Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Strålbehandling

13.1

Inledning

Lungcancer är en av de större diagnoserna vid våra strålbehandlingsavdelningar. Enligt det nationella lungcancerregistret planerades strålbehandling för omkring 20 % av patienterna med tumörstadium I och för ca 50 % vid stadium III, och primär palliativ strålbehandling för 10 % vid stadium IV 75. Kurativt syftande strålbehandling av icke-småcellig lungcancer är indicerad hos medicinskt inoperabla patienter med mindre tumörer samt i kombination med kemoterapi hos patienter med lokalt avancerad sjukdom. Kombinerad radiokemoterapi kan också övervägas hos patienter som genomgått inkomplett tumörresektion.

Vid småcellig cancer finns indikation för torakal bestrålning som tillägg till kemoterapi vid begränsad eller lokalt avancerad sjukdom. Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI) rekommenderas till patienter som svarat på behandling. Palliativ strålbehandling kan ges till symtomgivande lungtumörer samt mot fjärrmetastaser.

13.2

Normalvävnadstolerans och biverkningar

Vid kurativt syftande strålbehandling är det av yttersta vikt att ta hänsyn till dosbegränsande normalvävnad. I första hand gäller detta lungvävnad men även esofagus, ryggmärg och hjärta måste beaktas.

13.2.1

Pneumonit

Pneumonit är en inflammatorisk reaktion i lungvävnaden, i anslutning till eller inom några månader efter avslutad behandling. Pneumonitreaktionen har en något oklar patofysiologi och osäkert dos-volymberoende. Analys av dos-volymhistogram är central och volymen lunga (båda lungorna minus Gross Tumour Volume (GTV) som exponeras för 20 Gy eller mer (V20) bör i normalfallet inte överstiga 35 %, och medellungdosen bör vara under 20 Gy för att kunna ge behandling med låg risk för pneumonit 76. Doser över 20 Gy till normal lungvävnad medför risk för permanent lungfunktionsnedsättning. Dosgränserna bör dock sättas i relation till patientens totala lungfunktion. Definitiva nedre gränser för lungfunktion inför kurativt syftande radioterapi är svåra att ange. Generellt sett bör radiokemoterapi användas restriktivt till patienter med FEV1 < 1,0 L/s eller CO-upptag < 40 %. Pneumonit debuterar oftast 3–6 veckor efter behandling, med symtom i form av hosta, feber och dyspné. Tillståndet kan ofta kompliceras med samtidig infektion.

Pneumonit behandlas med steroider, t.ex. prednisolon , dos beroende på allvarlighetsgrad, och vid behov antibiotika. Svår pneumonit som kräver syrgasbehandling och sjukhusvård drabbar ca 10 % av patienter som får kurativ radiokemoterapi 77. Pneumonit med dödlig utgång förekommer men är ovanligt 78.

Tabell 13.1 Gradering av pneumonit (CTCAE v5) och behandlingsrekommendationer

Grad

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

Definition

Asymtomatisk

Ex. röntgenfynd

Behandling ej indicerad

Milda symtom, lätt påverkan på ADL. Behandling indicerad

Symtomgivande, påtaglig påverkan på ADL. Syrgasbehandling indicerad.

Livshotande respiratorisk svikt. Akut intervention indicerad

Död

Behandlings-förslag

 

Prednisolon* 40-60 mg

Prednisolon*    60-80 mg Syrgas

Respirator-behandling

 

* Dos kan också beräknas utifrån 0,5-1 mg/kg/dygn (grad 2) och 1-2 mg/kg/dygn (grad 3), i synnerhet vid pneumonit efter kombination med immunterapi. Långsam nedtrappning under utvärdering. Ulcusprofylax rekommenderas. Överväg pneumocystisprofylax om prednisolondos ≥ 30 mg i 4 veckor.

Lungfibros är den vanligaste senreaktionen efter radioterapi. Variationen i fibrosutveckling är stor. Lungfibros kan förväntas vid högre dosnivåer och utvecklas ibland mer än ett år efter avslutad behandling, även utan föregående pneumonit. För radioterapiorsakad lungfibros finns ingen specifik behandling.

13.2.2

Esophagit

Akut esofagit uppkommer ofta under pågående behandling och kan ibland, förutom smärta, medföra dysfagi och nutritionsproblem. Ökad risk för betydande esofagit ses vid medeldoser på 34–40 Gy 79, men betydelsefullt för att minska risken anses även att minimera volymen som får hög dos 80, och exempelvis eftersträva V60 under 17 % 78. Behandlingsförslag vid akut esofagit är systemisk smärtlindring och komplettering med lidokain, antacida eller syrahämmande läkemedel. Vid nutritionsproblem bör dietist kontaktas. Den akuta esofagiten är övergående. Vid uttalad esofagit bör sondnäring övervägas. Sena biverkningar från esofagus såsom stenos och fistulering är sällsynta 81.

13.2.3

Cardiotoxicitet

Stråldoser till hjärtat har framför allt betydelse för sena biverkningar. Huvudsakligen har detta beskrivits som ökad hjärtsjuklighet vid sjukdomar med god prognos såsom Mb Hodgkin och vänstersidig lokaliserad bröstcancer 82. Dos-volymförhållandena för hjärtpåverkan vid lungcancerbehandling är mindre väl etablerade. Sannolikt kan både låga (V5) och höga doser ha betydelse för hjärtpåverkan, även inom ett par år från strålbehandling 83. Exempel på dosgränser finns i tabell 12.1.

Tabell 13.2. Exempel på dosgränser för riskorgan vid strålbehandling med konventionell fraktionering.

Medulla

D0,03 cm3 < 48 Gy

PRV medulla

D0,03 cm3 < 50 Gy

Lungor (båda lungor minus GTV)

V20 < 35 %

V5 < 65 %

Dmedel < 20 Gy

Lunga kontralateralt

Dmedel < 5 Gy

Esofagus

Dmedel < 40 Gy

V60 < 17 %

D0,5 cm3 < 70 Gy

Hjärta

V25 < 10 %

Dmedel < 15 Gy

V5 < 50 %

Tabell 13.1 Dosgräns för medulla prioriteras alltid före targettäckning, medan resterande organ har olika prioritet i relation till target. Dosnivåerna gäller konventionell fraktionering.

13.3

Strålbehandling av icke-småcellig lungcancer

13.3.1

Stadium I-II

Rekommendation

  • För patienter med NSCLC och tumörstadium I–II, som ej är aktuella för kirurgi, ges radioterapi med kurativ intention.
  • Hypofraktionerad radioterapi (SBRT) bör användas om detta är tekniskt möjligt med hänsyn taget till tumörstorlek och läge. Behandlingen fraktioneras lämpligen med 15 Gy x 3.
  • Adjuvant kemoterapi kan övervägas efter SBRT för patienter med T2-tumör.

Standardbehandling för patienter med lokalt begränsad tumörsjukdom i stadium I eller II är kirurgi. De patienter som bedöms som medicinsk inoperabla, har förhöjd operationsrisk eller ej önskar kirurgi, blir aktuella för kurativt syftande strålbehandling.

I Sverige har dessa patienter sedan i mitten av 90-talet erbjudits stereotaktisk strålbehandling, SBRT (Stereotactic Body RadioTherapy), som ges under en kort tid med höga fraktionsdoser resulterande i en markant ökad tumörkontroll (88–90 % vid fem år) i publicerade studier 84858687888990. De rapporterade biverkningarna är milda. Överlevnadsdata har varit mer svårtolkade eftersom patienterna framför allt dör i icke-cancerrelaterade sjukdomar. Nationellt finns SBRT i alla regioner om än inte på alla strålbehandlingsavdelningar. Den första publicerade studien som jämförde konventionellt fraktionerad strålbehandling och SBRT var den svenska SPACE-studien där det inte var någon skillnad vad gäller effekt men däremot mindre toxicitet och bättre livskvalitet hos dem som fick SBRT. Det var även viss obalans i grupperna vad gäller prognostiska faktorer som kan ha påverkat resultatet 91. I CHISEL-studien rapporterade man att SBRT gav bättre lokal kontroll än konventionellt fraktionerad strålbehandling, men en andel av patienterna i jämförelsegruppen fick relativt låg stråldos 50 Gy 92. Konventionellt fraktionerad strålbehandling bör inte längre ges till patienter med T1-T2N0M0.

Olika fraktioneringsmönster har använts internationellt, men i Sverige är 15 Gy givet i tre fraktioner till 45 Gy under en vecka mest använt. Den svenska erfarenheten baseras på användandet av inhomogen dosfördelning, där dosen per fraktion i periferin av behandlingsområdet är 15 Gy och dosen centralt kan uppgå till 22 Gy. Tre fraktioner givet varannan dag motsvarar biologiskt doser över 100 Gy givet med konventionell fraktionering.

Tumörer som lämpar sig för denna behandling bör vara lokalt begränsade och perifert belägna och inte ligga nära ett riskorgan (esofagus, hjärta eller bronker). Centralt belägna tumörer i lungan kan behandlas med en något lägre fraktionsdos, och en fas II-studie (HILUS) för centrala tumörer har genomförts i Skandinavien med doseringen 7 Gy x 8 till 56 Gy 91. Man finner en bra lokal kontroll, men för ”ultracentrala” tumörer med växt in i eller helt nära centrala bronker sågs 12 % fatala blödningar och för den gruppen rekommenderas en mer fraktionerad behandling t.ex. 2,75 Gy x 20 till 55 Gy 93.

Med anledning av de goda resultaten avseende toxicitet och lokal tumörkontroll med SBRT har ett flertal försök gjorts att jämföra SBRT med kirurgi, men studierna har ofta haft problem med långsam inklusion och är avbrutna. En poolad analys av data från två studier är publicerad, och man ser där att överlevnaden är något bättre för patienter som behandlats med SBRT medan lokal kontroll är lika 94.

Patienter med tumörer som är större än 3 cm (T2) och genomgår kirurgi erbjuds i dag adjuvant kemoterapi. Det ter sig rimligt att även inoperabla patienter med T2-tumörer som bedöms tolerera kemoterapi, erbjuds detta efter SBRT. Adjuvant immunterapi efter SBRT är ett alternativ som studeras i den pågående svenska Asteroidstudien.

13.3.2

Stadium III

Rekommendation

  • Inför kurativ radiokemoterapi skall en komplett utredning genomföras. Den skall innehålla PET/DT, mediastinal staging om indicerat, lungfunktionsundersökning inkl. DLCO samt DT eller MR av hjärnan.
  • För patienter med NSCLC och tumörstadium III rekommenderas konkomitant radiokemoterapi. 
Med stöd av befintlig vetenskaplig dokumentation och svensk klinisk erfarenhet rekommenderas: 

    • Konventionellt fraktionerad strålbehandling med 2 Gy dagligen till en slutdos om 66–68 Gy
    • Konkomitant cytostatikabehandling med i första hand cisplatin i kombination med vinorelbin doserat som maximalt tolererad dos givet var tredje vecka. Lämpligen ges en cykel innan start av radioterapi och två cykler under pågående strålbehandling
    • Adjuvant immunterapi med durvalumab bör övervägas till patienter med ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % som inte progredierat på primär radiokemoterapi. Behandlingen ges till progress eller oacceptabel toxicitet, eller i högst 12 månader.

Ca 600 patienter per år diagnosticeras med stadium III lungcancer i Sverige. Ca 50% av patienterna erbjuds kurativ behandling där registerdata visar en 2-årsöverlevnad på ca 35 % för denna grupp(PS 0–2) 75. Patientgruppen är heterogen och spänner från patienter med små primärtumörer (T1) och mediastinal lymfkörtelmetastasering (N2) till patienter med avancerade primärtumörer (T3–T4) där lymfkörtelengagemanget inte nödvändigtvis behöver vara avancerat. Förstahandsvalet för kurativ behandling av patienter med lokalt avancerad lungcancer är kemoradioterapi. Patienter med för utbredd sjukdom eller nedsatt allmäntillstånd/dålig lungfunktion erbjuds palliativ behandling.

13.3.2.1

Stadieutredning och dosplaneringsunderlag

För patienter där kurativ behandling bedöms möjlig är adekvat stadie- och funktionsutredning obligat. Terapibeslut ska fattas vid multidisciplinär terapikonferens. Utredning omfattar PET-DT, DT eller MR av hjärnan, och staging-EBUS där kartläggning av mediastinala körtlar bör eftersträvas.

PET-DT i behandlingsläge är att föredra som planeringsunderlag, särskilt vid utbrett mediastinalt engagemang eller tumörer med omgivande atelektas 95 eller om mer än 3–4 veckor förflutit sedan den diagnostiska PET/DT-undersökningen 96. Primärtumörens lägesvariation i förhållande till andningscykeln är centralt vid radioterapiplanering och undersöks bäst med 4D DT.

13.3.2.2

Behandlingsvolymer

Vid strålbehandling rekommenderas i dag behandling av känd primärtumörsutbredning och lymfkörtelmetastasering enbart. Profylaktisk bestrålning av mediastinala lymfkörtlar rekommenderas ej. På befintligt dosplaneringsunderlag skall känd primärtumörsutbredning och lymfkörtelmetastasering definieras som gross tumour volume (GTV). Utifrån tumörens rörelser på 4D-DT inritas ett Internal target volume (ITV) inkluderande Clinical target volume (CTV), subklinisk sjukdom. CTV-marginalen till GTV är i allmänhet omkring 0,5-0,8 mm som anpassas till anatomiska barriärer såsom ex kotor. PET-positiva icke förstorade lymfkörtlar med benign cytologi bör definieras som GTV om inte cytologin visar en alternativ förklaring till FDG-upptaget. Till ITV (eller CTV om 4D-CT ej genomförts) läggs en extra marginal för att definiera Planning target volume (PTV). Denna är klinikberoende men ofta omkring 0,5 cm om man har tagit hänsyn till rörelse annars något större. Vidare skall total lungvolym för respektive lunga definieras samt hjärta, esofagus och medulla spinalis. För ytterligare information om definition av target volymer rekommenderas ESTRO-ACROP guidelines från 2018 97.

13.3.2.3

Behandlingsdos

Konventionellt fraktionerad behandling till en slutdos om 60 Gy har utgjort en standard efter en randomiserad RTOG-studie där slutdoser om 40, 50 och 60 Gy jämfördes till den högre slutdosens fördel 98. Således noterades tidigt ett dos-responsförhållande där högre slutdos associerades med längre överlevnad. I takt med den snabba utvecklingen av 3D-dosplanering möjliggjordes senare behandling till högre slutdoser. Ett flertal studier visar att det med modern radioterapiteknik går att eskalera dosen ytterligare till 80–90 Gy med acceptabel toxicitet 99100101. Vid samtidig administrering av cytostatika ökar normalvävnadstoxiciteten, men slutdoser på 74 Gy har beskrivits i fas II-studier 102103. Denna dosnivå är undersökt randomiserat och jämförd med 60 Gy i den uppmärksammade studien RTOG 061783. Gruppen som fick 74 Gy hade sämre behandlingsutfall och det ledde till att 60 Gy fortsatt utgör standard på flera håll. Resultaten är dock omdiskuterade och slutdosnivåer om 60 Gy kan vara otillräckliga, och mot bakgrund av publicerade studier kan också en slutdos om 66–68 Gy anses vara väldokumenterad och säker även om randomiserade studier som stödjer detta delvis saknas. Den svenska PLANET-studien som jämförde konventionell radiokemoterapi med individualiserad doseskalerad konkomitant radiokemoterapi fick stängas pga. toxicitet 104. Behandling till högre slutdoser än 68 Gy skall betraktas som experimentell och bör inte ordineras utanför kontrollerade studier.

13.3.2.4

Fraktionering

Förutom doseskalering kan effekten av radioterapi öka genom förändrad fraktionering. Konventionell fraktionering innebär att behandling ges med 2 Gy dagligen, motsvarande en dos om 10 Gy per vecka. Genom att öka antalet behandlingsfraktioner (hyperfraktionering) eller förkorta den totala behandlingstiden (accelerering) kan effekten av given behandling ökas genom att minska induktionen av DNA-reparation och tumörcellernas repopulation. Vid icke-småcellig lungcancer visade den brittiska CHART-studien tidigt att en accelererad behandling med 1,5 Gy givet kontinuerligt tre gånger dagligen till en slutdos om 54 Gy gav bättre överlevnad än konventionell behandling med 2 Gy dagligen till slutdosen 60 Gy 105. En metaanalys från 2012 på 10 studier, i huvudsak utförda på 1990-talet, fann en liten men signifikant fördel för accelererad eller hyperfraktionerad behandling 106, men bristen på moderna randomiserade studier där kemoterapi ingår gör att evidensen för accelererad behandling i dag får betraktas som otillräcklig.

13.3.2.5

Kombinationsbehandling med kemoterapi

Vid strålbehandling av lokalt avancerad NSCLC föreligger problem med såväl bristande lokal kontroll som fjärrecidiv, och behandlingen har därför kombinerats med sekventiell eller konkomitant cytostatika. För konkomitant radiokemoterapi har olika doseringsscheman för cytostatika använts, från daglig eller veckovis administrering till behandling var tredje vecka. Kombinationsscheman med både sekventiell och konkomitant behandling har också använts. Verkningsmekanismen för sekventiell radiokemoterapi anses huvudsakligen vara att minska frekvensen av fjärrmetastaser, medan konkomitant radiokemoterapi även anses ge en bättre lokal kontroll 107. Nuvarande rekommendation i VP är tre cykler kemoterapi, varav två konkomitanta. Internationellt varierar antalet cykler mellan 2-4 108 men för att vare sig fördröja start av strålterapi eller start av efterföljande immunterapi eftersträvas tre cykler.

Värdet av radiokemoterapi vid inoperabel icke-småcellig lungcancer är fastställt i flera metaanalyser 109, där man ser 4-7% absolut överlevnadsvinst mot enbart radioterapi.

13.3.2.5.1

Sekventiell kontra konkomitant radiokemoterapi

I två senare metaanalyser jämfördes sekventiell radiokemoterapi med konkomitant radiokemoterapi 110111. Här noteras att risken för död efter konkomitant radiokemoterapi är signifikant minskad jämfört med sekventiell radiokemoterapi (HR 0,84 respektive HR 0,74). Överlevnadsvinsten med konkomitant radiokemoterapi motsvarade 5,7 % vid 3 år respektive 10 % vid 2 år. Den lokoregionala kontrollen var bättre och någon skillnad i fjärrecidiv kunde ej konstateras. Dessa metaanalyser ger stöd för uppfattningen att konkomitant radiokemoterapi är något bättre än sekventiell behandling. Priset verkar dock vara en ökad risk för symtomgivande esofagit 110. Någon skillnad i lungtoxicitet kunde inte noteras.

13.3.2.5.2

Val av cytostatika

Vid kemoradioterapi av lokalt avancerad lungcancer är platinumbaserade regimer klinisk rutin. I en tidigare nämnd metaanalys av radiokemoterapi vid lokalt avancerad lungcancer 112 sågs en signifikant överlevnadsvinst med platinuminnehållande behandling (HR 0,87; KI 0,87–0,99), medan endast en trend för förbättrad överlevnad noterades vid taxanbaserad radiokemoterapi (HR 0,88; KI 0,73–1,06). Dock ingick endast en studie av 216 patienter där taxaninnehållande kemoterapi administrerats.

Mot bakgrund av detta, och erfarenheterna från metastaserad lungcancer, får platinumbaserad kemoterapi betraktas som mest väldokumenterad. Cisplatin i kombination med vinorelbin är mest använt i Sverige och är tillsammans med platinum i kombination med taxan väldokumenterade regimer. Pemetrexed är mindre studerat, men har i en studie i kombination med cisplatin visat likvärdig effekt som etoposid och cisplatin fast med mindre biverkningar 113. Vid kontraindikationer för cisplatin kan detta ersättas med karboplatin. Tillägg av immunterapi efter kemoradioterapi ökar signifikant överlevnaden 114 där den uppdaterade 3-års-överlevnaden ökar från 44 till 57% 115. Adjuvant immunterapi med durvalumab rekommenderas till patienter med PD-L1 ≥ 1 % som inte progredierat under den primära radiokemoterapin, och bör inledas senast 6 veckor efter strålbehandlingsavslut.  Ett flertal studier pågår som undersöker värdet av konkomitant radiokemo-immunterapi, men det finns inga färdiga resultat ännu. EGFR- och ALK-inhibitorer är möjliga att administrera tillsammans med strålterapi men effektdata jämfört med radiokemoterapi saknas ännu.

13.3.2.5.3

Subgruppsanalyser

Subgruppsanalyser av behandlingseffekt har inte varit helt samstämmiga. I tre metaanalyser 109110112 sågs inga skillnader i effekt för kliniskt stadium, histologi eller funktionsstatus. I den modernare metaanalysen 110 som också baserats på individuella patientdata, analyserades eventuella skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium och histologi. Inte heller i denna analys noterades någon skillnad i utfall för någon patientgrupp. En signifikant vinst med konkomitant radiokemoterapi observerades således även för patienter äldre än 70 år. Sämre behandlingseffekt rapporteras i vissa studier för patienter med viktnedgång > 5 %, nedsatt funktionsstatus motsvarande WHO PS 2, manligt kön, ålder > 60 år och stadium IIIB jämfört med lägre stadier 116117118. Sammantaget finns ingen stark evidens för att undanhålla specifika undergrupper av patienter från kurativ radiokemoterapi, baserat på kliniskt tumörstadium, ålder eller funktionsstatus (för gruppen med PS 0–2). Har patienten en kombination av flera negativa prognostiska faktorer såsom PS 2, viktnedgång och annan komorbiditet rekommenderas dock inte radiokemoterapi. Om konkomitant behandling i det individuella fallet bedöms för riskfyllt är sekvensiell behandling ett alternativ. Det finns också data på att man ökar överlevnaden hos patienter som inte klarar sedvanlig behandling genom att ge radiokemoterapi till lägre stråldos, 2,8 Gy x 15 till 42 Gy 119.

13.3.2.5.4

Den svenska erfarenheten

Den svenska erfarenheten av kontrollerade prövningar vid lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer utgörs av tre studier. I RAKET, en randomiserad fas II-studie, jämfördes tre olika koncept för radiokemoterapi: sekventiell radiokemoterapi med accelererad strålbehandling (1,7 Gy x 2 dagligen till 64,6 Gy) (arm a), eller två armar med induktionskemoterapi följt av konventionellt fraktionerad konkomitant radiokemoterapi till en slutdos 60 av Gy med daglig (arm b) eller veckovis (arm c) behandling med paklitaxel 120. Medianöverlevnaden var 17,7–20,6 månader utan någon statistiskt signifikant skillnad mellan armarna. I SATELLIT, en mindre fas II-prövning, studerades induktionskemoterapi följt av radiokemoterapi med konventionellt fraktionerad strålbehandling till en slutdos av 68 Gy i kombination med cetuximab 121. Medianöverlevnaden var 17 månader och toxiciteten mild. I RAKET-studien var tumörstadium IIIB och sämre funktionsstatus negativa prognosmarkörer, medan ålder, kön, histologi och viktnedgång ej utföll som prognostiska faktorer. I SATELLIT-studien föll även viktnedgång ut som negativ prognostisk faktor. PLANET-studien var en randomiserad fas II-studie som jämförde konventionell med individuellt doseskalerad radiokemoterapi upp till maximalt 84 Gy. Den avbröts i förtid då en analys av toxiciteten visade mer biverkningar och högre dödlighet i den doseskalerade armen 104.

13.3.2.6

Postoperativ strålbehandling

Postoperativ strålbehandling (PORT – post operative radiotherapy) för radikalt opererade patienter rekommenderas generellt inte. Retrospektiva genomgångar, registerstudier, subgruppsanalyser och metaanalyser visar att subgruppen med pN2-sjukdom kan ha nytta av tillägg med strålbehandling 122123124125. Två nyligen presenterade (ännu ej publicerade ) randomiserade studier visade dock ingen överlevnadsvinst 122123124125. Om man efter en individuell bedömning beroende på faktorer såsom periglandulär växt, multipla stationer eller hög andel patologiska körtlar relaterat till antalet kirurgiskt avlägsnade bestämmer sig för behandling kan den ges på samma sätt som vid övrig stadium III-tumör men med lägre slutdos (54–60 Gy). Targetvolymen bör då innefatta bronkstumpen, involverade stationer, ipsilaterala hilus och lägre paratrakeal station (st. 10–11 resp. st. 4), subkarinal station (st. 7), och för vänstersidiga tumörer kan även aortapulmonella fönstret och paraaortalt (st. 5 och st. 6) övervägas beroende på primärtumörens lokalisation 126127. För icke radikalt opererade tumörer finns relativt starkt stöd från retrospektiva studier och registerstudier att överlevnaden förbättras oavsett N-stadium 128129, och för dem rekommenderas postoperativ bestrålning enligt samma principer som vid övrig stadium III-tumör för denna grupp. Slutdosen vid R1-resektion (mikroskopisk sjukdom) kan vara något lägre (t.ex. 60 Gy) medan R2-resektioner behandlas sedvanligt. Targetvolymen kan vid perifer R1–R2 och pN0 begränsas till icke radikalt område. Vid pN1 bör bronkstump och ipsilaterala hilus (st. 10–11) inkluderas och vid central R1–R2 och/eller pN2 bör targetvolymen innefatta samma områden som för radikalt opererad sjukdom ovan. För samtliga fall av postoperativ strålbehandling bör man göra en postoperativ DT, spirometri och i vissa fall även en postoperativ PET/DT.

13.3.2.7

Preoperativ radiokemoterapi vid stadium IIIA/N2 NSCLC

Flera randomiserade studier har jämfört kirurgi och radiokemoterapi utan visad fördel för kirurgi 130131132. Det har även gjorts studier där man jämfört preoperativ radiokemoterapi med preoperativ kemoterapi, även här utan vinst för radiokemoterapi 131133. Dessa studier har ofta haft vida inklusionskriterier och är med något undantag utförda innan FDG-PET och MR-hjärna var obligat för stadieindelning. I flera studier har också postoperativ strålbehandling givits, vilket har gjort resultaten svårtolkade. Det finns dock klar evidens för att preoperativ radiokemoterapi ger högre respons i N2-körtlar jämfört med enbart kemoterapi, samt att andelen patienter som kan opereras med R0-resektion ökar 131133. Det finns en metaanalys som konkluderar att det finns N2-patienter som bör erhålla preoperativ radiokemoterapi och därefter genomgå kirurgi 134.

Trimodal behandling är inte något som kan rekommenderas för alla IIIA/N2-patienter. Aktuella patienter ska vara operabla (se avsnitt 9.10 Preoperativ funktionsbedömning) ofta med tillägg av lungskintigrafi, åtminstone för patienter där pulmektomi är aktuellt), ha resektabla primärtumörer (T1–3) och ha ”minimal” N2-sjukdom, dvs. singel N2 (< 3 cm). I Sverige har trimodal behandling framför allt använts i Lund med mycket låg behandlingsrelaterad mortalitet även vid pulmektomier 135och goda överlevnadsdata för denna selekterade patientgrupp. Preoperativt erhåller patienten 44–50 Gy mot tumör och engagerade lymfkörtlar (i praxis ofta även elektiva volymer st. 7 och st. 4R + L) med start i samband med cytostatikakur 2 (platinumdublett). Radiokemoterapi påverkar ofta gasutbytet negativt och ergospirometri inkl. DLCO, lungskintigrafi samt FDG-PET upprepas mot slutet av radioterapin. Under förutsättning att patienter fortsatt är operabel och inte progredierat i sin tumörsjukdom opereras patienten inom ca 4 veckor, innan en eventuell strålpneumonit tillstött. Om tumören mot förmodan progredierat lokalt och inte är resektabel fortsättes radioterapin upp till en slutdos om 60–68 Gy.

13.4

Strålbehandling av småcellig lungcancer

Småcellig lungcancer (SCLC) är en kemosensitiv sjukdom och cytostatikabehandling är basen för behandling. Tillägg av torakal bestrålning ökar chansen till långtidsöverlevnad vid lokaliserad eller lokalt avancerad sjukdom. Profylaktisk helhjärnsbestrålning har givit överlevnadsvinster vid alla stadier av SCLC.

Tidigare indelades småcellig lungcancer i begränsad (limited, LD) och utbredd (extensive, ED) sjukdom. I den gällande TNM-klassifikationen, som skall tillämpas även vid SCLC, motsvarar detta i stort sett stadium I–III respektive stadium IV.

I en metaanalys publicerad 1992 gav tillägg av torakal strålbehandling vid LD en överlevnadsvinst motsvarande 5 % vid 3 år 136, huvudsakligen genom att frekvensen av lokoregionala recidiv minskar.

Standardbehandling vid ED är liksom vid begränsad sjukdom platinumbaserad kemoterapi (se avsnitt 14. 2 Småcellig lungcancer). Torakal strålbehandling har huvudsakligen givits i palliativt syfte.

13.4.1

Stadium I-III (begränsad sjukdom, LD)

Med den befintliga vetenskapliga bakgrunden och med svensk klinisk erfarenhet i beaktande rekommenderas för stadium I–III:

  • Konkomitant cytostatikabehandling med platinum i kombination med etoposid givet var tredje vecka. Lämpligen ges en kur innan start av radioterapi och två kurer under pågående strålbehandling och minst en kur efteråt.
  • Hyperfraktionerad accelererad strålbehandling med 1,5 Gy 2 ggr dagligen till en slutdos 60 Gy.
  • Profylaktisk hjärnbestrålning 2 Gy per fraktion till en slutdos om 30 Gy alternativt 2,5 Gy till slutdos om 25 Gy efter genomförd radiokemoterapi vid PR eller CR.
13.4.1.1

Timing

Radiokemoterapi kan ges konkomitant (cytostatika och strålbehandling samtidigt), sekventiellt (kemoterapi följt av strålbehandling) eller alternerande. Bäst resultat uppnås om strålbehandlingen ges tidigt i förloppet och konkomitant med cytostatika. Detta behandlingsupplägg har även teoretiska fördelar med tidig sterilisering av potentiellt kemoresistenta tumörceller, undvikande av kemoterapiutlöst accelererad repopulation av tumörceller samt utnyttjande av den radiosensitiserande effekten av kemoterapin. I en metaanalys från 2004 såg man 5 % ökad 2-årsöverlevnad om strålbehandlingen inleddes senast 6 veckor efter kemoterapistart 137.

13.4.1.2

Stråldos

Det finns tre publicerade randomiserade studier som har jämfört två dosnivåer 138139140. Coy jämförde två förhållandevis låga doser, 25 och 37 Gy. Den högre dosen gav bättre överlevnad, och ett dos-responssamband kunde visas. Den andra studien, CONVERT, jämförde 45 Gy med accelererad fraktionering med 66 Gy givet konventionellt, och man kunde inte se någon effektskillnad. Den Skandinaviska THORA-studien jämförde 45 och 60 Gy med accelererad fraktionering. 60 Gy gav en signifikant överlevnadsvinst vid 2 år, 70% mot 46 % (p=0,002) utan signifikanta skillnader avseende biverkningar 141. Ytterligare en studie pågår som jämför 45 Gy på tre veckor med 70 Gy på 7 veckor (RTOG 0538).

Utifrån dessa data rekommenderas i första hand dosen 60 Gy givet med 1,5 Gy två gånger per dag med slutdosen 45 Gy som ett alternativ. Vid konventionell fraktionering rekommenderas 66 Gy.

13.4.1.3

Fraktionering

Då SCLC ofta är en snabbt prolifererande tumör finns teoretiska fördelar med accelererad stråldosfraktionering. En randomiserad studie visade en ökning av 5-årsöverlevnaden motsvarande 10 % när strålbehandling till 45 Gy gavs med 1,5 Gy två gånger dagligen på tre veckor jämfört med samma totaldos given på fem veckor med en daglig fraktion 142. Vid den accelererade behandlingen såg man dock en ökning av akut esofagit > grad 2 från 11 % till 27 %. En retrospektiv genomgång av 80 svenska patienter som fått 45 eller 60 Gy med accelererad fraktionering visade ingen skillnad i toxicitet 143. En norsk studie har jämfört 1,5 Gy två gånger per dag till 45 Gy på 3 veckor med 2,8 Gy dagligen till 42 Gy på tre veckor 144. Den accelererade armen gav längre medianöverlevnad och fler kompletta remissioner, och det var ingen skillnad i toxicitet. Den skandinaviska studien THORA jämförde accelererad fraktionering till 45 Gy med 60 Gy, se ovan.

13.4.1.4

Behandlingsvolym

Om tumörutbredningen har krympt av induktionskemoterapin kan strålbehandlingsvolymen anpassas så att aktuell tumörvolym bestrålas med erforderlig marginal. Detta gäller särskilt ut mot lungparenkym, medan dokumenterade lymfkörtelmetastaser bör inkluderas även om avsevärd minskning skett. I allmänhet behandlas inte elektiva volymer längre men ex mellanliggande hilusstation kan inkluderas. Vad gäller definition av exakta behandlingsvolymer och marginaler hänvisas till avsnitt 13.3.2.2. och ESTRO-ACROP guidelines 2020 145.

13.4.1.5

Cytostatika

De flesta studier vid SCLC och konkomitant radiokemoterapi är utförda med cisplatin och etoposid och den kombinationen rekommenderas i första hand. Vid kontraindikationer mot cisplatin kan carboplatin användas istället.

13.4.1.6

Profylaktisk helhjärnsbestrålning (PCI)

Incidensen av hjärnmetastaser vid SCLC är mycket hög, vid stadium I–III > 50 % vid 2 år utan profylaktisk behandling. En metaanalys vid begränsad sjukdom som publicerades 1999 visade en överlevnadsvinst motsvarande
5,4 % vid tre år med tillägg av PCI hos patienter som svarat på behandling 146. PCI bör ej ges konkomitant med kemoterapi då risken för neurokognitiva biverkningar ökar. PCI rekommenderas till patienter i god partiell eller komplett tumörremission efter genomförd radiokemoterapi. För äldre patienter (> 80 år) eller patienter med cerebrovaskulär sjukdom finns en ökad biverkningsrisk, och man kan här välja att avstå från PCI. En stor randomiserad studie har undersökt två dosnivåer, 25 Gy i 10 fraktioner eller 36 Gy i 18–24 fraktioner 147. Man fann ingen signifikant skillnad i överlevnad varför den lägre dosnivån rekommenderades. I Sverige har dosen 30 Gy i 15 fraktioner använts mest, vilket ger en motsvarande biologisk effekt.

13.4.2

Stadium IV (utbredd sjukdom, ED)

För stadium IV rekommenderas vid respons på kemoterapi:

  • Profylaktisk hjärnbestrålning med 4 Gy per fraktion till slutdos 20 Gy alternativt aktiv uppföljning med MRT hjärna var tredje månad.
  • Konsoliderande torakal bestrålning till ca 30 Gy vid komplett perifer remission.
13.4.2.1

Konsoliderande thorakal radioterapi

Patienter med spridd sjukdom som uppnått komplett remission perifert, och god partiell eller komplett remission lokalt, randomiserades i en studie till torakal radioterapi eller uppföljning 148. Den strålbehandlade gruppen hade signifikant längre 5-årsöverlevnad, 9,1 % mot 3,7 %. I en modernare och större fas III-studie randomiserades patienter med något svar på kemoterapi till torakal bestrålning till 30 Gy eller uppföljning 149. Det var ingen skillnad avseende 1-årsöverlevnad (primärt effektmått), däremot var 2-årsöverlevnad och lokal kontroll signifikant bättre i strålbehandlingsgruppen. Bäst effekt hade de med kvarvarande tumör i torax efter kemoterapin. För utvalda patienter där man också planerar PCI kan tillägg av torakal bestrålning vara rimligt, i så fall till cirka 30 Gy i 10 fraktioner.

13.4.2.2

PCI

En stor (n=286) randomiserad studie har visar en överlevnadsvinst hos patienter med utbredd sjukdom som fått PCI efter respons på kemoterapi 150. Majoriteten av patienterna i denna studie fick en kortare fraktionering, 20 Gy i fem fraktioner, vilket är rimligt att använda i denna situation. Hos patienter med längre förväntad överlevnad kan 30 Gy givet på 15 fraktioner övervägas. I en randomiserad japansk studie där man använde MR vid inklusion, och därefter systematiskt vid uppföljning, kunde man inte se någon överlevnadsvinst med PCI 151.

13.5

Palliativ strålbehandling

Rekommendation

För palliativ strålbehandling av symtomgivande primärtumör rekommenderas följande:

  • För patienter med gott allmäntillstånd rekommenderas palliativ strålbehandling med 3 Gy per fraktion till en slutdos om ca 36 Gy.
  • För patienter med påverkat allmäntillstånd eller stor extratorakal tumörbörda och symtomgivande primärtumör rekommenderas i första hand behandling med 4 Gy per fraktion till en slutdos om 20 Gy.
  • Brakyterapi kan övervägas för patienter som tidigare fått extern strålbehandling eller inte förväntas tåla sådan.

 

För palliativ strålbehandling av fjärrmetastaser rekommenderas följande:

  • 1-4 metastaser i hjärnan med begränsad storlek bör behandlas med stereotaktisk teknik.
  • Multipla hjärnmetastaser hos patient i gott AT behandlas i första hand med 4 Gy x 5.
  • Okomplicerade skelettmetastaser med smärtindikation behandlas med 8 Gy x 1.
  • Finns neurologisk påverkan, frakturrisk eller risk för spinal kompression bör behandlingen fraktioneras mer för att uppnå bättre tumörkrympning.
13.5.1

Primärtumör

Vid avancerad lungcancer ger torakal strålbehandling god palliativ effekt på ett flertal symtom såsom hemoptys, hosta, smärta och vena cava superior-syndrom. Ofta blir patienternas symtomatologi signifikant förbättrad. Det finns ett flertal randomiserade studier som jämfört olika dosnivåer och även studerat symtomlindring och livskvalitet 152. Behandlingen kan ges med ett fåtal fraktioner, exempelvis 8 Gy x 2, 4 Gy x 5 eller med fler fraktioner till en något högre totaldos, exempelvis 30–39 Gy med 3 Gy per fraktion. Den högre dosnivån förefaller ge en viss överlevnadsvinst på kort sikt till ett pris av något högre frekvens av måttlig esofagit (ca 15–20 %). Symtomlindring är jämförbar vid olika dosnivåer.

Hos vissa patienter med enstaka metastaslokaler och mycket bra svar på kemoterapi kan tillägg av radioterapi övervägas. Individualiserat utnyttjande av sådana behandlingsmöjligheter kan förklara att man i en stor randomiserad studie (612 patienter) av palliativ kemoterapi såg en 5-årsöverlevnad hos 3 % av patienterna 153. I Sverige pågår MARS-studien som undersöker huruvida tillägg av palliativ strålterapi mot primärtumören efter första linjens cytostatika och/eller immunterapi kan förbättra livskvaliteten.

13.5.2

Endoluminal strålbehandling (brachyterapi)

Lokal strålbehandling som levereras via behandlingskateter i luftvägarna nedsatt via bronkoskopi kan ha en god effekt vid hemoptys, hotande stenos och andra tumörrelaterade lokala problem. Metoden väljs företrädesvis för patienter som tidigare fått extern strålbehandling eller inte förväntas tåla sådan. Det finns en randomiserad studie som jämför endoluminal och extern strålbehandling, där den senare metoden hade något bättre effekt [154]. Endoluminal behandling ges i lokalbedövning eller kort narkos i 1–3 fraktioner och ca 7–21 Gy i totaldos. Metoden är tillgänglig vid några universitetssjukhus.

13.5.3

Fjärrmetastaser

Symtomgivande hjärnmetastaser är vanligt förekommande vid både icke-småcellig och småcellig lungcancer. Palliativ strålbehandling har ofta en god symtomlindrande effekt, men påverkar sannolikt ej överlevnaden. Föreligger en solitär eller ett fåtal metastaser med högst 3 cm i diameter bör behandling ges med stereotaktisk teknik. Sådan behandling kan ges både med gammakniv och linjäraccelerator. Mindre metastaser kan behandlas med engångsfraktion ex 20 Gy medan större metastaser ofta fraktioneras ex 9 Gy x 3 155 eller 8 Gy x 5 156. Pat med hjärnmetastaser av SCLC behandlas i allmänhet med helhjärnsbestrålning. För övrigt har nyttjandet av helhjärnsbestrålning sjunkit de sista åren. Behandlingen kan ges med en kort fraktionering, exempelvis 4 Gy x 5, men 3 Gy x 10 är också ofta använt. Patienter med påverkat allmäntillstånd, hög ålder och progredierande extracerebral sjukdom har ingen nytta av behandlingen 157.

Man kan identifiera olika riskklasser och delvis förutsäga behandlingseffekten.

Smärtande skelettmetastaser kan behandlas med en engångsfraktion om ca 8 Gy med god effekt. Finns neurologisk påverkan, frakturrisk eller risk för spinal kompression kan behandlingen fraktioneras för att uppnå bättre tumörkrympning, Här kan en totaldos om 20 Gy fördelat 4–5 fraktioner rekommenderas.

Andra metastaser som kan vara aktuella för strålbehandling är körtelpaket på halsen eller i axiller, hudmetastaser, symtomgivande binjuremetastaser eller enstaka levermetastaser, i de senare fallen kan stereotaktisk teknik övervägas. Stereotaktisk strålbehandling används även vid behandling av oligometastatisk sjukdom.

13.5.3.1

Strålbehandling vid oligometastatisk sjukdom (OMD)

Begreppet OMD har rönt ökad uppmärksamhet de senaste åren då man i studier haft framgång med lokal tilläggsbehandling till tumörlesioner utöver systemterapi till en selekterad grupp av patienter med begränsad metastasering. Det finns olika typer av oligometastatiska situationer tex oligoprogressiv sjukdom med begränsat antal tillväxande lesioner, oligopersisterande sjukdom med ett begränsat antal kvarvarande lesioner efter initial behandling och primärt oligometastatisk sjukdom där ett förslag på definition har publicerats och innebär max 5 metastaser i max 3 organ i tillägg till primärtumör och eventuella mediastinala körtlar 158. De studier som gjorts har dock behandlat patienter med en mer begränsad metastasering, i praktiken ofta 1-3 metastaser. I de hittills publicerade prospektiva studierna har man utvärderat tillägg med lokal behandling, som oftast har varit SBRT, efter inledande systemterapi och då visat förlängd PFS och OS i randomiserade fas II studier 159160161. I studien av Gomez et al ökade medianöverlevnaden från 17.0 månader till 41.2 månader vid tillägg med framför allt SBRT vid upp till tre metastaser (p=0,017) 160. Retrospektiva data antyder också att behandlingsutfallet kan förbättras genom tillägg av lokal behandling vid sjukdom driven av specifika mutationer (ex EGFR) både primärt 162 och vid oligoprogressiv sjukdom 163. Studierna vid OMD har emellertid generellt lågt patientantal och många frågor återstår vad gäller patientselektion, antal metastaser, tidpunkt för behandling mm, och större studier väntas. Man bör i sitt behandlingsbeslut även väga in att vid OMD påverkas prognosen i tillägg till M-stadie även av T- och N-stadie 164 I nuläget är ett behandlingsupplägg enligt exempelvis Gomez et al en möjlighet men inte en allmän rekommendation.

Nästa kapitel
14 Läkemedelsbehandling vid lungcancer