Andra intratorakala tumörer

Bronkialkarcinoider är en relativt ovanlig tumörform som histopatologiskt klassificeras som maligna epiteliala tumörer, men som generellt har ett gynnsammare förlopp än lungcancer i övrigt. Karcinoider, av vilka primära bronkialkarcinoider endast utgör en mindre andel (de flesta utgår från bukorgan), räknas också till gruppen neuroendokrina tumörer (NET) och benämns även som Lung-NET. Kirurgins plats i behandlingen är väletablerad, medan evidensen för annan onkologisk behandling är svagare. Föreliggande behandlingsrekommendationer skall därför ses som ett pragmatiskt förhållningssätt i ett läge med begränsad vetenskaplig evidens. Dessa förhållanden motiverar också att patienter med bronkialkarcinoid och behov av onkologisk handläggning annan än kirurgi handläggs på enheter med samlad kompetens avseende neuroendokrina tumörer. Detta skapar förutsättningar för systematisk utvärdering av behandlingar, och möjlighet att inkludera patienterna i kliniska prövningar.

Incidensen av primär bronkialkarcinoid anges till 0,6–0,7 x 10^-5 086d5dd9-968e-4b8c-a78c-16a5df9312d1302908269082449afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf35190826908247f048ff9-3653-4448-9cf3-4247f461d5003529082690824. I Sverige diagnostiseras årligen ca 100–120 nya fall. I det svenska lungcancerregistret registrerades under 5-årsperioden 2018–2022 totalt 608 nya fall av karcinoider, vilka utgjorde 2,7 % av alla registrerade fall av lungcancer (se avsnitt om Registrering). Sjukdomen är vanligast mellan 50 och 60 års ålder, men förekommer även hos barn. Ca 2/3 av patienterna är kvinnor.

Det finns inget säkert samband mellan tobaksrökning och förekomst av bronkialkarcinoider, till skillnad från övriga neuroendokrina lungtumörer såsom småcellig lungcancer och storcellig neuroendokrin lungcancer, där rökningen har en central roll. Bland patienter med bronkialkarcinoid anges 48 % vara aldrig-rökare vid diagnos, jämfört med 2,5 % vid småcellig cancer och 17 % vid adenokarcinom (NLCR rapport 2022). Andelen rökare anges dock vara högre vid atypisk än vid typisk karcinoid, vilket antyder att rökning kan vara kopplad till en ökad andel tumörer med lägre differentieringsgrad ad6748df-7a4b-4938-9488-1aab82c2e8ce3539082790824. Patienter med multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1), och sannolikt även patienter med DIPNECH (se nedan), har en ökad risk att få karcinoid.

Se avsnitt 8.4.6 Karcinoid.

Bronkialkarcinoider kan vara perifert eller centralt lokaliserade. Patienter med centralt lokaliserade tumörer insjuknar ofta med hosta, hemoptys eller symtom på central luftvägsobstruktion och ”pip i bröstet”, ibland med recidiverande pneumonier. Till skillnad från karcinoider med gastrointestinalt ursprung är endokrina symtom ovanliga (funktionella tumörer), men förekommer och inkluderar karcinoidsyndrom, atypiskt karcinoidsyndrom och Cushings syndrom.

• Karcinoidsyndrom beror på endokrin insöndring av serotonin eller andra vasoaktiva produkter från tumören, och ses hos 1–3 % med flush, diarré, högersidig hjärtsjukdom och astma. Karcinoidsyndrom förutsätter som regel levermetastasering, och uppstår då endokrina produkter från tumören inte bryts ner i levern utan passerar till högerhjärtat. Det finns även en ökad risk för plackbildning på tricuspidalis- och pulmonalisklaffarna.
• Atypiskt karcinoidsyndrom uppstår till följd av ökad histaminfrisättning från tumören, med flush, periorbitala ödem, tårsekretion, astma, nästäppa och diarré.
• Cushings syndrom ses i ca 2 % av fallen.

Metastatisk sjukdom förekommer fr.a. vid atypisk karcinoid, där upp till 70 % kan ha spridning till regionala lymfkörtlar eller fjärrmetastaser, men ses mer sällan (5–20 %) vid typisk karcinoid. Symtombilden är i dessa fall beroende på metastaslokal.

Mellan 30 och 50 % av patienter med bronkialkarcinoid är symtomfria vid upptäckten, då röntgen eller DT kan ha gjorts med annan frågeställning.

Datortomografi av torax och över delen av buken är centralt i utredningen för bedömning av tumörutbredning. Karcinoider ses ofta som välavgränsade tumörer, ibland med punktat eller diffusa förkalkningar. Vid central lokalisation kan atelektas uppstå. Vid behov av förbättrad leverdiagnostik bör 3-fas DT utföras alternativt MR.

FDG-PET som ofta görs för diagnostik av perifera ”rundhärdar” i lungorna, har ett tveksamt värde för stadieindelning av diagnostiserad bronkialkarcinoid. FDG-upptaget är ofta lågt beroende på en lägre metabol aktivitet hos karcinoider jämfört med andra maligna lungtumörer, men FDG-PET har fortsatt en plats vid mer högproliferativ sjukdom, och inför behandling med PRRT (peptide receptor radionuclide therapy), se nedan. För bronkialcarcinoider kan man istället utnyttja att en majoritet av bronkialkarcinoider (upp till 80 %) uttrycker somatostatinreceptorer. En somatostatinreceptor PET/DT med ⁶⁸Ga-DOTA-TOC eller ⁶⁸Ga-DOTA-TATE bör utföras före behandling vid misstanke på metastatisk sjukdom för stadieindelning och för bedömning av somatostatinreceptoruttryck 55bb000d-d816-4c8d-85f8-94f9258244b23549083090824 och kan då även användas för uppföljning och recidivbedömning. Vid små primära typiska karcinoider utan annan misstanke på spridd sjukdom är tilläggsvärdet av somatostatinreceptor PET/DT begränsat a18c629c-4f2d-4d44-b007-bf8b101931e43559083090824.

Bronkoskopi är den viktigaste metoden för preoperativ diagnos av centrala tumörer. Bronkialkarcinoid ses ofta som en kärlrik, loberad tumör med slät yta. Om möjligt tas px för att verifiera diagnosen. Blödningsrisken vid provtagning från bronkialkarcinoider har tidigare uppmärksammats, men är inte större än vid andra former av centralt växande lungcancer. Vid planerad kirurgi är det viktigt att dokumentera den proximala avgränsningen av tumören i bronkträdet, gärna med foto.

Serologisk provtagning av kromogranin A kan övervägas, även om evidensen för användning vid bronchialcarcinoider ifrågasatts på senare tid a18c629c-4f2d-4d44-b007-bf8b101931e43559083090824. Kromograninnivåer kan ev. användas vid uppföljning som markör för sjukdomsutbredning (gäller fr.a. vid metastaserad sjukdom). I övrigt motiveras provtagning vid symtomgivande tumörer, och inkluderar 5-HIAA och ibland S-kortisol och ACTH.

För stadieindelning av bronkialkarcinoid används samma TNM-system som vid övrig lungcancer.

Kirurgi är förstahandsbehandling för lokaliserad och resektabel tumör, förutsatt att patienten är operabel. Kirurgin syftar till komplett resektion och kuration, och utförs enligt samma principer som vid lungcancer i övrigt (se kapitel 12 Kirurgisk behandling). Vid kilexcision av perifer tumör där PAD efter operation visar typisk karcinoid är det dock rimligt att avstå från restlobektomi, om inte denna gjorts i samma seans. Vid atypisk karcinoid bör man alltid utföra lobektomi, och mediastinal lymfkörteldissektion rekommenderas. Vid karcinoid i huvudbronk eller lobär bronk är sleeve-resektion och varianter av bronkplastik i parenkymbevarande syfte att föredra, framför allt om alternativet skulle medföra pulmektomi. Vid växt i centrala luftvägar kan man även använda endobronkiella metoder, men möjligheten till en kurativ kirurgisk resektion skall alltid övervägas i första hand och en second opinion för till ställningstagande till ev parenkymbevarande kirurgi bör övervägas vid behov 20eea2d8-f338-4567-a731-3a23c1d11f763569134090824dc7747f1-e7af-43eb-a880-e3ab0f44d1df3659134090824.

Postoperativ torakal radioterapi bör övervägas vid bristande radikalitet, men får värderas mot förväntad tumörtillväxt och uppföljning som alternativ i det individuella fallet. Radioterapi har ingen plats efter radikal tumörresektion.

Primär radioterapi, ev. med stereotaktisk teknik, kan övervägas om patienten är medicinskt inoperabel. Vid lokalt avancerad inoperabel sjukdom kan kombinerad radiokemoterapi övervägas vid atypisk karcinoid 7d8f0fd9-2728-43a0-addb-10978d682cf53579134190824. Val av kemoterapi diskuteras nedan.

Lokoregional behandling är framför allt aktuell för patienter med levermetastaserad sjukdom, utan eller med mycket liten extrahepatisk växt. Beroende på metastasutbredning och patientfaktorer kan man använda sig av leverembolisering, radiofrekvensablation, stereotaktisk strålbehandling eller embolisering med ⁹⁰Yttrium-sfärer, och patienten bör diskuteras i en multidisciplinär konferens 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf35191341908247d8f0fd9-2728-43a0-addb-10978d682cf53579134190824.

Palliativ radioterapi mot primärtumör eller metastaser ges enl. samma principer som vid lungcancer i övrigt.

Adjuvant systembehandling har generellt ingen plats vid radikal kirurgi a18c629c-4f2d-4d44-b007-bf8b101931e43559134290824, men har ibland föreslagits vid ex.  atypiska karcinoider med högt proliferationsindex och påvisad mediastinal lymfkörtelmetastasering 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf3519134290824. Kemoterapi i kombination med radioterapi kan övervägas för lokoregionalt avancerad inoperabel atypisk karcinoid. Preoperativ cytostatikabehandling kan övervägas i enstaka fall med atypisk karcinoid, där en reduktion av tumörmassan bedöms förbättra möjligheterna till komplett resektion.

Systembehandling med kemoterapi eller annan farmakologisk behandling är aktuell vid metastaserande progredierande sjukdom.  Vid asymptomatisk sjukdom och mycket långsam tillväxt kan man överväga att expektera med regelbunden uppföljning.

Eftersom bronkialkarcinoid är relativt ovanligt finns få randomiserade studier som stöd för behandlingsval, och rekommendationerna vilar i de flesta fall på resultaten från mindre fallserier samt på studier av karcinoider från olika organ där bronkialkarcinoider som regel utgjort en liten andel. Frekvensen av objektiva tumörresponser har i dessa serier har varit låg, som regel < 20 % 2197877b-c3f8-417a-82c8-ce8fb70011cb3589134290824, och ev. effekter på sjukdomsförlopp och överlevnad inkonklusiva.

För funktionella tumörer används systembehandling för att kontrollera hormonella symtom. Somatostatinanaloger (SSA) som oktreotid eller lanreotid är väl belagda som del av symtomkontrollen vid karcinoidsyndrom. Annan mer riktad behandling krävs vid ovanligare former såsom Cushings syndrom. SSA kan också övervägas som första linjens terapi i tumörhämmande syfte till somatostatinreceptorpositiva tumörer, i synnerhet vid lågt proliferationsindex 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf35191342908247d8f0fd9-2728-43a0-addb-10978d682cf53579134290824. Nuvarande data med förlängd progressionsfri överlevnad och stabilisering hos 30–70 % av patienterna härrör främst från studier av neuroendokrina buktumörer, och retrospektiva genomgångar av bronkialcarcinoider ee617a81-8a61-48d1-bc81-13367a139c053599134290824344e3b18-f235-4239-b49c-2ffc07a9061c3609134290824. Prospektiva data vid bronkialcarcinoider finns från LUNA-studien (se nedan) medan den randomiserade studien SPINET har stängt i förtid pga låg inklusionstakt (ännu opublicerad). Man bör vid användning i antiproliferativt syfte ge fulldos, dvs. oktreotid 30 mg alternativt lanreotid 120 mg var 4:e vecka.

Everolimus, en oral mTOR-inhibitor, är det läkemedel som för närvarande har bäst formella evidensbaserade data från RADIANT 4-studien, en fas III-studie som inkluderade ca 300 patienter varav 90 med bronkialkarcinoider 9d4d56ea-ae30-4ae6-8d4a-bf99cb57d82a3619134290824. Där ingick både behandlingsnaiva patienter, de med tidigare SSA-behandling och en mindre grupp som tidigare fått kemoterapi. Hela gruppen hade en förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) på 11 månader jämfört med 3,9 månader för placebo med en hazardkvot (HR) på 0,48 (HR 0,5 i subgruppen med bronkialkarcinoid) och man såg även en förlängd överlevnad (HR 0,64, p = 0,037) som dock inte nådde förutbestämd statistisk signifikans. Ytterligare data på everolimus och bronkialkarcinoider publicerades i LUNA en randomiserad fas II-studie med pasireotid vs everolimus vs kombination av båda, där samtliga grupper uppnådde det förutbestämda målet av andel patienter utan progress vid 9 månader men kombinationen var numerärt bättre (39% vs 33 % vs 58%) 9ea45d1f-5a29-4383-a520-5ae3e4bb7f313629134290824. Tidigare data finns även från RADIANT 2-studien med 429 patienter med progredierande karcinoider av olika ursprung och karcinoidsyndrom där man såg förlängd PFS med everolimus + oktreotid jämfört med enbart oktreotid (HR 0,77; p = 0,026) b8fb0101-c8cb-41d6-8362-b9c989e260243639134290824. Resultaten kunde reproduceras, åtminstone numerärt, i en explorativ subgruppanalys av 44 patienter med bronkialkarcinoid bce08450-987e-46e8-b000-87f8d8ede5b43649134290824, där patienter som fick everolimus (n = 33) hade en PFS på 13,6 månader jämfört med 5,6 månader hos patienter som enbart fick oktreotid (n = 11, HR 0,77; p = 0,23).

Behandling med PRRT med ¹⁷⁷Lutetium-oktreotat bör övervägas till patienter vars tumörer uttrycker somatostatinreceptorer diagnostiserat med somatostatinreceptor PET/DT. Inför behandling rekommenderas även att genomföra en FGD PET/DT för att utesluta tumörlesioner med diskordant upptag vilket kan utgöra en kontraindikation dc7747f1-e7af-43eb-a880-e3ab0f44d1df3659134290824. Evidensen för bronkialkarcinoider vilar på retrospektiva genomgångar och responser upp mot 30 %, median överlevnad kring 60 månader samt 5-årsöverlevnad kring 60% har rapporterats 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf3519134290824f74e5d7a-2614-45d1-aff2-51e2e55b246a366913429082478f625d6-578a-4616-acd3-8dffa3e3033f36791342908245ab28213-f030-4153-9d8f-29c565790f7e3689134290824. Nuvarande behandling utanför studie är vanligen 7400 MBq som upprepas fyra gånger var 8–12 vecka.

Vad gäller cytostatika vilar användningen främst på empiri, mindre retrospektiva genomgångar och några prospektiva serier. Temozolomid har på senare år fått en mer framträdande plats och är studerat i flera icke-randomiserade studier, med respons i upp mot 30 % av fallen och med en beskedlig biverkningsprofil 7d8f0fd9-2728-43a0-addb-10978d682cf53579134290824. 827d83ee-f754-459a-8978-dde5cd5804513699134290824 Vanligen ges 150–200 mg/m² per oralt dagligen i 5 dagar var 4:e vecka.  I studier av kombinationsbehandlingar innehållande temozolomid f4f713a7-d76a-427d-807b-7f9bcb18cb1a37091342908249348df48-f62e-407e-9760-6a10c5bfe2e13719134290824f8e8de61-d783-4df7-a70a-b213a75a21f03729134290824 med bevacizumab och thalidomid var effekten jämförbar med temozolomid i monoterapi och rekommenderas inte. Däremot har kombination med capecitabin visat sig bättre än monoterapi i en prospektiv studie vid pancreas-NET 23d5be81-8891-4428-bfb3-4144ee4635c23739134290824 och har även studerats retrospektivt vid bronkialkarcinoider a5f67141-6f0d-4eec-8d45-bac906e07f463749134290824c9b5f47e-1050-407e-8349-d309171239a13759134290824. Kombinationsbehandling med temozolomid och capecitabin (TEMCAP) eller temozolamid i monoterapi rekommenderas i första hand. Annan konventionell cytostatika som kan övervägas är oxaliplatin i kombination med 5-FU, capecitabin eller gemcitabin (FOLFOX, CAPEOX, GEMOX), 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf351913429082466d98bb8-861b-47df-9195-bf102b29265537691342908245db3ad18-7005-4cb7-ae19-e3631fedfd8737791342908242eb47aa5-aecc-4370-88fc-7068291575e43789134290824c7b25ca1-c6f8-4976-83b3-af769e9ef8cd3799134290824 eller streptozotocin + 5-FU, ev. kombinerat med doxorubicin. Platinum i kombination med etoposid har fått minskad användning vid bronkialkarcinoider och bör förbehållas patienter med atypisk karcinoid, högt proliferationsindex och snabb progress 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf351913429082466d98bb8-861b-47df-9195-bf102b29265537691342908245db3ad18-7005-4cb7-ae19-e3631fedfd873779134290824. Eventuell behandling ges i samma doser som vid småcellig lungcancer.

Vad gäller andra terapier har tillägg av axitinib till oktreotid LAR studerats randomiserat i fas II/III-studien AXINET innehållande 71 patienter med bronkialkarcinoid och redovisat förlängd PFS (konf abstract, ej publicerat). Immunterapi har ännu ej någon plats i rutinsjukvård utanför kliniska studier och har överlag inte varit framgångsrikt vid NET men mest intressant i fältet hittills är dubbel immunterapi med PD1/PDL1-, och CTLA4-blockad vid i första hand atypisk carcinoid f08052a8-399a-43c4-a526-8f34ab2603e43809134290824.

Sammantaget finns ett antal behandlingsalternativ för systemkontroll vid metastaserande eller recidiverande bronkialkarcinoid, varav flera ännu har relativt låg evidens, och som nämnts i inledningen bör systembehandling av karcinoider centreras till enheter med en samlad kompetens kring denna tumörform.

Recidivrisken efter komplett resektion av bronkialkarcinoid är låg, och för radikalt exciderade solitära nodnegativa typiska carcinoider T1N0M0 kan man avstå uppföljning 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf35190832908242eb47aa5-aecc-4370-88fc-7068291575e43789083290824. För övriga kan recidiven komma sent i förloppet och årliga kontroller i upp till 10 år eller längre har rekommenderats 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf35190832908247f048ff9-3653-4448-9cf3-4247f461d5003529083290824b3e15086-43e5-4b3b-bca7-f370c95ddf4b3819083290824. Datortomografi av torax och övre buk görs då vartannat år. Vid små resektionsmarginaler med ökad risk för lokalrecidiv kan rebronkoskopi motiveras 2–3 gånger under uppföljningstiden. Hos patienter med positivt somatostatinreceptoruttryck preoperativt kan postoperativ somatostatinreceptor PET/DT övervägas vart 3:e till 5:e år.

Patienter med avancerad sjukdom eller recidiv som inte kan reopereras följs enligt sedvanliga principer för avancerad malignitet, företrädesvis vid ett centrum med samlad kompetens kring tumörformen.

Prognosen vid bronkialkarcinoid är generellt god. Femårsöverlevnad efter radikal kirurgi, som kan erbjudas i flertalet fall, anges vid typisk karcinoid till 90–100 % och vid atypisk karcinoid till 40–76 % 7f048ff9-3653-4448-9cf3-4247f461d5003529083290824. Prognosen är starkt kopplad till stadium och 10-år sjukdomsspecifik överlevnad för stadium I, II, III och IV anges till 96%, 85%, 81% och 59% för typisk carcinoid och 88%, 75%, 47% och 18% för atypisk carcinoid. 49afa2f7-caf2-4c0e-9cad-3c6348329aaf3519083290824.

Tumorlets är små (understigande 5 mm), ofta multipla, nodulära ansamlingar av neuroendokrina celler. De är ofta histologiska bifynd, t.ex. associerade till inflammatoriska tillstånd, utan några kliniska implikationer, men de kan också vara ett uttryck för diffus idiopatisk pulmonell neuroendokrin cellhyperplasi (DIPNECH).

DIPNECH är en ovanlig sjukdom med i regel utbredda lungförändringar. Diagnosen baseras på histologiska fynd i form av diffus hyperplasi och dysplastiska pulmonella neuroendokrina celler, multipla tumorlets och konstriktiv obliterativ bronkiolit. Ibland förekommer även karcinoida tumörer. Tillståndet betraktas som suspekt precanceröst och är sannolikt en riskfaktor för utvecklandet av neuroendokrin tumörsjukdom.

Symtom i form av dyspné och hosta kan förekomma. På DT syns tecken på obliterativ bronkiolit och multipla små noduli. På lungonkologiska enheter hittas patienter ofta i samband med utredning av en associerad karcinoid.

Prognosen är i regel god och förloppet indolent. Någon etablerad behandling finns ej. Eventuellt kan inhalationssteroider e69255c7-c215-43f6-8273-181179e151023829083390824 eller somatostatinanaloger övervägas 76bae989-c159-42f2-96b6-594970818f093839083390824.

Malignt mesoteliom är en elakartad tumör som uppkommer från mesotelceller. Mesotel är ett tunt cellager som täcker serösa hålrum i kroppen med syfte att tillåta att olika organ kan röra sig mer eller mindre fritt. Malignt mesoteliom kan uppkomma i pleuran, vilket är det vanligaste, men även i peritoneum, någon enstaka gång i perikard, sällsynt i tunica vaginalis. Peritoneala mesoteliom är vanligare hos kvinnor och där finns särskilda former med god prognos.

Sedan flera årtionden har strax över 100 fall om året av malignt pleuramesoteliom registrerats i Sverige. 80 % av fallen gäller män, de flesta i 70-årsåldern eller äldre.

Asbest är ett mineral med fördelaktiga egenskaper (hög mekanisk hållfasthet och smidighet, hög termisk beständighet, god ljud- och värmeisolerande förmåga samt hög kemisk beständighet). Användningsområdena har varit många (exvis brandskydd, värmeisolering, bullerdämpning, armering, som kitt och isolering vid golv- och kakelläggning samt som ingrediens i färger och plaster). Pga asbests cancerogena egenskaper inträdde i Sverige ett förbjud först mot de farligaste asbestfibrerna 1975 och sedan ett totalförbud 1982.

Hos exponerade individer har inhalerade asbestfiber kunnat fastna i de distala delarna av lungorna och i pleura. De har då fagocyterats av makrofager med bildandet av ”asbest bodies” som följd. Sannolikt är det kronisk inflammation som bidrar till uppkomsten av cancer och mesoteliom som inträder i regel decennier efter exposition.

I tidigare publicerade epidemiologiska studier 0df6b1e2-353f-4681-93ab-412f3d0258973509083690824 kunde 80–90 % av mesoteliomfallen hos svenska män härledas till tidigare asbestexponering, oftast yrkesmässig, 30–50 år tidigare. Hos svenska kvinnor hittade man dock bara sådan exponering i 20–30 % av fallen. Exakt hur situationen ser ut i dags dato (mer än 40 år efter förbudet) är mer oklart. Data från mesoteliomregistret (med start 2018) talar för en betydligt mindre andel patienter med känd asbestexponering (ungefär hälften).

Man bör alltid ta en noggrann yrkesanamnes. Finns yrkesmässig exponering skall detta anmälas som arbetsskada. Detta är speciellt viktigt om patienten är i arbetsför ålder men kan ha en viss ekonomisk betydelse för patienten även efter pensioneringen.

Annan etiologi inkluderar tidigare strålbehandling (Mb Hodgkin och bröstcancer med de doser som förekom förr), och erionit – en mineralfiber som inte är av asbesttyp, och som förkommer i miljön i vissa turkiska byar. Genetisk predisponerande faktorer, exempelvis germlinemutationer i BAP-1 (med ökad risk för uvealt melanom, spitz nevi och mesoteliom) , skulle i enskilda fall kunna bidra till uppkomst av sjukdomen 293c2680-eb98-4435-9348-d5156e3607343849083690824. Rökning har inget samband med mesoteliom.

Pleuramesoteliom sprider sig i pleuran och växer diffust längs båda bladen. Vätska i lungsäcken är vanligt i dessa tidigare stadier, men försvinner sedan när pleurabladen växer ihop. Datortomografi visar en oregelbunden pleuraförtjockning, som är mest uttalad basalt. Typiskt är att det finns mycket bindväv i tumören, och när tumören växer blir pleuran tjockare men samtidigt blir det också en sammandragning av bröstkorgshalvan, som blir orörlig. Den ”skrumpnar ihop” och blir påfallande mindre (kan ofta ses ganska tidigt på datortomografi). Axeln sjunker ner och patienten blir ”sned” (”frozen thorax”"). Oftast ganska sent invaderas själva bröstkorgen, och då kan man få en ibland svårbehandlad svår smärta.

Metastaser ser man framför allt i stickkanaler och operationsärr. På PET eller datortomografi kan man se spridning till mediastinala lymfkörtlar. Som vid alla maligna tumörer kan dock metastaser uppkomma i vilket organ som helst, t.ex. hjärna, även om detta är ovanligt och som regel inträffar sent i förloppet. Lungorna kan råka ut för metastasering och även detta är oftast en sen komplikation. Vanligast är en diffus utsådd av metastaser, en s.k. ”miliarisbild”. Vid obduktion hittar man fjärrmetastaser i minst 50 % 7974d275-db63-406b-8569-68a043743b123859083790824.

Debutsymtomet är oftast andfåddhet som beror på en stor pleurautgjutning. Det förekommer att det blir en mera smygande debut och andfåddheten kommer först när lungan (och toraxhalvan) har minskat i storlek och rörlighet. Smärta uppkommer som regel i senare stadier, när bröstväggen invaderas. Allmänsymtom såsom trötthet, aptitlöshet och avmagring är vanligt förekommande. Ibland beskriver patienten diffusa nattliga svettningar, som ibland kan vara bara ensidiga på den sjuka toraxhalvan.

Oftast får man inga speciella fynd vid rutinprover, men leukocytos, hypergammaglobulinemi, eosinofili eller trombocytos kan ses. Hyaluronan kan förekomma i hög koncentration i pleuravätskan som då kan bli mycket viskös. Förekomst av hög halt hyaluronan i pleuraexsudat har hög specificitet för mesoteliom, medan analys av denna biomarkör i blod har begränsad betydelse.

Mesotelin är en kommersiellt tillgänglig markör i både blod och pleuraexsudat som har relativt hög specificitet för mesoteliom, men både falskt positiva och framförallt falskt negativa resultat förekommer. Ett förhöjt värde stödjer misstanken på mesoteliom men kan också ses vid andra tumörtillstånd såsom ovarialcancer och pankreascancer. Analysen rekommenderas inte för screening men kan användas för att följa enstaka patienter (värdet sjunker vid lyckad behandling, stiger vid recidiv).

Sammanfattningsvis rekommenderas ej användandet av ovanstånde eller andra markörer (exvis CA 125 eller osteopontin) i den rutinmässiga utredningen av mesotheliom.

Konventionell lungröntgen görs ofta vid de initiala symptomen (dyspné, bröstsmärta ) och kan ge indikationer på sjukdomen men har en egentligen begränsad nytta vid diagnostiken .

Datortomografi av thorax och övre buk skall ingå i utredning av malignt mesoteliom . Tidigt i förloppen ses ofta pleuravätska. Typiska radiologiska fynd på CT är annars en unilateral förtjockning av pleura (och inte sällan en skrumpning av hemithorax) alternativt utbredda expansiva förändringar utgående från pleura.

PET/DT (Positron-Emissions-Tomografi/Datortomografi) kan i de flesta fall skilja benigna pleurala förtjockningar från maligna, men såväl falska positiva som negativa tycks förekomma, om än i låg frekvens. PET CT kan också bidra till en bättre stageing, vg se nedan.

För en säker diagnos krävs som regel vävnadsbiopsi, men med moderna immunhistokemiska metoder i kombination med p16 FISH kan cytologi ibland räcka. Torakoskopi med pleurabiopsi rekommenderas i de tidigare stadierna när vätska finns, och kan då kombineras med pleurodes. I senare stadier där man inte har någon vätska utan enbart pleural förtjockning får man ta transtorakala biopsier och i något enstaka fall får man göra en toraxkirurgisk biopsi.

Thoraxkirurgisk biopsi bör göras så skonsamt som möjligt och kan ofta göras med titthålskirurgi (VATS), med ett eller två porthål, eller utifrån i revbensinterstitium utan att gå in i pleura. Rekommendationer är att ta biopsier från åtminstone två-tre olika ställen på pleura och gärna så att biopsierna innehåller gränser mellan pleura och annan vävnad i bröstkorgen, som mediastinalt fett/bindväv, bröstkorgsmuskulatur/diafragma eller lunga. Man bör undvika att ta mitt från de största, mest framträdande placken

Det finns tre histologiska huvudtyper av malignt mesoteliom: den huvudsakligen epiteliala formen som är vanligast och har den bästa prognosen, den sarkomatösa formen som är minst vanlig (10–15 %) och har den sämsta prognosen, och en blandform, bifasiskt mesotheliom. Därutöver finns ett stort antal mer eller mindre speciella former, t.ex. varianter med benproduktion.

Immunhistokemiska uttryck vid mesoteliom och viktigaste differentialdiagnoser redovisas i tabell 19.1. Cellbundna biomarkörer i cytologiskt provmaterial påvisas med immuncytokemi på samma sätt som i histologiskt material. Ofta rekommenderas att diagnosen skall stödjas av minst 2 markörer talande för diagnosen och 2 markörer talande mot alternativet mesoteliom. Utöver immuncytokemi kan också analys av biomarkörer i exsudatets supernatant bidra till diagnos. I första hand har bestämning av halten hyaluronan och mesotelin visat sig vara av värde (se ovan). Där sådan teknik finns tillgänglig kan diagnosen också erhållas genom elektronmikroskopi av cytologiskt eller histologiskt material. En nytillkommen analys för att skilja mesoteliom från benign mesotelcellsproliferation är p16 FISH, där något patologiskt utfall inte setts för det sistnämnda. Erfarenhetsmässigt fungerar analysen bäst på cytologiskt osnittat material.  Vidare har också BAP1- och MTAP-expression immunohistokemiskt tillkommit b94a829f-dfdf-4388-b2c0-e4e55d303ded3869084190824.

Till skillnad från ickesmåcellig lungcancer ser man sällan aktiverade onkogener vid mesoteliom. Sjukdomen drivs i huvudsak av inaktiverade tumörsuppressorgener . De vanligaste genetiska förändringarna ses är inaktivering av BAP1 (vanligare vid epiteloid sjukdom), CDKN2/p16 och NF2/Merlin, Några etablerade målstyrda behandlingar finns ej och genetisk profilering/NGS rekommenderas ej rutinmässigt. PDL1-uttryck ses i varierande grad vid mesotheliom men har ett begränsat prediktivt värde.

Stadieindelning baseras första hand på datortomografi, men är inte lätt. Oftast underskattas utbredningen. Den största tumörmassan ses som regel längst basalt i sinus costodiafragmatica och här kan tumören gå väldigt långt ner.

PET kan vara användbart, fr.a. för att påvisa spridning till mediastinala körtlar eller buken, men kan också vara negativt eller visa mycket lågt upptag vid mesoteliom.

Ett TNM-system som är specifikt tillämpat för mesoteliom (tabell 18.1.2) har utarbetats av IMIG (International Mesothelioma Interest Group). I den nya versionen har en del förändringar gjorts. Uppdelningen i T1a och T1b har slopats och nu gäller endast T1. N-stadiet var tidigare uppdelat i N0–N3. I den nya indelningen finns endast N0–N2. Klassifikationen har, som man kan förstå, i första hand gjorts av toraxkirurger e5db6ae1-b44c-416e-9f2f-530f38b1d5e83879084290824. (tabell 19.2.2)

Med modern behandling har överlevnaden förbättrats. Fram till 80-talet var medianöverlevnaden omkring 10 månader efter diagnos 0e57b64a-b627-49c4-b0ce-56041a2129b13889084390824. Numera är medianöverlevnaden för patienter i någorlunda gott allmäntillstånd drygt ett år och vissa kan leva i många år, i enstaka fall även utan behandling. Positiva prognostiska faktorer är epitelial subtyp, bra performance status, yngre patient och tidigt tumörstadium.

Radikal operation (extrapleural pulmektomi med perikard- och hemidiafragmaresektion en bloc) har länge använts i tidiga stadier av mesoteliom av epitelial typ, framför allt i USA och mer sällan i Sverige. Detta är ett stort ingrepp med hög operationsmortalitet och det finns ingen vetenskaplig evidens för förlängd överlevnad. Patienter kan leva ganska länge efter detta ingrepp, men det kan lika gärna bero på att man har selekterat patienter med den bästa prognosen till denna behandling a9e5e437-d789-4374-992c-056704a3a4a93899134490824. På senare år har den extrapleurala pulmektomin - i de fåtalet fall då kirurgi övervägs – på många håll ersatts av en mindre invasiv metod. Vid denna kirurgi tar man inte bort hela lungan på den drabbade sidan, utan nöjer sig med en total pleurektomi av parietala pleuran samt dekortikation av den viscerala pleuran på lungytan. Eventuell djupare tumörinväxt i lungan tas bort med lokal resektioner. Även om denna metod ganska klart tycks behäftad med en mindre grad av morbiditet har det emellertid även här saknats en mer formell vetenskaplig evidens, i form av randomiserade studier med långtidsuppföljning. Preliminära resultat från MARS-2 studien, har dock nu presenterats på WCLC i september 2023. Denna randomiserade studie, med 335 patienter med resektabel sjukdom, jämför lungsparande radikal pleurektomi/dekortikation efter induktion och med efterföljande adjuvant behandling, med att inte operera och bara ge cytostatika. Upp till 42 månaders uppföljning förelåg en ökad risk för såväl mortalitet som en signifikant sämre livskvalitet för patienter som genomgått kirurgi. Någon signifikant mortalitetsskillnad sågs inte efter 42 månader (OR 0,48 p=0,15), men då kvarstod bara 15 patienter i varje arm.

I väntan på publicerade resultat kan man anta att den subgrupp som eventuellt ändå skulle kunna tänkas ha någon positiv effekt av kirurgi, är betydligt mindre nu än innan MARS-2 resultaten presenterades. Vid eventuellt övervägande kring kirurgi rekommenderas i Sverige fortfarande - av styrgruppen för Svenskt Register för allmän Thoraxkirurgi (ThoR) - att kontakt kan tas med Rigshospitalet i Köpenhamn som under många år bedrivit kirurgi vid mesoteliom.

Radioterapi har ingen central roll för sjukdomskontroll vid behandling av pleuramesoteliom, bl.a. då strålfälten ofta blir mycket stora till följd av den diffusa sjukdomsutbredningen. Profylaktisk radioterapi har tidigare givits mot stickkanal/operationssnitt för att förebygga inplantationsmetastaser, men undersökningar har visat att nyttan är tveksam 86ff115f-8cb4-41d2-948e-53e10c1f636a3909134590824 och detta rekommenderas ej. Palliativ strålbehandling kan ges vid lokal smärta eller mot lokalt irriterande metastas.

Genom åren har flera fas II studier publicerats med genomgående samstämmiga responstal mellan 20%-30% och med responser i samtliga histopatologiska undergrupper cc53ee73-bbe2-4182-8761-186664f114ad39112436690824. Även om dessa studier har visat på att immunterapi skulle kunna ha effekt vid mesotheliom så har man dock inte kunnat rekommendera immunterapi som standardbehandling på dessa grunder. I den randomiserade fas 3-studien CheckMate 743 randomiserades 605 patienter mellan nivolumab varannan vecka plus ipilimumab var 6:e vecka i upp till 2 år, eller platinum plus pemetrexed en gång var tredje vecka i upp till sex cykler.  Uppföljningen av studien har nu publicerats med en medianuppföljning på 43,1 månader. Median OS var 18,1 månader vs 14,1 månader och 3-års OS var 23% vs 15%. Tre års PFS var 14% vs 1%. Vid tre år hade 28% vs 0% av de som responderat en fortsatt respons. Av de som fick avsluta immunterapin pga immunrelaterade biverkningar var median OS 25,4 månader.  Man såg en fördel i samtliga histopatologiska undergrupper med likvärdiga överlevnadssiffror vad gäller immunterpi, men skillnaden gentemot behandling med cytostatika var störst bland de med sarkomatoid histopatologi (HR=0,48 vs HR=0,85 för de med epiteloid histopatologi). Bland de med negativ PDL1-test såg man ingen skillnad i OS mellan immunterpi vs cytostatika (HR=0,99) jämfört med de med positiv PDL1-test (HR=0,71). Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3–4 rapporterades hos 91 (30%) av 300 patienter behandlade med nivolumab plus ipilimumab och 91 (32%) av 284 behandlade med kemoterapi. Behandlingen fick avslutas helt pga biverkningar i 17% av fallen med immunterapi och 8% av fallen med cytostatika. Tre (1%) behandlingsrelaterade dödsfall inträffade i nivolumab plus ipilimumab-gruppen (pneumonit, encefalit och hjärtsvikt) och en (<1%) i kemoterapigruppen (myelosuppression) 4ab885f4-735a-4a5f-beca-54ac09a658bb39212436690824.

Ett antal singeldroger och kombinationer av cytostatika har gett tumörrespons i upp till 20 % av fallen i små serier. En enda randomiserad fas III-studie har gjorts med bevisad effekt på respons och överlevnad 20229400-4014-41ae-a61a-9cb12363b81a3939134690824. I denna jämfördes kombinationsbehandling med cisplatin och pemetrexed med enbart cisplatin. Studien inkluderade 456 patienter. Medianöverlevnad var 12,1 månader i kombinationsarmen jämfört med 9,3 månader i cisplatinarmen (HR 0,77; P = 0,020). Tumörresponser sågs i 41,3 % respektive 16,7 % (p < 0,0001). Pemetrexed tillsammans med cisplatin är i dag standardbehandling på de flesta håll i världen, och rekommenderas som förstahandsval för behandling av malignt pleuramesoteliom. Rekommenderad dos är pemetrexed 500 mg/m² och cisplatin 75 mg/m² var tredje vecka, 4–6 cykler. Hos patienter med nedsatt tolerans för cisplatin kan detta substitueras med karboplatin. Kombinationsbehandling med karboplatin och pemetrexed har stöd i fas II-studier som redovisat responssiffror på mellan 18,6 och 25 % och medianöverlevnad på mellan 12,7 och 14 månader 84e24c5d-1799-411a-a6a8-71390a2785a5394913469082484a29222-ba1a-45c2-9a32-523075bf464a3959134690824.

År 2016 publicerades en fas III-studie med cisplatin + pemetrexed +/- bevacizumab, en anti-VEGF-antikropp aee2025c-9255-42a3-bbde-d845a8646f753969134690824. Tillägget med bevacizumab förbättrade OS från 16,1 till 18,8 månader för patienter med epiteloitt mesoteliom. Tillägg med bevacizumab bör övervägas till denna grupp.

Kemoterapi med ev tillägg av bevacizumab rekommenderas som andra linjens behandling efter immunterapi alternativt som första linjens terapi vid kontraindikationer till immunterapi.

Vid progression efter immunterapi kan kombination karboplatin-pemtrexed (+eventuellt bevacizumab) ges.  Vid progression efter första linjens kemoterapi kan singel nivolumab vara ett alternativ. En fas 3 studie från 2021 (CONFIRM) jämfördes singel nivolumab (240mg fast dos varannan vecka, tills progress) med placebo hos tidigare kemobehandlade patienter (i andra och tredje linjen, n=332, 2:1 randomisering). Den progressionsfria överlevnaden var signifikant bättre i nivolumab-armen med PFS på 3,0 månader jämfört med 1,8 (HR 0,67, p=0.0012). Medianöverlevnaden var 10,2 månader i nivolumabgruppen jämfört med 6,9 i placebogruppen (HR0,69, p=0,009). PDL1 analys kunde ej förutse respons i denna studie dc7747f1-e7af-43eb-a880-e3ab0f44d1df3659134790824. 

Behandling med nivolumab som monoterapi kan således övervägas hos enskilda cytostatikabehandlade patienter i senare linjer.

Kemoterapi vid senare linjer:

Evidensen för behandling är svagare. Många av de andra och tredje linjens studier som genomförts har varit små, icke randomiserade och med en heterogen patientpopulation (framför allt gällande vilka tidigare behandlingar som givits men också när det kommer till histologisk variant). Det har varit svårt att kunna påvisa vinst i överlevnad (studierna har i regel varit underdimensionerade) även om många studier visar olika grader av effekt.

Bland de publicerade randomiserade studier som genomförts kan följande nämnas: 

- Platinum-pemetrexed kombinationer:  

I en randomiserad fas IIIb studie från 2006 (n=153) jämfördes cisplatinum-pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2, cisplatin 75 mg/m2) med pemetrexed hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi (ej innehållande pemtrexed). Den totala överlevnaden i cisplatinum-pemetrexed gruppen var 7,6 månader jämfört med 4,1 i pemetrexed gruppen. Andelen tumörremissioner var 32,5% i cisplatinum-pemetrexed gruppen och 5,5% i single pemetrexed. (Jänne at al , JTO 2006). Detta pekar på att pemetrexed bör ges i kombination med cisplatin och ej som singel-preparat. 

- Vinorelbin:

i en randomiserad fas 2 studie (n=154, 2:1 randomiserad) jämfördes vinorelbine p.o (initial dos 60 mg/m2 doseskalering 80 mg/m2 efter första kuren) med aktiv symptomkontroll hos tidigare kemobehandlade patienter (minst en tidigare linje). Den progressionsfria överlevanden var signifikant bättre i vinorelbin-armen (4,2 månader jämfört med 2.8, HR 0,6 p =0,002. Någon signifikant skillnad i överlevnad kunde dock inte ses (9,3 jfrt med 9,1)  (Fennel et al , Lancet e publishing, 2022). 

- Gemcitabin:

Gemcitabin har studerats i flertalet fas 2 studier på kemonaiva patienter och även i andra linjen med mätbara responser som resultat.

Vad gäller kemoterapi i senare linjer, kan man i klinisk praxis hos en del patienter se både tumörremissioner och symtomlindring vid förnyad kemoterapibehandling.

Hos patienter som responderat på kemoterapi i första linjen, radiologiskt och/eller med symtomlindring, och där tumörprogression visar sig 3–4 månader eller senare efter avslutad behandling, kan man överväga att upprepa behandlingen med platinum + pemetrexed, förutsatt att patienten är i skick för detta (PS 0–2).

En annan möjlighet är att pröva vinorelbin eller gemcitabin som singelterapi eller i kombination med ett platinumpreparat. Det senare kan bli aktuellt om respons uteblir vid första linjens behandling eller om recidiv kommer snabbt (inom 3–4 månader efter avslutad primär behandling). 

Rutinerna för uppföljning av mesoteliom bör följa reutinerna för uppföljning av lungcancer (se kapitel 20 Uppföljning efter cancerbehandling). Sedan 2018 ska mesoteliom registreras i nationella lungcancerregistrets mesoteliommodul.

Den i särklass vanligaste differentialdiagnosen till primärt malignt pleuramesoteliom är pleurametastasering (pleurakarcinos) från tumör med annan primär lokalisation, t.ex. lungcancer. Immunhistokemisk analys av tumörbiopsier eller tumörceller i pleuraexsudat kan här vara till hjälp (se tabell 18.1.1).

Solitär fibrös tumör (SFT) är en ovanlig mesenchymal mjukdelstumör som tidigare kallades lokaliserat fibröst mesoteliom eller lokaliserad fibrös tumör. Detta är oftast en godartad fibrös tumör som inte har något med mesotel (eller med asbest) att göra. Solitär fibrös tumör kan uppstå i flera olika organ. Vanligast är intrathorakala/pleurala SFT men den kan också drabba buken retroperitonealt, bäckenet och meningerna.

SFT karakteriseras molekylärt av en inversion den långa armen av Kromosom 12 (12q13) och uppomsten av en NAB2-STAT6 fusionsgen (specifik för just SFT). Pleurala SFT utvecklas från CD34 positiva fibroblaster i parietala eller viscerala pleuran belägna submesotelialt och ej från mesotelceller. Någon koppling till asbestexposition finns ej.

Typiska SFT karakteriseras av hög halt av bindväv (kollagen) och av hypocellularitet. Inslag av blödning, nekroser, mitoser och hypercellularitet kan förekomma hos vissa patienter och har då kopplats till aggressivare beteende av tumören. Immunhistokemiskt ses reaktivitet gentemot CD34 och STAT6. Fynd av NAB2-STAT6 fusionsgen betraktas som diagnostiskt 4573eca4-5de6-4726-b6a6-668a2b2ab3a83979135090824.

Pleurala SFT är i regel indolenta, långsamväxande, och icke invasiva. Man ser dock en glidande skala med avseende på aggressivitet och återfallsfrekvens som ofta men ej alltid korrelerar till histologiska fynd (såsom hypercellularitet, mitoser och nekros). 

Andfåddhet är det viktigaste symtomet, men eftersom tumören växer långsamt anpassar sig patienten ofta till den nedsatta lungfunktionen. Paramaligna fenomen såsom urglasnaglar och trumpinnefingrar samt i sällsynta fall hypoglykemiattacker (kopplat till utsöndring av Insulin Like Growth Factor) kan förekomma.

Typiskt radiologiskt fynd är en välavgränsad stor förändring som kan ändra läge (den är nämligen ofta fritt rörlig eftersom den bara sitter fast med en ”stjälk”).

Behandlingen är operation som brukar vara tekniskt lätt och är kurativ, under förutsättning att stjälken avlägsnas med god radikalitet. 

Recidivfrekvens hos pleurala SFT har i studier varierat mellan 10 och 25% 7c050d56-3645-4280-83c6-e04d34c15c2a3989135090824. Riskfaktorer för recidiv är bristande radikalitet, tumörstorlek>10 cm, hög mitosfrekvens och förekomst av nekros.

Efter operation bör patienter erbjudas uppföljning med återkommande datortomografier, framför allt hos dem med risk för recidiv (vg se ovan). Det råder oklarheter kring hur lång denna uppföljning ska vara med tanke på att en del recidiv kan uppträda sent.

Tabell 19.2.1 Immunhistokemiska reagens för att skilja malignt mesoteliom (MM) från pleurakarcinos (adenokarcinom) med annan primärlokal respektive reaktiv mesotelförändring.

+ = Minst 80 % av fallen positiva.
– = Max 20 % av fallen positiva (i genomsnitt i studier, notera att begränsat antal undersökta fall finns för vissa färgningar/diagnoser).

Tabell 19.2.2 Stadieindelning 8th edition of TNM

Etiologin vid tymom och tymuskarcinom är okänd. Det finns dock en koppling till autoimmuna sjukdomar, i första hand myastenia gravis MG) som drabbar ca 35 % av patienterna med tymom. Omvänt har ca 15 % av MG-patienterna tymom d76851af-e827-4d28-9bb4-1d478afc44353999084890824.

Dessutom förekommer hos ca 5 % andra sjukdomar av autoimmun karaktär eller immunbristkaraktär, t.ex. erytocytaplasi, hypo- eller agammaglobulinemi, sklerodermi och SLE. Förekomsten av paraneoplastiska fenomen, inkl. MG, är vanligare vid tymom än tymuskarcinom 88c67ddf-90dc-44d8-87ca-9ead733d2eac4009084890824. Resektion av tymomet kan leda till avsevärd förbättring av, eller tillfrisknande från, det associerade tillståndet. Risken för B-cellslymfom och möjligen även mjukdelssarkom är ökad hos de som haft tymom.

Incidensen av tymom är i USA 0,13/100 000 och i Nederländerna 0,33/100 000 d76851af-e827-4d28-9bb4-1d478afc44353999084990824abfee11b-ab38-43d8-94a3-eafb47037d6e4019084990824. Enligt cancerregistret insjuknar 20–30 personer årligen i Sverige. Ålder vid insjuknandet är mellan 40 och 85 år med en medianålder på drygt 60 år. Tymuskarcinom är betydligt ovanligare men har en jämnare åldersfördelning. Tymom utgör ca 35 % av tumörer i främre mediastinum.

Ungefär en tredjedel av patienterna är symtomfria när sjukdomen upptäcks, oftast som en expansiv process i främre mediastinum på röntgenundersökning. En tredjedel insjuknar med lokala besvär: hosta, smärta, vena cava superior-syndrom pga. trombos i v. cava superior eller heshet pga. recurrenspares. Ytterligare en tredjedel drabbas av myastena gravis och tymom påvisas vid utredningen.

För fullständiga kvalitetsdokument för patologin, se Svensk förening för patologis webbsida¹. Målet med den morfologiska diagnostiken är att fastställa om neoplastisk tumör föreligger och i så fall tumörens histologiska typ och ursprung samt, när relevant, utbredning och marginaler/radikalitet. Säker subtypning av tymom/tymuskarcinom är långt ifrån alltid möjlig på biopsimaterial eller cytologi.

WHO-klassifikationen (senast uppdaterad 2021) rekommenderas för histologisk indelning, se förenklat utdrag nedan inkl. M-koder (för fullständig förteckning hänvisas till WHO-klassifikationen 069e7f50-4acf-4155-b46d-93f43edbfea54029085190824. Denna och även tidigare/alternativa klassifikationssystem har diskuterats och ifrågasatts, bl.a. då tymom typ A–B2 inte skiljer i prognos, medan typ B3 har större metastaseringsbenägenhet c82b7fbe-b14b-486d-afce-b5cea4da14a74039085190824.

Tabell 19.3.1 Klassifikation av tymustumörer

¹ www.svfp.se/thoraxpatologi

Det har historiskt inte förelegat någon officiell TNM-klassificering av tymom. Oftast har stadieindelning enligt Masaoka-Koga använts 38b24aaa-a4d2-4ee8-ab51-4c453808c3a94049085290824.

Tabell 19.3.1 Stadieindelning enligt Masaoka-Koga

International Thymoma Interest Group (ITMIG) har dock på senare tid i samarbete med IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) utarbetat ett förslag till klassifikation till version 8 av TNM Classification of Malignant Tumours c82b7fbe-b14b-486d-afce-b5cea4da14a74039085290824d8b0e5ed-1a76-4f22-abdc-85d9337ba5484059085290824. Implementering av TNM-klassifikationen har skett i det svenska registret för allmän thoraxkirurgi (ThoR) och rekommenderas för användning i den kliniska vardagen.  För tolkning av historiska behandlingsstudier och bedömning avseende adjuvant behandling förväntas, under en övergångsperiod, Masaoka-Koga systemet dock fortsatt ligga till grund för beslut.

Tabell 19.3.2 Nya stadiedeskriptorer enligt TNM

Tabell 19.3.3 Stadieindelning enligt TNM

Differentialdiagnoser till tymom/tymuskarcinom innefattar i första hand lymfom, teratom, neuroendokrina tumörer och germinalcellstumörer, men även lungcancer och mediastinal metastasering.  Droppmetastaser till pleura, ofta dorsalt, förekommer inte sällan vid tymom.

Datortomografi (DT) är grunden för diagnos och påvisar oftast en karaktäristisk förändring vid platsen för tymus. Med DT påvisas sjukdom i stadium 4A (pleuraspridning) och 4B (extratorakal spridning) men metoden anses inte säkert avgöra graden av invasivitet vid lokal sjukdom. Magnetresonanstomografi (MR) ger sällan ytterligare information i detta avseende. Ibland kan ekokardiografi, pre- eller perioperativt vara till hjälp för att bedöma inväxt i angränsande organ. FDG-PET används ej rutinmässigt men kan tillföra information vid fjärrspridning. Generellt är upptaget betydligt högre i B3 tymom och tymuskarcinom än i övriga tymom 6940c4f2-4af3-40b0-9f72-f8c9e59056584069085390824.

Definitiv stadieindelning är oftast inte möjlig förrän kirurgens bedömning av invasivitet och patologens granskning av kapsel och resektionsränder finns att tillgå.

Vid karaktäristiskt fynd på DT tillsammans med klinisk misstanke kan möjligen kirurgi genomföras utan föregående biopsi. Annars bör diagnosen fastställas preoperativt med mellannålsbiopsi. Denna bör om möjligt undvikas att göra transpleuralt.

Samtliga patienter som planeras för kirurgi bör kontrolleras avseende förekomst av acetylkolinreceptorantikroppar som förekommer vid MG.

Kirurgisk resektion med tymektomi är förstahandsbehandling vid lokaliserade tymom och tymuskarcinom (stadium 1 och 2), under förutsättning att hela tumören kan fås bort (R0-resektion). Evidensen vilar på observationella studier och fallserier. Grundprincipen för resektionen är komplett tymektomi inkluderande all normal tymusvävnad samt omkringliggande mediastinalt fett aa341b45-2249-48fd-806a-b9173caecbf84079136590824130a4b72-c7d8-48f1-949f-272492756b854089136590824. Enbart tymomektomi kan accepteras vid stadium 1. Vid lokalt avancerad sjukdom (stadium 3) med inväxt i lunga eller mediastinala strukturer rekommenderas kirurgi om resektion av tumören kan göras radikalt och en bloc med den aktuella inväxten (del av lunga, förmak, aortavägg etc). Tidigare erfarenhet av liknande större kirurgi kan vara av betydelse för bedömning av resektabilitet och resultat av kirurgi och en ”second opinion” från annat center kan vara av värde.

Enstaka resektabla pleurametastaser skall vi accidentell upptäckt perioperativt, tas bort om det resulterar i sk makroskopisk radikalitet. Inkompletta resektioner, s.k. debulking-kirurgi, bör undvikas då det inte förbättrar prognosen. I enstaka selekterade fall kan emellertid också patienter med tumör med preoperativt misstänkt spridning till unilateral pleura/perikard i form av droppmetastaser (stadium 4a enligt Masaoka-Koga) också rekommenderas kirurgi. Detta under förutsättning att primärtumören, med eventuell lokal inväxt, bedöms kunna tas bort radikalt en bloc, samt att samtliga pleurala/perikardiella metastaser också kan tas bort med makroskopisk radikalitet. En sådan operation kan i så fall dessutom kombineras med perioperativ hyperterm intratorakal cytostatika (sk  HITHOC) 21fb1607-490f-4753-ac1b-7b307f7c7ad24099136590824.

Lymfkörteldissektion har traditionellt sett inte gjorts i samband med kirurgi för tymustumörer. I och med den nya förslaget till TNM-klassificering uppmuntras till en mer systematisk lymfkörtel-sampling i enlighet med en särskilt upprättad lymkörtelkarta 19fa3b81-d690-4174-900f-4bee68427b044109136590824. Rutinmässigt rekommenderas resektion av främre mediastinala (prevaskulärt, paraaortalt, parafreniskt och supradiafragmalt) samt låga främre cervikala körtlar (N1), och vid avancerade stadier (3 och 4) även sampling av djupa körtlar (N2) mediastinalt (mammariakärl, paratrakealt, lunghilus, subkarinalt och subaortalt) samt cervikalt (lågt jugulärt och supraklavikulärt).

Vid eventuellt lokaliserat recidiv efter tidigare radikalt opererad sjukdom, skall ånyo i första hand kurativt syftande kirurgi övervägas, förutsatt att patienten är operabel och recidivet bedöms radikalt resektabelt 7e522f7f-0f81-41c8-8c51-82a94923c7104119136590824.

Sternotomi är den klassiska operationsmetoden och rekommenderas alltid vid operation av större och/eller lokalt avancerade tymustumörer. Metoden innebär att man delar hela sternum i medellinjen. En bra access fås till tumörområdet.

Nackdelar med sternotomi jämfört med mer begränsade ingrepp är längre läkningsförlopp, risk för djup sternuminfektion (1–2 %), nedsatt andningsfunktion under den första tiden och ett större ärr.

Partiell sternotomi innebär att man endast delar övre delen av sternum. Detta ger oftast en bra åtkomst till tymus och lämpar sig vid operation av mindre tymom och vid tymektomier utan tymom.

Minimalinvasiv kirurgi VATS (Video Assisted Thoracic Surgery) eller torakoskopisk resektion bedöms på senare tid, i vana händer, ha utvecklats till ett fullgott alternativ till sternotomi vid lokaliserad sjukdom (stadium 1 och 2). Detta gäller även vid myastenia gravis och trots avsaknad av formell randomiserad evidens. VATS kan göras från endera sidan eller via incision under processus xhiphoideus. Bilateral VATS förekommer också. RATS (Robot Assisted Thoracic Surgery) kan på motsvarande sätt också användas vid tymomkirurgi. Fördelarna med VATS/RATS, jämfört med sternotomi, är ett bättre kosmetiskt resultat, snabbare postoperativ återhämtning, kortare vårdtid och mindre behov av smärtlindring 0f7d37bb-e143-4a18-903a-b5ed75740c934129136790824. 

Evidensen för radioterapi av tymom vilar inte på randomiserade studier utan på empiriska data och information från retrospektiva genomgångar. Man bör därför vara medveten om att det i flera fall inte finns någon samlad konsensus kring rekommendationer även om de flesta tillämpar liknande behandlingsprinciper.

Behandlingsrekommendationerna för postoperativ radioterapi (PORT) beror på tumörstadium, WHO-klassificering och radikalitet vid kirurgin. Viktigaste prognostiska faktorn är radikalitet vid kirurgi. Om detta inte uppnås anser de flesta att postoperativ radioterapi är standard. Vid komplett resektion beror indikationen för adjuvant radioterapi däremot på tumörstadium och WHO-klassificering ce0bd65a-443c-41b7-b0e0-7309d100e9d84139085690824.

Hos radikalt opererade patienter med tumörstadium 1 är recidivfrekvensen så låg (< 2 %) att prognosen knappast förbättras av PORT. I en enda publicerad randomiserad studie såg man inte någon effekt av PORT e69255c7-c215-43f6-8273-181179e151023829085690824, så behandlingen rekommenderas inte i dag 41c2bfa6-f5ff-4b92-b463-8c3e46b0f79c4149085690824.

Vid komplett resekerade tymom stadium 2 är data däremot betydligt mer motsägelsefulla. Det finns studier och metaanalyser som visar minskad recidivfrekvens och även förbättrad överlevnad med PORT, men även kontrasterande data. En senare metaanalys visar en viss överlevnadsvinst men ingen skillnad i recidivfri överlevnad f192764a-d242-4d49-8a1f-f22b436fb9404159085690824. Gruppen som helhet gagnas inte av PORT, men troligen förbättras utfallet i högriskgrupper, t.ex. stadium 2B med WHO-klassificering B2–B3, där PORT bör övervägas 0080afb0-b480-47d5-8384-405d7fa283fc4169085690824.

Vid komplett resekerade tymom stadium 3 och 4A är data mer robusta och de flesta, men inte alla, studier och metaanalyser visar förlängd överlevnad med PORT, och behandling rekommenderas.

Behandlingen av stadium 4A med perikardiell eller pleural spridning skiljer sig också mellan olika centrum där en del opereras extensivt med pleuropneumonektomi och även får postoperativ bestrålning medan behandlingsintentionen i andra fall blir palliativ.

Stadium 4b innebär fjärrmetastatisk sjukdom och här kan palliativ radioterapi ges mot symtomgivande lesioner.

Tidigare gavs PORT med stråldoser från 30 Gy och uppåt, men data pekar på att man bör ge högre dos (> 50 Gy) vid adjuvant bestrålning. Vid icke-radikal resektion eller inoperabel sjukdom bör stråldosen uppgå till 60–70 Gy. Med tanke på att det finns en osäkerhet angående nyttan av adjuvant radioterapi bör risken för långtidsbiverkningar beaktas, särskilt med tanke på den generellt goda prognosen. Då protonbehandling blivit allt mer tillgänglig har förhoppning väckts om att kunna minimera riskerna för senkomplikationer. Flera studier har påvisat fördelar med protonbehandling jämfört med fotonbehandling, och ett svenskt protokoll (PROTHYM) finns för strålbehandling av tymom. Patienter med tymom där strålbehandling planeras bör inkluderas i denna studie.

Vid inoperabel sjukdom upp till stadium 4A bör patienterna erbjudas preoperativ kemoterapi och därefter reevalueras för ev. kirurgi och postoperativ strålbehandling e85e6fa4-2204-4e7b-9844-9cb0e16dfcff4179085690824. Preoperativ kemoradioterapi studeras i pågående fas II-protokoll men rekommenderas i dagsläget inte utanför studier.

Även vid tymuskarcinom (WHO-klass C) är kirurgi förstahandsval. Det finns mycket lite data avseende postoperativ radioterapi, men i linje med resonemanget vid tymom i mer avancerade stadier rekommenderas adjuvant bestrålning ändå av de flesta, vid både radikal och icke-radikal resektion till 60–70 Gy 9370e71a-8ae4-4757-be05-d9e8535731244189085790824.

Tumörrespons har rapporterats vid både singeldrogbehandling och kombinationskemoterapi, oftast med högre responssiffror vid kombinationsbehandling. Kemoterapi används preoperativt, i kombination med radioterapi och palliativt. Eftersom tymom är en så ovanlig sjukdom finns endast fallrapporter, retrospektiva patientmaterial och små prospektiva studier att tillgå. Responsen vid antracyklinbaserad kemoterapi ligger generellt något högre (70–80 %) än vid icke antracyklinbaserad (30–50 %) e5ef8c15-42b5-4d81-bd74-3698f77e34804199085890824. 

Sammanfattningsvis rekommenderas cisplatinbaserade kombinationer, gärna i kombination med antracyklin e5ef8c15-42b5-4d81-bd74-3698f77e3480419908589082478a442b3-b95a-472d-8016-687dcf824ae442090858908240c0e5853-dcfb-4030-9e8c-c4307ff4c4e8421908589082485188680-8845-4c69-a7c2-02c1e92b21004229085890824. Doxorubicin kan vara ett problem om radioterapi mot torax skall ges, med hänsyn till hjärttoxicitet. Kombinationerna cisplatin och etoposid b282468c-8140-4164-ae3f-4cac575aab434239085890824, karboplatin och paklitaxel ec41cd99-835b-458e-952e-bb38454c64ca4249085890824 samt kapecitabin och gemcitabin 6cf15fd8-7d7a-44fd-90ec-fc1491be72e54259085890824 är beskrivna i litteraturen.

Medicinsk terapi med andra cancerläkemedel än konventionell cytostatika har på grund av tymomens speciella karaktär intresserat många, och olika varianter har prövats. Dock är biologisk terapi betydligt mindre etablerad än kemoterapi.

Det finns ett antal fallstudier där klinisk och radiologisk gynnsam effekt har åstadkommits med långverkande somatostatinanaloger såsom oktreotid, ensamt eller i kombination med kortison, och det kan därför övervägas vid terapiresistent, symptomgivande sjukdom hos patienter med somatostatinreceptoruttryck 466a18a9-bbb2-4cd6-8832-ee8d3adc53734269085990824b94b3125-6905-4ff0-93fc-48533a32621a4279085990824.

Tymom uppvisar ofta överuttryck av EGFR 1b8b8c5e-1ff0-4487-9df6-2c64298f3b5b4289085990824. I en sammanställning överuttryckte 17/20 tymom EGFR immunhistokemiskt. Hos de 20 patienterna påvisades dock ej mutationer i tyrosinkinasdelen av receptorn av den typ som man ibland finner vid NSCLC a90faa12-cf56-4cf0-8296-2c52f9989d6f4299085990824. Endast blygsamma effekter av EGFR-TKI har rapporterats. Det finns en publicerad fallbeskrivning där cetuximab, en antikropp mot EGFR, har gett respons 5f1b83a1-8b36-42c7-9917-21db264b5a884309085990824. En mer systematisk litteraturgenomgång talar dock mot kliniskt betydelsefulla effekter av EGFR-hämmare 8973bfa1-4d85-4b57-aa27-fbe2853816b54319085990824.

Gynnsamma effekter av sunitinib, som är en multi-TKI-receptorhämmare (PDGFR, VEGFR, c-kit m.fl.), har rapporterats för ett fåtal patienter a4e68235-b31f-4aa8-90a3-16c2de339c1c4329085990824.

PDL1-inhibitorer har använts i studier vid avancerade stadier av B3-tymom och tymuskarcinom och visat effekt. Dock har man noterat rätt uttalad immunologisk toxicitet och det bör i nuläget inte användas utanför studier.

Trettiodagarsmortaliteten vid tymom-/tymuskarcinomkirurgi anges till ca 2 %, men får liksom komplikationsrisken antas variera mellan olika stadier. 5-årsöverlevnaden skiljer sig också mellan olika stadier och histologier, och är dessutom avhängig möjligheten till R0-resektion. Vid tymom stadium 1 är 10-årsöverlevnaden närmare 100 %, stadium 2–3 80-90 % och stadium 4 knappt 50 % 9bdefbca-f484-46a1-9019-6134367500c44339086090824. 5-årsöverlevnaden vid tymuskarcinom är generellt lägre och uppgår vid stadium 4 till 25 % e611caee-5fe5-4cec-9015-81d93aa292784349086090824.

Isolerade recidiv vid tymom/tymuskarcinom kan debutera sent och då vara fortsatt behandlingsbara med kurativ intention, varför uppföljning med regelbunden DT-kontroll bör göras. ESMO guidelines har förslagit uppföljning enligt nedan 78a442b3-b95a-472d-8016-687dcf824ae44209086190824. Patieter med tymom registreras sedan 1 jan 2024 i Svenska lungcancerregistrets tymommodul.