än dasatinib. Vid Y253H-, E255K/V- eller F359V/C/I-mutationerna är dasatinib sannolikt mer effektivt än nilotinib (Baccarani et al., 2013). Förekomsten av mutationen T315I innebär resistens mot samtliga TKI förutom ponatinib (45 mg/dag), vilket blir det naturliga valet i den situationen.

Patienter med KML i blastkris har en mycket dålig prognos (Jain et al., 2017). Generellt sett är denna fas av sjukdomen mycket svårbehandlad, och med konventionell cytostatikabehandling har medianöverlevnadstider om endast 4–8 månader rapporterats. Långtidsöverlevnad ses enbart hos de patienter där man kunnat genomföra en allogen stamcellstransplantation. En transplantation ska därför övervägas hos alla patienter med KML i blastkris, och de bästa resultaten får man om transplantationen kan genomföras i en andra kronisk fas eller remission. Målet med den initiala behandlingen vid KML i blastkris är att snabbt uppnå denna stabilisering av sjukdomen.

Vid blastkris är behandlingseffekten, hematologiskt och cytogenetiskt, med enbart TKI begränsad och kortvarig. Medianöverlevnadstider på 6–12 månader har visats i studier av imatinib, dasatinib, nilotinib och ponatinib på denna indikation (Cortes J. et al., 2008; J. E. Cortes J.E., 2014; Giles et al., 2012; Hehlmann et al., 2014; Palandri et al., 2008). Några jämförande studier av TKI mot TKI i kombination med konventionell cytostatikabehandling har inte publicerats. Däremot finns några mindre, icke randomiserade studier, där lovande resultat har rapporterats för kombinationen TKI och cytostatikabehandling (Deau et al., 2011; Fruehauf et al., 2007; Kawano et al., 2011; Milojkovic et al., 2012; Strati et al., 2014; Verma et al., 2009).

Hos de patienter där man vill uppnå en snabb stabilisering (andra kronisk fas) inför en allogen stamcellstransplantation rekommenderas att TKI-behandlingen kombineras med konventionell cytostatikabehandling, endera enligt ALL- eller AML-protokoll. Liksom för den accelererade fasen styrs valet av TKI av komorbiditet, tidigare behandling med TKI och resultaten från mutationsanalys.

Vid lymfatisk blastkris är det angeläget att ge CNS-profylax (Hehlmann, 2012). Förekommer CNS-sjukdom bör den behandlas som vid de novo akut leukemi. (var god se vidare bl.a. svenskt vårdprogram för ALL). Imatinib passerar inte blod-hjärnbarriären (Kim H.J. et al., 2006; Pavlu et al., 2005) men dasatinib har rapporterats kunna passera över till likvor i låg koncentration och kan möjligen ha förebyggande eller terapeutisk effekt vid CNS-leukemi (Aichberger et al., 2007; Porkka et al., 2008). Transplantation bör göras utan fördröjning så snart en andra kronisk fas uppnåtts. Transplantationsförfarandet och behandling med TKI efter transplantation diskuteras i kapitel 10.

Patienter som inte är aktuella för allogen stamcellstransplantation bör behandlas med TKI, eventuellt kombinerad med cytostatika, fram till progress av sjukdomen. I en risk–nytta-bedömning faller TKI ut väl hos denna patientgrupp mot bakgrund av deras effekt och biverkningsprofil. Många gånger kan de erbjuda en tid med god livskvalitet, även om återfall och död i sjukdomen ej kan förhindras.