Behandling i accelererad fas och blastkris
Sammanfattande rekommendationer
- Patienter i accelererad fas bör övervägas för allo-SCT om de inte svarar optimalt på TKI.
- Patienter i blastkris som har tillgång till stamcellsdonator och som svarat bra på TKI eller annan tumörreducerande behandling bör transplanteras snarast möjligt.
- Mutationsanalys av BCR::ABL1 bör utföras hos alla patienter i AP eller BC för att välja optimal TKI-behandling.
- För patienter i AP eller BC, där man planerar allo-SCT och önskar uppnå en snabb stabilisering av sjukdomen inför denna, föreslås andra generationens TKI (eller ponatinib vid T315I-mutation) kombinerad med konventionell cytostatikabehandling enligt AML- eller ALL-protokoll.
Bakgrund och utredning
Definitionerna av de mer avancerade formerna av KML-sjukdomen, accelererad fas (AP) och blastkris (BC), finns beskrivna i kapitel 9. En minoritet av KML-patienterna befinner sig redan vid diagnos i AP eller BC, 5 % respektive 2 % enligt svenska populationsbaserade data 1. Således är mer än 90 % av patienterna med KML vid diagnostillfället i kronisk fas. Däremot kan det förväntas att cirka 5 % av dessa transformerar till AP eller BC under de första 3–5 åren med behandling. I 50–60 % av fallen är blasttransformationen myeloisk och i 20–30 % lymfatisk. Hos resterande är immunfenotypen blandad eller odifferentierad 7.
Patienter som har bilden av AP vid diagnos har god chans att svara bra på TKI-behandling, särskilt i de fall där AP enbart utgörs av cytogenetiska avvikelser 131132. Tidig responsutvärdering är mycket viktigt då tidigt behandlingssvar är starkt kopplat till utfall på lång sikt 133. Patienter med otillfredsställande svar på TKI-behandling eller som progredierar till AP under pågående TKI-behandling har en mycket dålig prognos. Andra faktorer som talar för mera avancerad AP med sämre prognos är blastökning i blod eller benmärg, anemi och sjukdomsduration över 12 månader 131134.
I den uppdaterade WHO-klassificeringen för myeloida maligniteter från 2022 har man beslutat att ta bort AP som egen sjukdomsfas och istället fokusera på högriskfaktorer associerade med TKI-resistens och progression från kronisk fas 32. Då det ännu är oklart hur detta kommer att påverka utformningen av internationella riktlinjer för behandling av KML har vi valt att i denna version av vårdprogrammet behålla de tidigare definitionerna av AP och BC.
Patienter med KML i BC har en mycket dålig prognos och sämst är prognosen vid progress från CP eller AP 135. Överlevnaden är något bättre för patienter med lymfoid BC.
För utredning av patienter med misstänkt eller säkerställd AP eller BC hänvisas till kapitel 16. Mutationsanalys bör utföras hos alla patienter i AP eller BC för att välja optimal TKI-behandling.
Behandlingsrekommendation för AP
Vi rekommenderar andra generationens TKI vid nydiagnostiserad AP (dasatinib 140 mg/dag, nilotinib 800 mg/dag eller bosutinib 500–600 mg/dag), eftersom de har en högre potens med snabbare och djupare cytogenetiska och molekylära svar 136. Valet av TKI är beroende av patientspecifika faktorer (t.ex. lung-, hjärt-, kärl- och leversjukdom) och eventuella fynd i mutationsanalysen. Gällande val av TKI vid förekomst av resistensgivande mutationer hänvisas till kapitel 15. Förekomst av mutationen T315I innebär resistens mot samtliga TKI förutom ponatinib, vilket blir det naturliga valet i den situationen. Möjligheterna för allo-SCT ska övervägas hos alla patienter i AP, som inte snabbt svarar på behandling med TKI. Behandlingssvaret ska evalueras cytogenetiskt och molekylärt efter 1 och 3 månader.
Hos patienter med otillfredsställande behandlingssvar på TKI eller som övergår till AP under pågående TKI-behandling bör man sträva efter att uppnå sjukdomskontroll genom att byta till nästa generations TKI efter genomförd mutationsanalys, och vid proliferativ bild eventuellt kombinera behandlingen med cytostatika enligt akut leukemi-protokoll 137, för att möjliggöra allo-SCT.
Behandlingsrekommendation för BC
Generellt sett är denna fas av sjukdomen mycket svårbehandlad, och med konventionell cytostatikabehandling har medianöverlevnadstider om endast 4–8 månader rapporterats. Långtidsöverlevnad ses enbart hos de patienter där man kunnat genomföra allo-SCT, vilket därför ska övervägas hos alla patienter med KML i BC. De bästa resultaten får man om transplantationen kan genomföras i en andra kronisk fas eller remission 138139. Målet med den initiala behandlingen är att snabbt uppnå denna stabilisering av sjukdomen. Transplantation bör göras utan fördröjning så snart en andra kronisk fas uppnåtts. Transplantationsförfarandet och behandling med TKI efter transplantation diskuteras i kapitel 18.
Vid BC är behandlingseffekten med enbart TKI begränsad och kortvarig. Medianöverlevnadstider på 6–12 månader har visats i studier av imatinib, dasatinib, nilotinib och ponatinib på denna indikation 51138140141142. Några jämförande studier av TKI kontra TKI i kombination med konventionell cytostatikabehandling har inte publicerats. Däremot finns några mindre, icke randomiserade studier, där lovande resultat har rapporterats för kombinationen TKI och cytostatika 143144145146147148
Hos de patienter där man vill uppnå en snabb stabilisering (andra kronisk fas) inför allo-SCT rekommenderas att TKI-behandlingen kombineras med konventionell cytostatikabehandling, enligt ALL- eller AML-protokoll. Vid myeloid BC finns även data från mindre, retrospektiva studier som påvisat lovande effekt av hypometylerande behandling i kombination med TKI 149150.
Liksom för den accelererade fasen styrs valet av TKI av samsjuklighet, tidigare behandling med TKI och resultaten från mutationsanalys.
Vid lymfatisk blastkris är det angeläget att ge CNS-profylax 151. Förekommer CNS-sjukdom bör den behandlas som vid de novo akut leukemi (se de nationella vårdprogrammen för ALL och AML). Imatinib passerar inte blod-hjärnbarriären 152 men dasatinib har rapporterats kunna passera över till likvor i låg koncentration och kan möjligen ha förebyggande eller behandlande effekt vid CNS-leukemi 153154155.
Patienter som inte är aktuella för allo-SCT bör behandlas med TKI, eventuellt kombinerad med cytostatika, fram till progress av sjukdomen. I en risk–nytta-bedömning faller TKI väl ut hos denna patientgrupp mot bakgrund av deras effekt och biverkningsprofil. Många gånger kan de erbjuda en tid med god livskvalitet, även om återfall och död i sjukdomen inte kan förhindras.