Försök att avsluta TKI-behandling
Sammanfattande rekommendationer
Försök kan göras att avsluta TKI-behandling hos KML-patienter som svarat bra på sådan behandling och uppnått stabil, varaktig, djup molekylär remission.
Förutsättningar för detta är dock att de kriterier som anges i tabell 9:1 är uppfyllda, att patienten är väl informerad och att ansvarig läkare är väl förtrogen med KML och dess behandling.
Bakgrund
När imatinib först introducerades betraktades behandlingen som livslång, och man förutsåg att KML-sjukdomen snabbt skulle komma tillbaka hos alla patienter där TKI-behandlingen avslutades. Ett antal studier har dock senare visat att 40–60 % av patienter med djupa varaktiga molekylära svar (BCR::ABL1IS ≤ 0,01 % eller lägre) efter mångårig TKI-behandling kan avsluta behandlingen utan återfall 80818283. Den studie som främst citeras och där patienterna följts längst, är den franska STIM (Stop Imatinib)-studien, där knappt 40 % av patienterna mer än 6 år efter avslutad imatinibbehandling fortfarande hade icke detekterbart BCR::ABL1 84. Interimsresultaten från den mest omfattande stoppstudien, EURO-SKI, med mer än 750 patienter, har publicerats 85 och dessa ligger i linje med vad som tidigare redovisats, dvs. att cirka 50 % av patienterna kan avsluta TKI-behandling utan återfall.
Flera detaljerade översikter har också publicerats med sammanställningar av olika stoppstudier, kriterier för att stoppa TKI-behandling, resultat med mera 86878889. Mer än 4 000 patienter har avslutat TKI-behandling i kliniska studier och ett stort antal även inom vanlig rutinvård 90. Enbart enstaka fall av progression till mer avancerat sjukdomsstadium hade till helt nyligen noterats och associationen till avslutad av TKI-behandling var inte helt klar 82. 2022 publicerade dock den franska KML-gruppen 6 fall av plötslig blastkris efter TKI-stopp. De uppskattar, i denna publikation, risken för detta till mindre än 0.1%91.Rekommenderad handläggning
Sedan föregående vårdprogram ser vårdprogramsgruppen att ytterligare erfarenhet av att stoppa TKI-behandling genererats och att detta ska kunna göras också inom vanlig rutinsjukvård utanför kliniska studier. Förutsättningen är dock att de patienter som erbjuds denna möjlighet väljs ut väl, informeras och följs noga, och att behandlande läkare är väl förtrogen med behandling av KML. Detaljerade kriterier och riktlinjer för att stoppa TKI-behandling och monitorera dessa patienter ges i tabell 9:1. I tabellen anges vårdprogramsgruppens rekommendationer som är tillämpliga på alla godkända TKI-preparat. Dessa rekommendationer är baserade på en samlad bedömning av hittills genomförda och publicerade kliniska stoppstudier. De är även i linje med de rekommendationer som nyligen publiceras av European Leukemia Net 2 och National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i USA, se NCCN:s hemsida. I tabellen anges även de riktlinjer som, efter ansökan från Novartis, godkänts av EMA och Läkemedelsverket för att avsluta behandling med Tasigna och inkluderats i preparatets Fasstext. Dessa är baserade på två studier, ENESTFreedom och ENESTop, som bägge publicerats 9293.
Den viktigaste faktorn för att framgångsrikt kunna avsluta TKI-behandlingen är duration av djupt molekylärt svar (MR4), där man i EURO-SKI:s interimsanalys noterade en cirka 3 % minskad risk för återfall för varje ytterligare år i MR4 med imatinibbehandling före stopp. Även längden av TKI-behandling före stopp påverkar sannolikheten för att förbli i MMR 85). Riskscore vid diagnos (Sokal, Hasford, EURO eller ELTS) eller någon av de variabler som ingår i dessa, patientens ålder eller kön kan inte användas för att förutsäga sannolikhet för framgångsrikt TKI-stopp.
Vid utsättning av TKI kan paradoxalt nog en del patienter (20–30 %) drabbas av låggradig värk i leder, muskulatur och/eller skelett 94. Dessa besvär uppträder vanligen en eller ett par månader efter TKI-stopp. I de flesta fall är besvären självbegränsande och försvinner inom några månader till ett halvår. I en del fall kan det dock vara nödvändigt att ge behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller steroider.
Sena återfall (förlust av MMR) flera år efter TKI-stopp förekommer hos en liten andel av patienterna, cirka 5% 3–6 år efter stopp 9596, varför fortsatt monitorering av BCR::ABL1 bör genomföras enligt tabellen nedan.
Tabell 13.2 Föreslagna kriterier för att avsluta TKI-behandling hos KML-patienter, från svenska vårdprogramsgruppen och Fass (text gällande nilotinib [Tasigna])
|
|
Stopp av TKI enligt svenska vårdprogramsgruppen |
Stopp av nilotinib enligt Fass |
|
TKI |
Vilken som helst av godkända TKI:er. |
Nilotinib |
|
Behandlingslinje |
1:a linjen alt. 2:a linjen pga. intolerans mot 1:a linjen. |
1:a linjen eller 2:a linjen efter byte från imatinib*. |
|
Sjukdomsstadium |
Bara kronisk fas utan tidigare AP eller BC. |
|
|
Transkripttyp |
Bara standard transkript p210 som kan följas med qRT-PCR. |
|
|
Duration av TKI-behandling |
Minst 5 år. |
Minst 3 år av nilotinib. |
|
Molekylär respons |
MR4 i minst två år. |
MR4,5 i minst ett år. |
|
Molekylär och klinisk monitorering |
qRT-PCR BCR::ABL1 på IS med snabbt svar till klinik (ej längre än 2 veckor) och prompt kontakt med patient. Så länge BCR::ABL1 är icke detekterbart (minst MR 4,5) kan PCR analyseras varannan månad under första året efter stopp. I övriga fall månatligen i 6 månader, var 6:e vecka månad 7–12 och sedan var 3:e månad tills vidare. Hos patienter med icke detekterbart transkript (minst MR 4,5) kan det vara rimligt att glesa ut provtagningen till var 6:e månad efter 3 år (++)95 |
|
|
Definition av återfall |
Förlust av MMR vid ett tillfälle. |
|
|
Behandling vid återfall |
Samma TKI som före stopp såvida inte specifika skäl (exempelvis tidigare biverkningar eller risk för dylika) talar för byte till annan TKI. Byte från andra generationens TKI till imatinib kan vara motiverat om nytt stoppförsök inte planeras. |
|
*I Fass görs ingen skillnad mellan om bytet från imatinib till nilotinib gjorts pga. intolerans, svikt på första linjens TKI eller av annat skäl. Vissa studier visar dock att möjligheten att framgångsrikt avsluta andra linjens TKI-behandling är betydligt lägre om byte från första linjen skett pga. behandlinssvikt 97. I andra studier har man inte kunnat påvisa någon säker skillnad beroende på om bytet gjordes pga. svikt eller intolerans 93.
Det finns pågående och avslutade kliniska studier där patienter som fått återfall efter TKI-stopp, efter 2–3 års ytterligare TKI-behandling ånyo får försöka att avbryta behandlingen 9899. Resultaten från nu aktuella studier, bland annat från den nordiska Dastop2-studien, väntas inom kort. Vårdprogramsgruppen anser dock att det ännu är för tidigt att applicera denna behandlingsprincip generellt i rutinsjukvården. I de fall där ett andra TKI-stopp bedöms vara aktuellt rekommenderar vi kontakt med regional KML-specialist för diskussion.