Kronisk fas – första linjens behandling inklusive uppföljning
Sammanfattande rekommendationer
- Patienter med KML i kronisk fas bör erbjudas primärbehandling med en TKI, om möjligt inom ramen för en klinisk studie.
- Till patienter med misstänkt, men ännu inte bekräftad, KML-diagnos och högt antal leukocyter (LPK högre än cirka 70–100 x 109/L) rekommenderas en inledande behandling med hydroxyurea och allopurinol. När KML-diagnosen är bekräftad påbörjas behandling med TKI, och hydroxyurea sätts ut.
- Vid hyperleukocytos med tydliga leukostassymtom (huvudvärk, dimsyn, lunginfiltrat, priapism etc.) bör akut tilläggsbehandling med leukaferes övervägas.
- Baserat på befintliga data om preparatens kort- och långtidseffekter och tolerabilitet samt hälsoekonomiska överväganden utgör imatinib eller dasatinib förstahandsval för majoriteten av dessa patienter (++++).
- Inför val av TKI-preparat bör en värdering göras av den individuella risken för sjukdomsprogression (baserad på ELTS-score) och en värdering av patientens samsjuklighet, speciellt förekomst av lungsjukdom eller riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (+++).
- Behandlingssvaret på TKI ska löpande följas med blodstatus samt RT-qPCR av BCR::ABL1-transkriptet i blod och cytogenetik i benmärg månad 3. Vid icke tillfredsställande behandlingssvar modifieras behandlingen enligt tabell 11.4.b och 11.4.a
- Patienter som efter 3 månaders behandling uppvisar mindre än 10 % BCR::ABL1 (enligt PCR), eller mindre än 35 % Ph-positiva celler (enligt cytogenetik) anses ha ett gott behandlingssvar (”optimalt” enligt European Leukemia Nets definition), vilket motiverar fortsatt oförändrad behandling. Hos patienter med sämre svar, i synnerhet de som inte uppvisar någon eller endast en mycket blygsam minskning av BCR::ABL1 jämfört med vid diagnos, bör man starkt överväga att justera eller byta behandling. Snabb omkontroll av BCR::ABL1 med kontroll av mutationsstatus rekommenderas inför behandlingsbyte.
Bakgrund och övergripande behandlingsmål
Tolerabilitet och biverkningar bör utvärderas löpande och innefatta klinisk bedömning samt analyser av främst blod-, elektrolyt- och levervärden. För patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, eller med riskfaktorer för sådan, följs även till exempel lipidstatus, blodsocker och blodtryck.
Det primära behandlingsmålet vid KML i kronisk fas är att förhindra att sjukdomen övergår i accelererad fas eller blastkris. Vid det senare sjukdomsstadiet är prognosen fortsatt mycket allvarlig (se Kapitel 17). För patienter som når ett gott primärt behandlingssvar med TKI, definierat som ”optimal” respons enligt European Leukemia Net, har risken för sjukdomsprogress redan efter 3 månader reducerats till enstaka procent. Hos patienter med långvarig optimal respons kan även utsättning av TKI-behandlingen övervägas om vissa kriterier är uppfyllda (för detaljer, se kapitel 13).
Inledande behandling
Till patienter med misstänkt, men ännu inte bekräftad, KML-diagnos och högt antal leukocyter (LPK högre än cirka 70–100 x 109/L) rekommenderas en inledande behandling med hydroxyurea (cirka 30 mg/kg kroppsvikt), i syfte att snabbt reducera LPK. När KML-diagnosen är bekräftad påbörjas behandling med TKI, och hydroxyurea sätts ut vid LPK cirka 30–40 x 109/L. Vid högt leukocytantal rekommenderas även samtidig behandling med allopurinol för att minska risken för tumörlyssyndrom.
Vid hyperleukocytos med tydliga leukostassymtom (huvudvärk, dimsyn, lunginfiltrat, priapism etc.) bör akut behandling med leukaferes övervägas. Dessutom bör hydroxyurea ges för att ytterligare reducera LPK och undvika att leukocytos tilltar igen efter aferesen.
Val av första linjens TKI-behandling
I valet av förstalinjepreparat vid KML i kronisk fas kan noteras att samtliga av Läkemedelsverket fyra godkända TKI (imatinib, nilotinib, dasatinib och bosutinib) uppvisar god effekt med en hög, likartad långtidsöverlevnad och god tolerabilitet 3940. Nilotinib och dasatinib ger, jämfört med imatinib, en genomsnittligt snabbare och djupare reduktion av BCR::ABL1 under de första behandlingsåren, vilket också visats medföra en något minskad risk för allvarlig sjukdomsprogression 39404142. Även bosutinib har rapporterats ge ett djupare behandlingssvar (CCyR och MMR) än imatinib efter ett års behandling 43. Ett djupare molekylärt svar innebär också att möjligheten att helt avsluta, alternativt göra uppehåll i behandlingen, ökar (se kapitel 13). Mot detta bör vägas att erfarenheterna av långtidseffekter och långtidssäkerhet ännu är i särklass störst för imatinib. Ett observandum är att nilotinib medför en ökad risk för diabetes, hyperkolesterolemi och kardiovaskulär kärlsjukdom, såsom perifer arteriell ocklusiv sjukdom (PAOD), hjärtinfarkt och stroke (se nedan under biverkningar) 404445464748. Dasatinib har en ökad risk för pleuraexsudat, särskilt hos patienter med tidigare känd lungsjukdom och hos äldre patienter, cirka 70 år 49. Detta bör vägas in i risk–nytta-bedömningen (se även nedan). Inför valet av TKI bör man därför noggrant värdera samsjuklighet, speciellt förekomst av lungsjukdom eller riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom och risken för progression av KML-sjukdomen (ELTS-score). Mot bakgrund av ovanstående ger vi följande behandlingsrekommendationer i första linjen.
Tabell 11.3 behandlingsrekommendationer i första linjen
|
ELTS-score |
Lungfrisk < ca 70 år |
≥ ca 70 år |
Lungsjukdom |
|
Högrisk |
Dasatinib |
Imatinib |
Imatinib |
|
Intermediärrisk |
Dasatinib |
Imatinib |
Imatinib |
|
Lågrisk |
Imatinib |
Imatinib |
Imatinib |
Imatinib, i dosen 400 mg x 1, rekommenderas som förstahandspreparat till merparten av patienterna. Imatinib kan ges oberoende av kardiovaskulär riskgrupp. Till unga i övrigt friska patienter där ett snabbt djupt molekylärt svar är önskvärt ges dasatinib. Till unga kvinnor med framtida graviditetsönskemål kan nilotinib övervägas då dasatinib är det mest embyotoxiska TKI preparat. Konception under pågående TKI behandling ska dock undvikas, se kapitel 18.
Dasatinib, i dosen 100 mg x 1, rekommenderas som förstahandspreparat till patienter under cirka 70 år utan känd lungsjukdom med intermediär eller hög risk för sjukdomsprogression (enligt ELTS-score). En sänkning av dosen till 70 mg x 1 eller lägre kan övervägas vid gott molekylärgenetiskt svar eller biverkningar.
Behandling med nilotinib medför högre risk för kardiovaskulära biverkningar, och bosutinib ökar risken för gastrointestinala biverkningar. Båda dessa TKI ger betydligt högre behandlingskostnader än imatinib eller dasatinib, varför gruppen i första hand rekommenderar imatinib eller dasatinib som initial TKI-behandling.
Vid suboptimalt svar på imatinib eller dasatinib, eller ej tolerabla biverkningar bör byte till andra linjens TKI-behandling övervägas (se kapitel 15).
Systematisk kardiovaskulär riskvärdering rekommenderas alltid före behandlingsstart med TKI, se kapitel 14.
Monitorering av kliniska, hematologiska och biokemiska parametrar under behandling med TKI
Blodstatus: Efter insättning av TKI-behandling rekommenderas kontroll av fullständig blodstatus (inklusive neutrofila granulocyter om normala eller låga LPK-värden), cirka: varje vecka första månaden, varannan vecka andra månaden och sedan efter 3 månaders behandling. Fortsatta monitoreringsintervall därefter får bedömas efter kliniskt behov. Ofta sjunker perifera blodvärden under de första månadernas behandling när den Ph-positiva hematopoesen elimineras, innan den normala blodbildningen tagit över.
Vid mer påtaglig neutropeni (grad 3–4 CTCAE, dvs. neutrofila < 1,0 respektive 0,5 x 109/L) eller trombocytopeni (dvs. < 50 respektive 25 x 109/L) ska TKI-behandlingen monitoreras noga. Behandlingen kan behöva pausas tillfälligt och beredskap ska finnas för filgrastim eller G-CSF och eventuell trombocyttransfusion (se kapitel 19). Ta gärna tidig kontakt med KML-ansvarig läkare i regionen. De patienter som uppvisar tidig och djup hematologisk toxicitet är också ofta de som är i högst ELTS-riskgrupp (se ovan). För detaljer om återinsättning och eventuell dosreduktion, se Fass.
Leverprover, lipas och amylas: Flera TKI kan ge upphov till hepatotoxicitet och pankreatit, och därför bör leverprover och amylas, alternativt lipas, följas cirka varannan vecka under de första två månaderna och sedan månatligen till månad 3. Fortsatta monitoreringsintervall därefter får bedömas efter kliniskt behov.
Vid förhöjda bilirubinvärden (grad 3–4, dvs. > 3 gånger övre normalvärdesgränsen) eller levertransaminaser (grad 3–4, dvs. > 5 gånger övre normalvärdesgränsen) ska behandlingen avbrytas tillfälligt. För detaljer om återinsättning och eventuell dosreduktion, se Fass.
Lipider och glukos: Vi rekommenderar att man vid all TKI-behandling analyserar lipidstatus och blodglukos fastande, samt HbA1c före behandlingsstart och därefter cirka årligen (se tabell 14:2 och 50). Vid eventuell hyperlipidemi bör man initiera behandling enligt patientens riskklass (se kapitel 14). Blodfettssänkande behandling sker i första hand med statin, bland vilka rosuvastatin (eller pravastatin vid eventuell intolerans) har lägre grad av interaktion med TKI-preparat än atorvastatin och simvastatin. Utveckling av diabetes handläggs enligt sedvanliga rutiner.
Kardiovaskulärt status inklusive blodtryck: Då vissa TKI har associerats med kardiovaskulär risk bör samtliga KML-patienter som behandlas med TKI övervakas noga vad gäller utveckling av kardiovaskulär sjukdom. Blodtryck bör monitoreras regelbundet (se tabell 7:1 och 50) och hypertoni behandlas enligt sedvanliga riktlinjer. Symtom från hjärtat (t.ex. angina eller andfåddhet/nedsatt funktion) och kärlsystemet (t.ex. claudicatio) bör efterfrågas. Vid ökad kardiovaskulär risk eller uppkomna symtom rekommenderas avstämning med och bedömning av kardiolog, gärna med kardioonkologisk profil.
Cytogenetisk och molekylärgenetisk monitorering
Behandlingssvaret på TKI bör utvärderas löpande i enlighet med internationellt överenskomna rekommendationer enligt tabell 11:1:3 och 11:2 nedan.
Optimalt svar enligt tabell 11:1 nedan innebär att behandlingen kan fortgå med samma TKI och att en ny värdering bör göras vid nästa tidpunkt enligt tabell 11:1 och 11:2.
Varning innebär att förutsättningarna för bra behandlingsrespons framöver är sämre, och därför krävs en tätare monitorering av behandlingssvaret. Byte till annan TKI kan övervägas. Mutationsstatus avseende BCR::ABL1 rekommenderas.
Svikt innebär att man bör byta behandling för att undvika risken för att sjukdomen övergår till AP eller BC, se kapitel 15, andra linjens behandling och senare vid KML i kronisk fas. Mutationsstatus avseende BCR::ABL1 rekommenderas.
Tabell 11:4.a Rekommendationer för cytogenetisk och molekylär monitorering
|
Under behandling |
Cytogenetik på benmärg 3 månader efter behandlingsstart, RT-qPCR för att bestämma nivån av BCR::ABL1 på den internationella skalan i perifert blod. B RT-qPCR utförs var tredje månad till dess att BCR::ABL1IS ≤ 0,1 % (MMR, major molecular response, MR3) har uppnåtts, därefter var tredje till sjätte månad. |
|
Svikt, progression |
RT-qPCR och mutationsanalys av BCR::ABL1 i perifert blod samt cytogenetik på benmärg. Immunfenotypning vid blastkris. |
|
Varning |
Molekylär monitorering och eventuell cytogenetik utförs med tätare intervall. Cytogenetik rekommenderas vid myelodysplasi eller kromosomavvikelser som involverar kromosom 7 i Ph-negativa celler. |
|
Mutationsanalys av BCR::ABL1 rekommenderas vid progression, svikt eller varning. Vid svikt, varning eller misstänkt utveckling av myelodysplasi (oväntad leukopeni, trombocytopeni eller anemi) rekommenderas benmärgsanalys inklusive cytogenetik. |
|
Tabell 11:4.b Behandlingsmål vid första linjens TKI-behandling av KML i kronisk fas. Modifierade från ELN 2020.
|
Tidpunkt |
Optimalt svar |
Varning |
Behandlingssvikt |
|
Vid diagnos |
Ej applicerbart |
Hög risk ELTS-score eller ACA/Ph+, major route |
Ej applicerbart |
|
3 mån |
BCR::ABL1 IS ≤ 10 % och/eller Ph+ ≤ 35 % |
BCR::ABL1S > 10 % och/eller Ph+ 36–95 % |
Ej komplett hematologisk respons (nonCHR) och/eller Ph+ > 95 % |
|
6 mån |
BCR::ABL1 IS ≤ 1 % |
BCR::ABL1 IS > 1–10 % |
BCR::ABL1 IS > 10 % |
|
12 mån |
BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 % |
BCR::ABL1 IS > 0,1–1 % |
BCR::ABL1 IS > 1 % |
|
Senare vid vilken tidpunkt som helst |
BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 % |
Konfirmerad förlust av MMR*) ACA/Ph- (-7 eller 7q-) |
Förlust av CHR Förlust av CCyR Mutationer i BCR::ABL1 ACA/Ph+ (innebär AP) |
|
ACA/Ph+ = klonala kromosomavvikelser i Ph-positiva celler (utöver Ph), innebär övergång i accelererad fas, se kapitel 9 och 16 ACA/Ph- = klonala kromosomavvikelser i Ph-negativa celler. Major route = vanliga sekundära kromosomavvikelser vid KML, specifikt: +8, +der(22)t(9;22)(q34;q11), i(17)(q10) och +19. *) Vid 2 på varandra följande analyser, där minst ett värde uppvisar en nivå av BCR::ABL1IS ≥ 1 %. (Notera dock att benmärgsundersökning med cytogenetik och BCR::ABL1-mutationsanalys förordas redan vid konfirmerad ökning av BCR::ABL1IS med en logaritm från lägre nivå som innebär förlust av MMR.) |
|||
Uppföljning av svar efter 3 månaders behandling
Komplett hematologisk respons (CHR). Efter 3 månaders behandling bör CHR (normal mjältstorlek och normaliserat blodstatus) föreligga. Annars bedöms detta som behandlingssvikt, se tabell 11.4.b.
Cytogenetik vid uppföljning
Kromosomanalys bör användas vid uppföljning av patienter med ovanliga BCR::ABL1-fusionsvarianter som inte kan påvisas med sedvanliga RT-qPCR-metoder. Även vid behandlingssvikt eller resistens samt misstanke om accelererad fas eller blastkris kan kromosomanalys vara värdefull för att undersöka förekomsten av klonal evolution med ytterligare kromosomala avvikelser.
FISH-analys kan vara ett känsligare alternativ till kromosomanalys vid ovanliga fusionsvarianter, under förutsättning att flera celler analyseras.
Tidig molekylär respons. Utvärdering av tidig molekylär respons med RT-qPCR för att bestämma nivån av BCR::ABL1 är mycket viktig då BCR::ABL1IS > 10 % efter 3 månader har rapporterats vara förenat med sämre prognos i ett stort antal studier 47485051525354555657. Cirka 1/3 av imatinibbehandlade patienter har BCR::ABL1IS > 10 % vid 3 månader 4858. Man bör uppmärksamma att 10-procentsgränsen har etablerats i studier där ABL1 utgjort kontrollgen i RT-qPCR-analysen. Den tyska gruppen har visat att om man i stället använder GUSB är motsvarande nivå något lägre, i deras fall 6 % 25. Det bör också noteras att RT-qPCR-värdet vid 3 månader och tolkningen av detta är i hög grad beroende av att provet verkligen tas vid 3 månader och inte exempelvis 2,5 eller 3,5 månader efter behandlingsstart 24.
Den tyska KML-gruppen har också visat att graden av reduktion av BCR::ABL1 från diagnos till 3 månader bättre kan identifiera patienter med sämre prognos, i stället för att använda en specifik nivå vid 3 månader. I denna studie befanns imatinibbehandlade patienter med < 0,5 logaritmers reduktion av BCR::ABL1 vid 3 månader jämfört med diagnos (16 % av patienterna) ha en 5-årsöverlevnad på 83 % jämfört med 98 % för de som uppvisade en större reduktion av BCR::ABL1 (relativ risk 6,3) 25. Denna form av analys förutsätter dock att GUSB och inte ABL1 använts som kontrollgen i RT-qPCR-analysen. (I appendix finns information om vilken kontrollgen som används vid olika svenska laboratorier.) En australiensisk studie stödjer konceptet att reduktion av sjukdomsbördan från diagnos till 3 månader, i deras fall mätt som halveringstid för BCR::ABL1, är en bättre prognosmarkör än analys enbart av 3‑månadersvärdet 24.
Sammanfattningsvis rekommenderar vi att prov bör upprepas och mutationsanalys genomföras för patienter som vid 3‑månaderskontrollen har BCR::ABL1IS över 10 %. Hos patienter som inte uppvisar någon eller endast en mycket blygsam minskning av BCR::ABL1 jämfört med vid diagnos bör man starkt överväga att ändra behandlingen. Samtidigt utförd cytogenetik kan ge stöd för behandlingsbeslutet, se tabell 6:3. Oavsett om man byter behandling eller inte bör den fortsatta monitoreringen av behandlingen intensifieras, exempelvis genom en ny RT-qPCR-analys efter 4–6 veckor. Är man tveksam bör man konsultera en KML-kunnig specialist.
Följsamhet till behandlingen
Vid bristfälligt behandlingssvar enligt ovanstående rekommendationer ska man efterforska patientens följsamhet till behandlingen. Ett antal studier har visat att nedsatt följsamhet till den ordinerade TKI-behandlingen medför både sämre behandlingssvar och sämre prognos för patienten, se även kapitel 12 596061.
Interaktion mellan TKI och andra läkemedel
TKI-preparat metaboliseras av cytokrom P450, främst CYP3A4. Vad gäller interaktionsrisker bör man därför notera att samtidigt intag av andra läkemedel (inklusive naturmedel) som inducerar eller hämmar främst CYP3A4 kan påverka serumkoncentrationerna, och därmed effekten och biverkningarna av både TKI och andra läkemedel. Upptag av framför allt dasatinib och bosutinib påverkas av pH i magsäcken, varför man bör vara försiktig med samtidig behandling med protonpumpshämmare. Potentiella interaktioner kan sökas på Drugs.com | Prescription Drug Information, Interactions & Side Effects ; Interaktioner | Janusmed
Mot bakgrund av risken för interaktioner bör man noga gå igenom övrig medicinering när man sätter in TKI-preparat.
Behandling med andra läkemedel än TKI
Behandling med hydroxyurea, i stället för TKI, efter fastställd diagnos kan utgöra ett palliativt alternativ hos enstaka patienter som till exempel har svår samsjuklighet eller i övrigt kort förväntad livslängd och som inte förväntas tolerera TKI. I denna situation kan ibland busulfan (Myleran) ges ensamt eller som komplement till hydroxyurea, om hydroxyureabehandling ger upphov till biverkningar eller är otillräcklig.
Singelbehandling med interferon α (IFN) är endast aktuell i vissa fall vid KML under graviditet (se kapitel 17). Kombinationsbehandling med TKI och IFN har i vissa studier visat lovande resultat, men mer konklusiva additiva effekter saknas ännu från kontrollerade kliniska studier.