Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Etiologi

Sammanfattning

  • Den viktigaste orsaken till lungcancer är tobaksrökning som ensamt eller i kombination med andra faktorer orsakar minst 80 % av insjuknandet.
  • Yrkesrelaterade miljöfaktorer med asbest som den mest studerade yrkesrelaterade faktorn bidrar sannolikt till omkring 10 % av lungcancerfallen i Sverige.
  • Exponering för bostadsradon är en känd riskfaktor för lungcancer. Risken att drabbas av lungcancer efter exponering för radon är särskilt hög hos rökare.
  • Medfödda genetiska faktorer bidrar sannolikt till en förhöjd risk för lungcancer hos en del av befolkningen. Frånsett ovanliga genetiska syndrom är kunskapen om ärftlig lungcancer mindre än vid sjukdomar såsom bröstcancer och kolorektalcancer.
  • Kostfaktorer har sannolikt en viss betydelse för risken att utveckla lungcancer. Ett stort intag av frukt och grönsaker har i epidemiologiska studier visats minska risken för cancer, däribland lungcancer.
3.1

Tobaksrökning

Tobaksrökning är den i särklass viktigaste enskilda faktorn som orsakar lungcancer, och förklarar 80–90 % av alla nya fall i Sverige. 90 % av alla patienter med lungcancer är eller har varit rökare, och omkring 10 % av alla storrökare drabbas av sjukdomen.

Rökare löper en ökad risk att drabbas av alla de vanligaste histopatologiska typerna av lungcancer. Särskilt starkt är sambandet för skivepitelcancer och småcellig lungcancer. Flest aldrig-rökare (ca 15 %) återfinns i gruppen med adenokarcinom.

Andelen aldrig-rökare är högre bland kvinnor med lungcancer än bland män. Aldrig-rökare är också betydligt vanligare bland yngre patienter (< 40 år) med lungcancer. Odds Ratio (OR) för lungcancer hos rökare respektive f.d. rökare bland män och kvinnor redovisas i tabell 3.1 910.

Tabell 3.1: Odds Ratios (OR) för lungcancer hos rökare respektive f.d. rökare

 

OR (95 % CI) för lungcancer

Män
Rökare kontra aldrig-rökare
F.d. rökare kontra aldrig-rökare


23,9 (19,7–29,0)
7,5 (6,2–9,1)

Kvinnor
Rökare kontra aldrig-rökare
F.d. rökare kontra aldrig-rökare


8,7 (7,4–10,3)
2,0 (1,6–2,4)

Det finns ett tydligt dos-risksamband mellan rökning och lungcancer. Risken för lungcancer hos en manlig dagligrökare ökar med en faktor 0,7 per daglig cigarett om risken är 1 hos den som inte röker. Risken för lungcancer ökar således ca 15 gånger om individen röker ett paket cigaretter om dagen.

I tobaksröken har man identifierat mer än 3 000 olika kemiska ämnen, varav flera, t.ex. benspyrener och nitrosaminer, är kända karcinogener och mutagener. Röken innehåller också isotoper såsom Po-210 och Pb-210 (alfapartiklar), vilket medför en exponering för joniserande strålning som i sig ökar cancerrisken. Det finns inga bevis för att rökning av filtercigaretter eller ”milda” cigaretter skulle medföra lägre risk för lungcancer.

Latenstiden för lungcancer är lång, ofta 10–30 år från exponering till utveckling av cancer, och hos rökare uppstår tidigt mutationer i bronkslemhinnan, även i avsaknad av luftvägssymtom. För kliniskt manifest lungcancer krävs multipla mutationer, sannolikt minst 10–20. Mutationer i slemhinnan hos rökare är ofta irreversibla, och innebär en livslång förhöjd risk för lungcancer i jämförelse med aldrig-rökare. Rökstopp medför dock en successivt minskad riskökning, och efter 10–15 år är riskökningen reducerad till omkring den dubbla jämfört med aldrig-rökaren. Sekundärprevention med sikte på rökstopp hos alla patienter, oavsett vad de söker för, är därför en angelägen uppgift för all personal inom hälso- och sjukvård för att minska den framtida lungcancerrisken, liksom risken för andra tobaksrelaterade sjukdomar (se vidare kapitel 4 Tobaksprevention).

Passiv rökning ökar risken för lungcancer med en faktor 1,2 och beräknas förorsaka ca 25 % av all lungcancer hos aldrig-rökare. Samhällsåtgärder mot rökning i offentliga miljöer torde därför vara lätta att motivera, inte bara för att hindra barn och ungdom från att börja röka, utan även för att skydda icke-rökare mot en allvarlig hälsorisk.

3.2

Yrkesexponering

Den kvantitativt viktigaste yrkesexponeringen i Sverige under 1900-talet var asbestexponering, som beräknas ha bidragit till knappt 10 % av lungcancerfallen hos män under denna period. Asbest, som är ett samlingsnamn för olika silika, användes utbrett fram till 1976 då förbud infördes i Sverige. Särskilt utsatta yrkesgrupper var isolerare, rörläggare och varvsarbetare, men även byggnadsarbetare, bilreparatörer, hamnarbetare med flera har ibland haft betydande asbestexponering. Latenstiden mellan exponering och utveckling av lungcancer kan vara lång, och individer med betydande asbestexponering under 1970-talet löper fortfarande en ökad risk för att insjukna i lungcancer. I dag förekommer exponering för asbest i samband med rivning och renovering av äldre byggnader och installationer.

Risken för lungcancer ökar påtagligt vid samtidig asbestexponering och tobaksrökning. Sambandet mellan dessa faktorer kan bäst beskrivas som multiplikativt. Om den relativa risken för lungcancer hos asbestexponerade individer är fördubblad jämfört med en icke-exponerad population (gäller historiska svenska förhållanden), och ca 15 gånger högre hos rökare jämfört med aldrig-rökare, är den relativa risken hos den som både röker och är asbestexponerad ungefär 30 gånger förhöjd. Asbestexponering ökar således risken för lungcancer, speciellt hos rökare, och bör alltid föranleda arbetsskadeanmälan (förutsatt att exponeringen varit yrkesmässig) även om rökningen betraktas som huvudorsaken. Fynd av andra asbestrelaterade tillstånd såsom pleuraplack eller asbestos utgör stöd för samband mellan asbestexponering och aktuell lungcancer.

I sammanhanget kan även nämnas sambandet mellan asbestexponering och den mindre vanligt förekommande tumörformen primärt malignt pleuramesoteliom. Tumörformen drabbar i första hand individer med omfattande asbestexponering och har till skillnad från lungcancer inget känt etiologiskt samband med tobaksrökning.

Övriga yrkesrelaterade faktorer med etiologisk betydelse för lungcancer inkluderar klormetyleter som används i vissa kemiska industrier, sexvärt krom, arsenik som förekommit i malmindustrin och vid tillverkning av vissa bekämpningsmedel, nickelföreningar och vissa tungmetaller, t.ex. kadmium som använts i batteri- och färgtillverkning.

3.3

Radon

Bevis för samband mellan joniserande strålning och uppkomst av lungcancer finns fr.a. från studier av urangruvarbetare, hos vilka man sett en ökning av fr.a. småcellig lungcancer. Liksom för asbest tycks det finnas ett synergistiskt samband mellan joniserande strålning och rökning och risken för lungcancer.

Även lågdosexponering för radondöttrar i bostäder kan ge en ökad risk för uppkomst av lungcancer. Baserat på svenska fallkontrollstudier har man uppskattat att bostadsradon kan vara en bidragande orsak till 300–400 fall av lungcancer varje år. Den ökade risken har enbart fastställts hos rökare, vilket ger stöd för ett antagande om synergieffekt mellan joniserande strålning och rökning. Exponeringen i bostäder är dock svår att bestämma i efterhand, varför betydelsen av bostadsradon som riskfaktor är svår att kvantifiera. Radonexponering i bostäder kan bero både på byggnadsmaterial, t.ex. blåbetong, och på bakgrundsbestrålning från berggrunden. God ventilation minskar exponeringen.

3.4

Ärftlighet

Medfödda genetiska faktorer bidrar sannolikt till en förhöjd risk för lungcancer hos en mindre del av befolkningen, men orsakssambanden är inte klarlagda och det finns idag inga tester eller kontrollprogram att erbjuda i dessa fall11.

Lungcancer kan uppstå som en manifestation i andra cancersyndrom, till exempel har 2,5-6,8% av bärare av ärftliga TP53 mutationer adenocarcinom i lungan i ung ålder,12. Dessa familjer kännetecknas av tidig bröstcancer, sarkom och hjärntumörer. Det är också känt att familjer med konstaterad melanomärftlighet kan ha mutationer i tumörsupressorgenen CDKN2A och de har även en ökad risk för bukspottkörtelcancer och andra tobaksrelaterade cancerformer som lungcancer13.

Man bör därför alltid efterfråga andra cancerdiagnoser hos patienten själv eller nära släktingar och remittera till onkogenetisk mottagning för bedömning vid misstanke om ärftlig cancer. Om en familj uppvisar enbart lungcancer hos nära släktingar utan uppenbar miljöfaktor, finns det idag ingen känd monogen orsak. Det finns heller inga etablerade kontrollprogram för dessa familjer, men rökstopp rekommenderas. 

3.4.1

Polymorfismer kopplade till uppkomsten av lungcancer

Stora patientmaterial gör det möjligt att beräkna att risken ökar med 70 % för varje ökning av dagskonsumtionen med en cigarett: en cigarett ger faktor 1,7, två ger risken 2,4 osv. Det finns alltså en mycket tydlig koppling till graden av exponering om man ser på hela populationen, men ser man till individen är kopplingen inte alls lika tydlig.

Nikotinet ger ju beroendet, tillvänjningen till rökning, men det anses inte vara nikotinet som ger en ökad risk för lungcancer utan förbränningsprodukter i röken såsom benspyrener och liknande. Benspyrenerna i sig anses inte heller vara farliga utan risken är kopplad till de ämnen som bildas vid enzymatisk nedbrytning av benspyrenerna. Dessa metaboliter, benspyrendiolepoxider, reagerar med guanosid i DNA. Därigenom uppstår DNA-skador, som om de repareras felaktigt kan ge upphov till mutationer, vilka, om de träffar nyckelgener i sammanhanget, t ex reparationsgener, supressor- eller onkogener, kan bidra till uppkomsten av cancer.

Det finns därigenom flera potentiella möjligheter till genetisk påverkan av lungcancerrisken:

1. Polymorfismer som ökar benägenheten att bli beroende av nikotin. Ett möjligt exempel är en gen inom 15q24 där tre oberoende forskar¬grupper har visat att olika polymorfismer är kopplade till olika risk för utveckling av lungcancer. En hypotes är att olika poly¬morfismer ger upphov till olika varianter av nikotinacetyl¬receptorn och att bindningen till nikotin varierar mellan dem, med resultatet att patienter med viss polymorfism lättare blir beroende. Resultat: Man röker mer och exponeras därför mer [13, 14].

2. Polymorfismer som ökar nedbrytning av benspyrener, vilket gör att en person lättare utvecklar lungcancer vid en viss exponering jämfört med en som inte har samma genetiska variant. Resultat: För varje cigarett exponeras vissa personer mer för karcinogener än andra med ökad risk för DNA-skada [15-17].

3. Det finns olika polymorfismer av p53-genen, ”genomets väktare”. Denna gen aktiveras omgående vid DNA-skada och bromsar cell¬cykeln, aktiverar reparationsgener och förbereder apoptos som igång¬sätts om inte skadan repareras tillräckligt snabbt. Det finns vid kodon 72 två varianter, varav den ena framför allt är proapoptotisk och den andra framför allt cellcykelbromsande. Det är rimligt att föreställa sig att detta kan påverka den samlade effekten hos varianterna. Likaså finns det när det gäller MDM2-genen, som reglerar p53-funktionen genom att märka p53-proteinet för nedbrytning, två polymorfismer i intron 1, varav den ena ger högre MDM2-nivåer vilket rimligtvis bör motsvaras av en svagare p53-funktion. Ett samband mellan olika polymorfismer och risken att drabbas av lungfunktionsnedsättning har påvisats hos rökare. Högst sannolikt är att sådana polymorfismer också kan orsaka skillnader i risken för lungcancer vid rökning [18].

4. Varierande kapacitet mellan olika personer att reparera rökningsinducerade skador torde vid lika exponering för toxiska rökmetaboliter ge varierande risk för lungcancer. Resultat: När väl en skada uppstått repareras skadan olika väl, med varierande risk för cancer hos olika polymorfismer [19-21].

5. Rökningens metyleringseffekter kan skilja sig åt mellan olika polymorfismer. Metylering av promotorn för en gen hindrar genen från att uttryckas. Om detta drabbar en suppressorgen så kan det öka risken för cancer. En polymorfism inom LIG1-genen har kopplats till ökad risk för lungcancer hos indoeuropéer [22].

6. Beträffande lungcancer hos kvinnor så finns det indikationer på att polymorfismer när det gäller östrogenmetabolism, tillsammans med polymorfismer för tobaksmetabolism och DNA-reparation, har inflytande på lungcancerrisken och skulle kunna användas för prediktion av lungcancerrisk [23].

7. Olika benägenhet att reagera med inflammatoriska förändringar vid exponering för tobaksrök. Ett mål är PKC-alfa som bidrar till uppkomsten av lungcancer, bl.a. via uttrycket av interleukinen TNF-alfa och orsakar inflammation, som i sin tur kan aktivera andra interleukiner. Den ökade risken för lungcancer hos patienter med KOL har satts i samband med epigenetiska skillnader, som orsakar mer inflammation vid tobaksrökexponering beroende på specifika polymorfismer hos vissa människor [24].

8. En normal och viktig reglering av uttrycket av vissa gener åstadkoms av mikro-RNA (miR). Nukleotidsekvenserna i miR är genetiskt styrda och det finns olika polymorfismer. Det finns studier som talar för att risken för att utveckla lungcancer hos rökare är större hos en viss polymorfism av miR-196a2. Varianten miR-196 är ett mikro-RNA som visat sig ha betydelse vid många tumörer.

I detta sammanhang kan nämnas en annan metod, genom vilken cellens innehåll av många proteiner kan finregleras genom att proteinet ifråga förstörs. Processen kallas ubiquitinering, och innebär att de proteiner som cellen behöver göra sig av med, märks för destruktion i proteasomer. Märkningen sker med hjälp av ett ubiquitin-ligas-komplex. En svans av ett flertal speciella proteiner, ubiqutiner, kopplar på, varefter proteinet transporteras till proteasom. Ett exempel på att polymorfismer kan vara viktiga i detta samman¬hang är ett protein, Bmi-1, som fungerar som en negativ regulator för ett antal gener, som är viktiga för att bibehålla stamceller och även kan påverka utvecklingen av tumörer. Det finns en polymorfism av Bmi-1 där cystein är utbytt mot tyrosin. Detta ger en ökad ubiqutinering och minskad mängd av Bmi-1, vilket i sin tur kan påverka risken för tumöruppkomst [25]. Att Bmi-1 har betydelse vid lungcancer är visat [26, 27].

9. Vissa polymorfismer verkar ha betydelse genom att öka risken för mutationer, som kan bidra till uppkomsten av lungcancer. Exempel på detta är en polymorfism i CYP1A1 där det finns en riskvariant som tillsammans med TP53-mutation och CDKN2-promotor-metylering ökar risken för skivepitelcancer, vilket vildtypvarianten inte gör [28].

Det finns olika polymorfismer av EGFR som är kopplade till lungcancer [29], och vissa polymorfismer verkar mer benägna än andra att utveckla EGFR-mutationer [30]. Eftersom vissa polymorfismer är vanligare i vissa befolkningsgrupper skulle detta kunna förklara varför EGFR-mutation är vanligare hos asiater än hos indoeuropéer.

En pediatrisk studie påvisade att EGFR-216 G>T-polymorfism predikterade hudutslag hos barn som behandlades med gefitinib, så även toxicitet vid behandling kan vara beroende av polymorfismer [31].

3.5

Lungcancer hos aldrig rökare

Rökning är den viktigaste bakomliggande orsaken till lungcancer, men även aldrig-rökare drabbas. Betraktat som en separat diagnos hade lungcancer hos personer som aldrig rökt ändå utgjort den 7:e vanligaste cancerdödsorsaken i världen14.

Aldrig-rökarnas tumörer, som nästan alltid är av typen adenocarcinom, har föreslagits ha en egen tumörbiologi med bland annat lägre grad av proliferation och med totalt sett färre förändringar i tumörgenomet. Att lungcancer hos aldrig-rökare (i studier vanligen definierat som att ha rökt färre än 100 cigaretter totalt) oftare uppvisar någon av de tumördrivande mutationer eller genfusioner som möjliggör behandling med målriktad terapi har sannolikt bidragit till de senaste årens ökade medvetenhet om just denna patientgrupp. Även om antalet aldrig-rökare med lungcancer ökat i absoluta tal under den tid som dessa uppgifter registrerats i nationella lungcancerregistret (2002 och framåt) så har andelen aldrig-rökare bland lungcancerfallen varit relativt oförändrad (ca 15% för kvinnor och 10% för män) under samma period 15.

Hos yngre personer med lungcancer är andelen aldrig-rökare större än hos äldre lungcancerpatienter 15. Detta indikerar förekomst av bakomliggande ärftliga faktorer, men hittills har ärftliga mutationer i familjer med ansamling av lungcancer endast kunnat detekteras i ett fåtal olika gener 121617. Andra faktorer som kan bidra till lungcanceruppkomst hos aldrig-rökare är radon, diverse exponeringar i yrkeslivet, passiv rökning och luftföroreningar (såväl inomhus som utomhus) 181920. Det finns också rapporter om att infektioner, hormonella faktorer och obalanserad kost skulle kunna spela roll 2122.

Sammanfattningsvis bör det faktum att 10-15% av landets nydiagnostiserade lungcancerpatienter är aldrig-rökare has i åtanke vid utredning av lungförändringar eller symtom på lungcancer.

Nästa kapitel
4 Tobaksprevention