Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Läkemedelsbehandling

14.1

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

14.1.1

NSCLC stadium I-III

Antitumoral läkemedelsbehandling vid NSCLC stadium I–III ges i kombination med lokal behandling (kirurgi eller strålbehandling), och har här ett kurativt syfte.

14.1.1.1

Läkemedel vid kirurgi

Rekommendation:

  • Patienter som genomgått komplett tumörresektion, och där patologiskt tumörstadium är IB eller högre, bör erbjudas adjuvant cytostatikabehandling.
  • Adjuvant cytostatikabehandling ges med en platinumkombination, där cisplatin + vinorelbin är den bäst dokumenterade, 4 cykler, och inleds inom 6–8 veckor efter operationen.
14.1.1.1.1

Postoperativ adjuvant behandling

Syftet med att ge adjuvant läkemedelsbehandling till patienter som opererats är att eliminera eventuella mikrometastaser som förklarar majoriteten av recidiv efter operation. Värdet av kemoterapi som adjuvant behandling efter radikal kirurgi är dokumenterat i randomiserade studier och metaanalyser av sådana undersökningar. Två typer av adjuvant behandling har undersökts, dels 3–4 cykler med platinumbaserad intravenös behandling, dels (i Japan) daglig peroral behandling med tegafurinnehållande kombinationspreparat. Tegafur är en peroral 5FU-prodrog och kombineras vanligen med dihydropyrimidindehydrogenas-hämmare (DPD-hämmare) och har givits i 1–2 år efter operation. Erfarenheten av tegafurbaserad adjuvant behandling på europeiska patienter är ännu mycket begränsad.

Överlevnadsvinster med adjuvant cisplatinbaserad cytostatikabehandling har dokumenterats i ett flertal randomiserade studier. En sammanslagningsanalys, baserad på individuella patientdata från de fem största randomiserade studierna som utförts efter 1995 (LACE, Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, n = 4 584) [164] visade en signifikant överlevnadsvinst vid stadium II (HR 0,83 [0,73–0,95]) och stadium III (HR 0,83 [0,72–0,94]) men inte vid stadium I. Inverkan av tumörstadium på effekten av adjuvant kemoterapi var statistiskt signifikant (p = 0,04; trendanalys). Det fanns ingen interaktion mellan ålder, kön, histologi, typ av operation eller planerad totaldos av cisplatin och effekt av kemoterapi. Cisplatin + vinorelbin var marginellt bättre än andra kombinationer.

I en Cochrane-review från 2015 [165], som omfattade 34 studier inkluderande totalt 8 447 individer, bekräftades en generell överlevnadsvinst med adjuvant platinumbaserad kemoterapi (HR 0,86 [0,81–0,92]; p < 0,0001), motsvarande 4 % fler överlevande efter 5 år jämfört med enbart kirurgi. I en subgruppsanalys sågs signifikanta överlevnadsvinster vid alla tumörstadier utom vid stadium IA (TNM-klassifikation 6th edition). Slutsatsen blev att patienter med resekerade tumörer stadium IB eller högre bör erbjudas adjuvant platinumbaserad kemoterapi. I den gällande TNM-klassifikationen (8th edition) klassas en del tidigare stadium IB-tumörer som stadium II, baserat på storleken av primärtumören, varför underlaget för rekommendationen inte går att översätta rakt över till dagens system. Inom nuvarande stadium IB bör man fr.a. överväga adjuvant behandling vid inväxt i viscerala pleura, som är en riskfaktor för metastasering.

Värdet av adjuvant behandling med andra läkemedel än cytostatika är ännu otillräckligt studerat, och det rekommenderas inte i klinisk praxis.

14.1.1.1.2

Induktionsbehandling vid resektabel tumör

Ett alternativ till postoperativ adjuvant behandling är att ge kemoterapi före operation (”neoadjuvant”). Potentiella fördelar jämfört med postoperativ behandling är att toleransen för kemoterapi ofta är bättre, att respons på behandlingen kan bedömas, och att man tidigare kan påverka eventuella mikrometastaser. En nackdel är risken för tumörprogression under kemoterapi, som i vissa fall kan minska möjligheterna till radikal kirurgi.

Värdet av preoperativ adjuvant kemoterapi har undersökts i ett flertal randomiserade studier. I en metaanalys (inkorporerad i en artikel om en av de ingående studierna) [166], omfattande tio randomiserade studier under perioden 1990–2012 som inkluderade sammanlagt 2 188 individer, sågs en överlevnadsvinst till förmån för preoperativ behandling av samma storleksordning (HR 0,89 [0,81–0,98]; p = 0,02) som vid postoperativ kemoterapi. I en review av 32 studier av pre- eller postoperativ kemoterapi sågs vid i en indirekt jämförande analys ingen skillnad i överlevnadsvinst [167].

Slutsatsen blir att pre- och postoperativ kemoterapi generellt ger samma överlevnadsvinst som enbart kirurgi, men det vetenskapliga underlaget för att ge postoperativ behandling är betydligt mer omfattande.

14.1.1.2

Läkemedel vid radioterapi

Kemoradioterapi vid lokalt avancerad NSCLC avhandlas i avsnittet om radioterapi. Detta är de viktigaste slutsatserna och rekommendationerna:

  • Kurativt syftande radioterapi i stadium III bör kombineras med kemoterapi.
  • Konkomitant behandling är effektivare än sekventiell kemoradioterapi inom rekommenderade stråldosintervall.
  • Platinumbaserad kemoterapi är bäst dokumenterad. I första hand används kombinationsbehandlingar med cisplatin och vinorelbin eller docetaxel.
  • Adjuvant behandling med durvalumab bör erbjudas patienter där tumören har ett PD-L1-uttryck på minst 1 % och inte progredierar på primär kemoradioterapi.
14.1.2

NSCLC stadium IV

14.1.2.1

Molekylärpatologisk testning

Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad NSCLC omfattar flera modaliteter: konventionell cytostatikabehandling, målriktad terapi och immunterapi. Identifiering av behandlingsprediktiva markörer ökar precisionen i behandlingsvalet. I den primära utredningen av patienter med NSCLC rekommenderas molekylärpatologisk analys av EGFR-, ALK-, ROS1- och BRAF-status, samt immunhistologisk analys av PD-L1-uttryck i tumören. Analysmetoder beskrivs närmare i avsnitt 8.5 Behandlingsprediktiva och molekylärpatologiska analyser.

14.1.2.2

Målriktad terapi

Rekommendation:

  • Patienter med påvisad aktiverande mutation i EGFR och PS 0–3 bör erbjudas behandling med en EGFR-TKI. Förstahandsval är något av 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI (afatinib, dakomitinib eller osimertinib).
  • Vid tumörprogress under behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI (gefitinib, erlotinib, afatinib eller dakomitinib) och påvisad T790M-resistensmutation i EGFR bör behandling ges med osimertinib.
  • Vid tumörprogress utan påvisad T790M-mutation, eller under behandling med osimertinib, bör man överväga konventionell cytostatikabehandling med en platinumkombination.
  • Patienter med ALK-rearrangemang bör erbjudas behandling med en ALK-TKI. Förstahandsval är alektinib eller brigatinib. Krizotinib och ceritinib är alternativ.
  • Vid tumörprogress på 1:a generationens ALK-TKI (krizotinib) bör man överväga behandlingsbyte till ceritinib, alektinib eller brigatinib.
  • Hos patienter med behandlingssvikt på ceritinib, alektinib eller brigatinib, vare sig det ges i 1:a eller 2:a linjen, bör lorlatinib övervägas.
  • När behandlingsmöjligheter med ALK-TKI bedöms vara uttömda bör man överväga konventionell cytostatikabehandling med en platinumkombination.
  • Patienter med ROS1-rearrangemang bör erbjudas behandling med krizotinib. Vid progression bör man överväga konventionell cytostatikabehandling.
  • Hos patienter med BRAF-mutation V600E bör kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib övervägas.

Begreppet målriktad terapi (eng. targeted therapy) är något diffust avgränsat, men avser vanligtvis behandling med läkemedel som är riktade mot specifika delar i tumörens signaltransduktion eller mot specifika tumörantigen på cellytan. Flertalet läkemedel i denna grupp är antingen små molekyler (tyrosinkinashämmare, TKI) som är riktade mot tillväxtfaktorreceptorer, eller monoklonala antikroppar som är riktade mot tumörantigen. Av målriktade läkemedel vid lungcancer är tyrosinkinashämmare riktade mot EGFR, ALK och ROS1, samt immunterapi med antikroppar mot PD-1 (Programmed Death-1) eller PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) de viktigaste.

14.1.2.2.1

EGFR

Aktiverande EGFR-mutationer påvisas hos 10–15 % av alla patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR bör erbjudas behandling med en EGFR-TKI. Det finns i dag fem preparat med denna indikation – gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib och osimertinib. Gefitinib, erlotinib och afatinib har i randomiserade studier varit associerade med längre progressionsfri överlevnad (PFS) i jämförelse med konventionell cytostatikabehandling hos tidigare obehandlade patienter [168], medan den totala överlevnaden (OS) inte har förlängts, sannolikt beroende på en betydande cross-over, där många patienter som primärt fått cytostatikabehandling i ett senare skede erhåller EGFR-TKI. Det finns sannolikt inga betydande effektskillnader mellan dessa tre preparat, även om direkt jämförande studier är få. Afatinib har i en randomiserad fas IIB-studie (LUX-Lung 7) varit associerad med en modest förlängd PFS i jämförelse med gefitinib. Median PFS var 11,0 respektive 10,9 månader (HR 0,73 [0,57–0,95]; p = 0,0165) [169], medan OS inte var signifikant förlängd [170]. Dakomitinib, som tillsammans med afatinib brukar räknas till 2:a generationens EGFR TKI, har i en randomiserad fas III-studie (ARCHER 1050) varit associerad med förlängd PFS i jämförelse med gefitinib (mPFS 14,7 respektive 9,2 månader; HR 0,59 [0,47–0,74]; p < 0,0001) [171] och förlängd OS (mOS 34,1 respektive 26,8 månader; HR 0,76 [0,58–0,99]; p = 0,044) [172]. Studien inkluderade ej patienter med CNS-metastaser.

Osimertinib, en 3:e generationens EGFR-TKI, introducerades först för recidivbehandling vid behandlingssvikt på 1:a/2:a generationens EGFR-TKI och påvisad resistensmutation T790M i EGFR-genen (se nedan), men har senare fått utvidgad indikation för behandling även i 1:a linjen vid aktiverande EGFR-mutationer. Osimertinib var i en randomiserad fas III-studie (FLAURA), hos patienter med tidigare obehandlad NSCLC och aktiverande EGFR-mutationer av typen del19 eller L858R, associerad med förlängd PFS i jämförelse med 1:a generationens EGFR-TKI gefitinib eller erlotinib. Median PFS var 18,9 respektive 10,2 månader; HR 0,46 [0,37–0,57]; p < 0,0001) [173]. Förlängd PFS sågs även hos patienter med CNS-metastaser, som kunde vara med i denna studie. I en senare uppföljning av FLAURA-studien sågs även förlängd total överlevnad med osimertinib i jämförelse med gefitinib och erlotinib. Median OS var 38,6 respektive 31,8 månader; HR 0,80 [0,64–1,00]; p = 0,046 [174]. Vare sig dakomitinib eller osimertinib har jämförts direkt med afatinib.

Baserat på dessa data skulle såväl afatinib som dakomitinib och osimertinib erbjuda behandlings-fördelar gentemot 1:a generationens EGFR-TKI hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer. Osimertinib har i redovisade studier varit associerad med den längsta PFS-tiden och haft gynnsamma effekter även hos patienter med CNS-metastaser. Vilken som är den bästa behandlingssekvensen är dock oklart. Den vanligaste orsaken till behandlingssvikt på 1:a och 2:a generationens EGFR-TKI är utveckling av resistensmutation T790M, där osimertinib är det bästa behandlingsalternativet. Vid behandlingssvikt på osimertinib är resistensmekanismerna mer komplexa, och etablerade behandlingsalternativ utöver konventionell cytostatikabehandling saknas ofta. Rekommendationen blir därför att inleda behandling med något av preparaten bland 2:a och 3:e generationens EGFR-TKI, medan 1:a generationens TKI gefitinib och erlotinib kan ses som alternativ vid intolerans för övriga preparat. Behandling med EGFR-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

14.1.2.2.2

Kombinationsbehandlingar med EGFR-TKI

Kombinationsbehandling med gefitinib och kemoterapi (karboplatin + pemetrexed) har undersökts i en randomiserad fas III-studie (NEJ009) med enbart gefitinib i kontrollarmen hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer [175]. Kombinations-behandlingen var associerad med förlängd PFS (mPFS 20,9 respektive 11,2 månader; HR 0,49 [0,39–0,62]) och OS (mOS 52,2 respektive 38,8 månader; HR 0,69 [0,52–0,92]). Indikationen är dock inte EMA-godkänd, och jämförande data med kombinationer av cytostatika och 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI saknas.

Kombinationsbehandling med erlotinib och bevacizumab, en angiogeneshämmare (se nedan), har undersökts i en japansk randomiserad fas II-studie hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer [176]. Studien visade en PFS-fördel för kombinationsbehandlingen i jämförelse med enbart erlotinib (mPFS 16,4 respektive 9,8 månader; HR 0,52 [0,35–0,76]). Uppföljande OS-data visade dock ingen överlevnadsfördel med kombinationsbehandlingen [177]. Kombinationen erlotinib och bevacizumab har också undersökts i en japansk randomiserad fas III-studie med liknande design. I en interimsanalys sågs förlängd PFS med kombinationsbehandlingen jämfört med enbart erlotinib (mPFS 16,9 respektive 13,3 månader; HR 0,60 [0,42–0,88]) [178]. Median uppföljningstid var dock bara 12,4 månader, och OS-data omogna. Europeiska data finns från en fas II-studie utan kontrollarm [179], där man med kombinationen erlotinib och bevacizumab uppnådde en median PFS på 13,2 månader. Indikationen för kombinationen erlotinib + bevacizumab är EMA-godkänd. Huruvida kombinationsbehandling med bevacizumab och 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI erbjuder behandlingsfördelar har inte studerats. 

Det finns således visst stöd för att kombinationsbehandling med 1:a generationens EGFR-TKI och cytostatika respektive angiogeneshämmare kan erbjuda behandlingsfördelar gentemot enbart EGFR-TKI. I avsaknad av EMA-godkännande (gefitinib + kemoterapi) respektive påvisad överlevnadsvinst (erlotinib + bevacizumab) rekommenderas dock inte dessa behandlingar framför behandling med 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI.

14.1.2.2.3

Relapsbehandling efter tidigare EGFR-TKI

Terapiresistens mot EGFR-TKI uppstår förr eller senare, oftast inom ett till två år från behandlingsstart. Den vanligaste resistensmekanismen vid behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI är uppkomsten av en ny mutation T790M i exon 20 i EGFR-genen, som ses hos 50–60 % av patienterna. Andra resistensmekanismer inkluderar MET- eller HER2-amplifiering, PIK3CA-rearrangemang, BRAF- eller KRAS-mutationer, och morfologisk omvandling till småcellig cancer. Terapiresistens vid behandling med osimertinib kan vara associerad med en rad olika molekylärgenetiska mekanismer, varav en punktmutation C797S i exon 20 i EGFR-genen är en av de vanligare (ca 16 %) [180]. Vid tumörprogression rekommenderas därför rebiopsering av tumörvävnad och förnyad molekylärpatologisk analys som vägledning för behandlingsvalet. Alternativt kan plasmaprov användas för mutationsanalys vid behandlingsresistens.

Vid behandlingssvikt under behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI och påvisad resistensmutation T790M rekommenderas behandlingsskifte till osimertinib. I en randomiserad fas III-studie (AURA 3) sågs klara behandlingsfördelar med osimertinib i jämförelse med platinumbaserad cytostatikabehandling (cisplatin/karboplatin + pemetrexed) i den aktuella situationen [181]. Osimertinib var associerad med högre total responsfrekvens overall response rate (ORR) 71 % respektive 31 %) och längre PFS (mPFS 10,2 respektive 4,4 månader; HR 0,30 [0,23–0,41]; p < 0,0001), liksom en högre andel CNS-responser (70 % respektive 31 %) och längre CNS-PFS (mCNS-PFS 11,7 respektive 5,6 månader).

Vid behandlingssvikt utan påvisad T790M-mutation rekommenderas i klinisk praxis behandlingsskifte till cytostatika (se nedan). Detta gäller även vid behandlingssvikt på osimertinib. Det finns prekliniska data som visar att C797S kan svara på 1:a generationens EGFR-TKI, men kliniska data är otillräckliga för att rekommendera detta i klinisk praxis. Möjligheten att inkludera patienter i kliniska prövningar bör alltid övervägas.

14.1.2.2.4

ALK

ALK-rearrangemang påvisas hos 4–5 % av patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med ALK-rearrangemang (oftast fusionsgen mellan ALK och EML4) bör erbjudas behandling med en ALK-TKI. Det finns i dag fyra läkemedel som är godkända på denna indikation hos tidigare obehandlade patienter: krizotinib, ceritinib, alektinib och brigatinib (ceritinib, alektinib och brigatinib är även godkända vid behandlingssvikt på krizotinib, se nedan). Ytterligare ett preparat – lorlatinib – är godkänt för behandling hos patienter med ALK-positiv NSCLC som sviktat på tidigare ALK-TKI (se nedan).

Krizotinib och ceritinib har i randomiserade studier varit associerade med behandlingsfördelar i jämförelse med konventionell cytostatikabehandling hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Krizotinib jämfördes i en fas III-studie (PROFILE 1014) med platinum + pemetrexed (utan underhållsbehandling), och medförde högre andel tumörremissioner (ORR 74 % respektive 41 %) och längre PFS (mPFS 10,9 respektive 7,0 månader; HR 0,45 [0,35–0,60]; p < 0,001) [182]. Ceritinib jämfördes på liknande sätt i en fas III-studie (ASCEND-4) med platinum + pemetrexed (inkl. underhållsbehandling med pemetrexed), och medförde såväl högre andel remissioner (ORR 72,5 % respektive 26,7 %) som förlängd PFS (mPFS 16,6 respektive 8,1 månader; HR 0,55 [0,41–0,73]; p < 0,00001) [183]. I ASCEND-4 hade 121 patienter CNS-metastaser vid behandlingsstart. CNS-responser sågs oftare hos patienter som erhöll ceritinib (72,7 % respektive 27,3 %).

Alektinib och krizotinib har undersökts i två direkt jämförande studier, dels i en japansk studie (J-ALEX) [184], dels i en global studie (ALEX) [185, 186] hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Båda studierna påvisade behandlingsfördelar med alektinib i form av längre PFS och bättre CNS-kontroll. I den globala studien var median PFS 34,8 månader med alektinib och 10,9 månader med krizotinib (HR 0,43 [0,32–0,58]). Även hos patienter med CNS-metastaser vid behandlingsstart sågs en längre PFS med alektinib (27,7 respektive 7,4 månader), och tiden till CNS-progression var signifikant längre (HR 0,16 [0,10–0,28]; p < 0,001). Andelen totala tumörresponser var likartad mellan armarna (82,9 % respektive 75,5 %). OS-data var vid analystillfället omogna (median OS ej uppnådd), och skiljde sig inte mellan grupperna.

Även brigatinib har undersökts i en jämförande studie (ALTA-1L) med krizotinib i kontrollarmen hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Resultaten från en interimsanalys visar behandlingsfördelar för brigatinib avseende PFS (12 månader PFS 67 % respektive 43 %; HR 0,49 [0,33–0,74]; p < 0,001) och högre andel CNS-responser (78 % respektive 29 %) [187].

Konklusionen blir att både krizotinib och ceritinib är effektivare än cytostatika och att alektinib och brigatinib är effektivare än krizotinib vad gäller progressionsfri överlevnad och CNS-kontroll (det senare gäller sannolikt även ceritinib, även om direkt jämförande data saknas). Sammantaget rekommenderas i första hand alektinib hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC, medan krizotinib och ceritinib är behandlingsalternativ fr.a. vid intolerans för alektinib. Brigatinib kan efter godkänd indikation bli ytterligare ett behandlingsalternativ i första linjen, men rekommenderas i dag endast för relapsbehandling (se nedan). Behandling med ALK-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

14.1.2.2.5

Relapsbehandling efter tidigare ALK-TKI

Även vid behandling med ALK-TKI uppstår förr eller senare terapiresistens. Mekanismerna är komplexa och innefattar ett antal nya mutationer i ALK-genen. Känsligheten för ALK-TKI vid olika mutationer har undersökts i prekliniska studier, men det prediktiva värdet av olika ALK-mutationer för behandlingseffekter in vivo är dåligt validerat. Man kan ändå överväga att vid terapisvikt på ALK-TKI utföra rebiopsering av tumören för ny molekylärgenetisk analys, som kan vara vägledande för den fortsatta behandlingen.

Samtliga fem registrerade ALK-TKI är godkända på indikationen relapsbehandling vid ALK-positiv NSCLC: krizotinib hos patienter som tidigare erhållit behandling UNS (avser i första hand cytostatikabehandling som vid tidpunkten för godkännandet var förstahandsbehandling även vid ALK-positiv NSCLC), ceritinib, alektinib och brigatinib hos patienter som tidigare behandlats med krizotinib, och lorlatinib hos patienter som tidigare antingen erhållit behandling med krizotinib plus en annan ALK-TKI, eller erhållit ceritinib eller alektinib som första behandling.

Indikationerna för ceritinib och alektinib baseras huvudsakligen på två randomiserade studier (ASCEND-5 och ALUR) där preparaten jämförts med cytostatika hos patienter som tidigare erhållit behandling med både krizotinib och cytostatika [188, 189]. I båda fallen sågs förlängd PFS med ALK-TKI: 5,4 respektive 1,6 månader för ceritinib (HR 0,49 [0,36–0,60]; p < 0,0001), och 9,6 respektive 1,4 månader för alektinib (HR 0,15 [0,08–0,29]; p < 0,001), samt en högre andel CNS-responser: 35 % respektive 5 % med ceritinib och 54,2 % respektive 0 % med alektinib.

Indikationen för brigatinib baseras huvudsakligen på en randomiserad studie (ALTA) där patienter med ALK-positiv NSCLC som progredierat under behandling med krizotinib randomiserades mellan två olika doser (90 och 180 mg) av brigatinib [190]. Resultaten visade att den högre dosen var effektivare, med något högre andel totala tumörremissioner (55 % respektive 46 %), högre andel CNS-remissioner (67 % respektive 50 %), och längre PFS (mPFS 15,6 respektive 9,2 månader). I studien fanns ingen kontrollarm med annan ALK-TKI eller cytostatika (jämförelse har dock gjorts med krizotinib i 1:a linjen, se ovan).

Indikationen för lorlatinib baseras huvudsakligen på en fas I/II-studie utan kontrollarm [191]. Studien inkluderade 229 patienter med ALK-positiv NSCLC (plus 47 som var ROS1-positiva), där alla utom 30 patienter tidigare behandlats med minst en ALK-TKI. Andelen med tumörrespons var 90 % hos tidigare obehandlade patienter och 47 % hos patienter som tidigare hade erhållit minst en ALK-TKI. Andelen med objektiv CNS-respons var 67 % (2/3) respektive 63 % (51/81). En jämförande studie med krizotinib i kontrollarmen i 1:a linjen pågår.

Sammantaget finns i dag ett flertal behandlingsalternativ vid behandlingssvikt på tidigare ALK-TKI. Vilken sekvens av ALK-TKI som erbjuder optimal sjukdomskontroll och överlevnad är otillräckligt studerat. Vid tumörprogress under behandling med krizotinib bör man överväga behandlingsbyte till ceritinib, alektinib eller brigatinib. Hos patienter med behandlingssvikt på ceritinib, alektinib eller brigatinib, vare sig det ges i 1:a eller 2:a linjen, bör lorlatinib övervägas. När ytterligare behandling med ALK-TKI inte bedöms vara till gagn för patienten bör man överväga konventionell cytostatikabehandling.

14.1.2.2.6

ROS1

ROS1-rearrangemang ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med ROS1-rearrangemang bör i första hand erbjudas behandling med en ALK-TKI. Krizotinib är det enda preparat som i dagsläget har den indikationen. Godkännande baseras på data från en fas I/II-studie (PROFILE 1001), som visat responsfrekvens på 72 % och mPFS på 19,2 månader hos patienter med ROS1-positiva tumörer (n = 50) som behandlats med krizotinib [192]. I en senare något större ostasiatisk fas II-studie (n = 127) sågs liknande resultat med krizotinib, med ORR på 71,7 % och mPFS på 15,9 månader [193].

Även ceritinib, brigatinib och lorlatinib har aktivitet vid ROS1-rearrangemang, men saknar ännu indikationen, och kliniska data är begränsade.

Patienter med ROS1-positiva tumörer som progredierar på behandling med krizotinib bör i första hand erbjudas behandling med konventionella cytostatika.

14.1.2.2.7

BRAF

BRAF-mutationer ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC, vanligen av typen V600E (> 80 %). Kombinationsbehandling med dabrafenib (BRAF-hämmare) och trametinib (MEK-hämmare) är godkänd på denna indikation. Indikationen baseras på fas II-data med responstal på 66 % och mPFS 10,2 månader hos patienter som tidigare fått annan behandling (n = 57) [194], respektive 64 % och mPFS 10,9 månader hos tidigare obehandlade patienter (n = 36) [195]. Kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib bör övervägas hos patienter med påvisad BRAF-mutation V600E. Behandlingen ges per oralt så länge patienten bedöms ha nytta av den.

14.1.2.2.8

Andra tumörgenetiska varianter

Utöver EGFR, ALK, ROS1 och BRAF finns vid NSCLC ett antal tumörgenetiska, potentiellt prediktiva markörer för respons på målriktad terapi. Dessa inkluderar RET, MET, HER2 och NTRK.

RET-fusioner ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC. Aktiviteten hos multikinashämmare, såsom kabozantinib, vandetanib, sunitinib, sorafenib och alektinib har i tidiga studier varierat med responstal mellan 16 och 47 %. Selperkatinib är en nyare och mer lovande RET-hämmare som i fas I/II-studier medfört responstal på 68 % [WCLC 2019].

Av MET-varianter har bl.a. MET exon 14 skipping-mutationer (METex14) och MET-amplifiering identifierats som drivande mekanismer vid NSCLC och därmed potentiella mål för målriktad terapi. Krizotinib, som har godkända indikationer för behandling av ALK- och ROS1-positiva tumörer (se ovan), har också visat effekter vid METex14 med responstal på 44 % [196].

Vid HER2-mutationer har responser observerats i behandlingsserier med bl.a. afatinib, poziotinib och trastuzumab.

Sammantaget är data på behandlingseffekter med målriktad terapi vid dessa tumörgenetiska varianter ännu inte tillräckligt robusta för att sådan behandling ska rekommenderas i klinisk praxis.

14.1.2.3

Immunterapi och cytostatika

Rekommendation:

  • Vid avsaknad av behandlingsprediktiva tumörgenetiska markörer rekommenderas kombinationsbehandling med cytostatika och pembrolizumab eller atezolizumab. Rekommendationen gäller fr.a. patienter i PS 0 eller 1, men kan i selekterade fall övervägas i PS 2.
  • Hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumören är monoterapi med pembrolizumab ett behandlingsalternativ.
  • Patienter i PS 2, eller med ökad risk för komplikationer vid immunterapi, bör erbjudas konventionell cytostatikabehandling med en platinumkombination. Rimliga behandlingsalternativ är cisplatin/karboplatin + pemetrexed vid icke-skivepitelcancer, och cisplatin/karboplatin + vinorelbin oavsett histologisk subtyp.
  • Som recidivbehandling efter primär cytostatikabehandling rekommenderas i första hand monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, i andra hand med docetaxel eller pemetrexed.
  • Som recidivbehandling efter primär immunterapi med pembrolizumab (utan cytostatika) rekommenderas cytostatikabehandling med en platinumkombination enl. ovan.
  • Vid recidiv efter kombinationsbehandling med cytostatika och immunterapi kan monoterapi med docetaxel eller pemetrexed övervägas.

Indikationer för immunterapi överlappar med konventionell cytostatikabehandling varför båda modaliteterna diskuteras i samma avsnitt. Immunterapi med antikroppar mot PD-1 och PD-L1 vid avancerad NSCLC introducerades i klinisk praxis 2015, först som relapsbehandling vid tumörprogression efter cytostatikabehandling, sedan även hos tidigare obehandlade patienter. Det finns i dag tre antkroppar (ak) som är godkända för behandling vid avancerad NSCLC: PD-1-ak nivolumab och pembrolizumab, och PD-L1-ak atezolizumab. Samtliga är godkända för relapsbehandling. Pembrolizumab och atezolizumab är också godkända för behandling i 1:a linjen i kombination med cytostatika (pembrolizumab även för monoterapi hos patienter med PD-L1-positiv tumör). Ytterligare ett preparat, durvalumab, en PD-L1-ak, är godkänt för adjuvant behandling efter kemoradioterapi vid lokalt avancerad NSCLC, och avhandlas i kapitel 13 Strålbehandling (se även ovan i avsnittet om Läkemedelsbehandling vid radioterapi).

Monoterapi med pembrolizumab är sedan några år standardbehandling i 1:a linjen hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 %. Indikationen baseras på en fas III-studie (KEYNOTE-024), där 305 patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % randomiserades till behandling med pembrolizumab i fix dos 200 mg i.v. var 3:e vecka eller cytostatika (investigator’s choice) [197]. Studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab jämfört med cytostatika. Total överlevnad vid 1 år var 70,3 % respektive 54,8 %, median OS 30,0 respektive 14,2 månader (HR 0,63 [0,47–0,86]; p = 0,002), och median PFS 10,3 respektive 6,0 månader (HR 0,50 [0,37–0,68]; p < 0,001).

Även nivolumab har i en randomiserad studie (CheckMate 026) jämförts med cytostatika hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 5 %, men var här inte associerad med någon överlevnadsvinst [198], och saknar indikation för behandling i 1:a linjen.

Kombinationsbehandling med pembrolizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier. I KEYNOTE-189 randomiserades 616 patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer, och utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, till induktionsbehandling med cisplatin/karboplatin plus pemetrexed kombinerat med antingen pembrolizumab eller placebo, följt av underhållsbehandling med pemetrexed i kombination med pembrolizumab eller placebo [199]. Studien visade en klar överlevnadsvinst med pembrolizumab-kombinationen jämfört med placebokombinationen (dvs. enbart cytostatika). Total överlevnad vid ett år var 69,2 % respektive 49,4 %, median OS ej uppnådd respektive 11,3 månader (HR 0,49 [0,38–0,64]; p < 0,001), och median PFS 8,8 respektive 4,9 månader (HR 0,52 [0,43–0,64]; p < 0,001). Överlevnadsvinster med pembrolizumab-kombinationen sågs oavsett PD-L1-uttryck, även hos patienter med PD-L1 < 1 %. I KEYNOTE-407 randomiserades 559 patienter med skivepitelcancer till induktionsbehandling med karboplatin plus paklitaxel/nab-paklitaxel i kombination med pembrolizumab eller placebo, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab eller placebo [200]. Även i den studien sågs en överlevnadsvinst med pembrolizumab-kombinationen. 1-årsöverlevnaden var 65,2 % respektive 48,3 %, median OS 15,9 respektive 11,3 månader (HR 0,64 [0,49–0,85]; p < 0,001), och median PFS 6,4 respektive 4,8 månader (HR 0,56 [0,45–0,70]; p < 0,001). Överlevnadsvinster med pembrolizumab-kombinationen sågs oavsett PD-L1-uttryck, även hos patienter med PD-L1 < 1 %.

Kombinationsbehandling med atezolizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier, IMpower 130 och IMpower 150, varav den senare även omfattade behandling med angiogeneshämmare [201, 202]. I båda studierna inkluderades patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer, stadium IV och i PS 0–1. Patienter med EGFR- eller ALK-positiva tumörer kunde delta om de tidigare behandlats med EGFR- respektive ALK-TKI.

I studien IMpower 130 [201] randomiserades 724 patienter i proportion 2:1 till behandling med atezolizumab i kombination med cytostatika (karboplatin plus nab-paklitaxel) 4–6 cykler, följt av underhållsbehandling med atezolizumab, eller enbart cytostatika 4–6 cykler, följt av underhållsbehandling med pemetrexed (”switch maintenance”) eller BSC. Primär endpoint var överlevnad hos patienter utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang i tumören (wild-type), även om dessa var med i studien. Kombinationsbehandling med atezolizumab och cytostatika var här associerad med en längre PFS (mPFS 7,0 respektive 5,5 månader; HR 0,64 [0,54–0,77]; p < 0,0001) och längre total överlevnad (mOS 18,6 respektive 13,9 månader; HR 0,79 [0,64–0,98]; p = 0,033) jämfört med enbart cytostatika. Baserat på resultaten från IMpower 130 har atezolizumab godkänd indikation för kombinationsbehandling med karboplatin och nab-paklitaxel i första linjen vid metastaserad NSCLC som är av annan typ än skivepitelcancer, och som inte är EGFR-eller ALK-positiv. Hälsoekonomisk värdering har genomförts och rekommendationen från NT-rådet är att kombinationen kan användas på godkänd indikation hos patienter i gott allmäntillstånd.

I studien IMpower150 [202] randomiserades 1 202 patienter till en av tre behandlingsarmar: 1) induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel (ACP) följt av underhållsbehandling med atezolizumab, 2) induktionsbehandling med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel (BCP), följt av underhållsbehandling med bevacizumab, eller 3) induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med BCP (ABCP), följt av underhålls-behandling med atezolizumab och bevacizumab. Studien hade multipla primära endpoints, där jämförelse mellan ABCP och BCP prioriterades. I wild-type-populationen (se ovan) var PFS signifikant längre i gruppen ABCP jämfört med BCP (mPFS 8,3 respektive 6,8 månader; HR 0,62 [0,52–0,74]; p < 0,001). I en interimsanalys sågs även längre total överlevnad i ABCP-gruppen jämfört med BCP (mOS 19,2 respektive 14,7 månader; HR 0,78 [0,64–0,96]; p = 0,02). PFS-vinster med 4-drogskombinationen var störst vid högt PD-L1-uttryck, men sågs också hos patienter med PD-L1-negativa tumörer. I en uppföljande subgruppanalys av patienter med levermetastaser respektive EGFR-mutationer har man också redovisat behandlingsvinster med ABCP jämfört med BCP [203].

På basen av IMpower150-studien har atezolizumab i kombination med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel fått godkänd indikation för behandling i 1:a linjen hos patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer. Indikation finns även hos patienter med EGFR- eller ALK-positiva tumörer efter behandlingssvikt på EGFR- respektive ALK-TKI. NT-rådets rekommendation till regionerna är dock att inte använda kombinationen, då hälsoekonomisk värdering saknas för totalpopulationen, och behandlingen inte bedöms vara kostnadseffektiv för den av TLV utvärderade subpopulationen med EGFR-mutationer (www.janusinfo.se).

Baserat på ovanstående rekommenderas hos patienter med NSCLC utan påvisad behandlingsprediktiv molekylärgenetisk markör i första hand kombinationsbehandling med pembrolizumab eller atezolizumab och platinumbaserad cytostatika. Vid skivepitelcancer rekommenderas induktionsbehandling med pembrolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel/nab-paklitaxel, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab. Vid NSCLC av annan typ än skivepitelcancer rekommenderas induktionsbehandling med pembrolizumab i kombination med platinum och pemetrexed, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab och pemetrexed, alternativt induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med karboplatin och nab-paklitaxel, följt av underhållsbehandling med atezolizumab. Monoterapi med pembrolizumab kvarstår som ett behandlingsalternativ hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumören.

I samtliga ovanstående studier av immunterapi inkluderades endast patienter med ECOG/WHO performance status (PS) 0 eller 1. Huruvida överlevnadsvinster också kan uppnås i populationer med PS 2 eller sämre är ej studerat. Ovanstående rekommendation gäller därför i första hand för patienter i PS 0 eller 1, men kan övervägas även i selekterade fall med PS 2.

Hos patienter med PS 2 eller riskfaktorer för komplikationer vid immunterapi är konventionell cytostatikabehandling fortfarande ett behandlingsalternativ. Man kan med flera olika cytostatika-kombinationer erhålla partiella tumörremissioner hos 20–30 % av alla behandlade patienter, och medianöverlevnaden ökar med 2–4 månader. Den senaste metaanalysen av randomiserade studier baseras på 2 714 patienter från 16 randomiserade studier av cytostatika [204]. Analysen visar en signifikant överlevnadsvinst med kemoterapi jämfört med best supportive care (HR 0,77 [0,71–0,83]; p < 0,0001). Detta motsvarar en absolut ökning av 1-årsöverlevnaden från 20 % till 29 %. På gruppnivå har behandlingen också positiva effekter på hälsorelaterad livskvalitet.

Det finns i dag ingen standardregim för 1:a linjens cytostatikabehandling av avancerad icke-småcellig lungcancer. En kombination av cisplatin och något av preparaten vinorelbin, docetaxel, paklitaxel, gemcitabin eller pemetrexed förefaller utifrån publicerade kontrollerade studier ha likartade effekter på överlevnad och livskvalitet. Albuminbundet paklitaxel (nab-paklitaxel) i kombination med karboplatin har i en fas III-studie vid avancerad NSCLC resulterat i högre andel remissioner och mindre neurotoxicitet jämfört med lösningsbaserat paklitaxel och karboplatin i kontrollarmen, medan progressionsfri och total överlevnad var likartad med båda kombinationerna [205]. Beträffande pemetrexed förefaller effekten vara bäst vid adenokarcinom, medan preparatet inte rekommenderas då skivepitelcancer dominerar den histologiska bilden.

Karboplatin har i betydande omfattning ersatt cisplatin i den palliativa behandlingen av lungcancer. Skälen till detta är att karboplatin är lättare att administrera i öppen vård och har en gynnsammare toxicitetsprofil än cisplatin. En metaanalys av jämförande studier med cisplatin och karboplatin vid avancerad icke-småcellig lungcancer visade marginella fördelar för cisplatin beträffande överlevnadseffekter hos undergrupper av patienter [206]. Cisplatinbaserad kemoterapi bör väljas när förlängd överlevnad är främsta behandlingsmål (framför allt patienter i WHO performance status 0 eller 1), och som tillägg till operation eller strålbehandling när behandlingsintentionen är kurativ. Huruvida cisplatin medför behandlingsfördelar gentemot karboplatin när cytostatikabehandling kombineras med immunterapi har inte studerats.

Den optimala durationen av 1:a linjens cytostatikabehandling vid icke-småcellig lungcancer har undersökts i flera jämförande studier. Metaanalyser av dessa har inte påvisat några säkra överlevnadsvinster med att ge fler än 4 cykler av samma behandlingsregim, medan den progressionsfria överlevnaden förlängs med fler cykler [207-209]. Samtidigt ses ökad toxicitet vid längre behandlingstider.

För ett preparat – pemetrexed – är dock fortsatt underhållsbehandling godkänd indikation hos patienter som inte progredierat under induktionsbehandling med en platinabaserad cytostatikaregim, och där den histologiska bilden inte domineras av skivepitelcancer. Överlevnadsvinster med induktionskemoterapi följt av underhållsbehandling med pemetrexed i jämförelse med enbart induktionskemoterapi har visats i två större randomiserade studier [210, 211]. En invändning mot designen i dessa studier är avsaknaden av strukturerad behandling vid progress, vilket kan ha bidragit till en sämre överlevnad i kontrollarmen. Underhållsbehandling med pemetrexed kan övervägas hos patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer som är i gott allmäntillstånd (PS 0–1) och där man inte påvisar tumörprogression efter induktionskemoterapi. 

Hos patienter med adenokarcinom som får behandling med karboplatin + paklitaxel, en regim som är betydligt vanligare i USA än i Europa och Sverige, bör man överväga att addera bevacizumab till behandlingen. Bevacizumab är en monoklonal antikropp mot VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) med angiogeneshämmande effekt, som i kombination med nämnda regim i flera randomiserade studier visat förlängd överlevnad jämfört med enbart cytostatika [212-215]. Resultaten har dock inte kunnat reproduceras när bevacizumab adderas till cisplatin plus gemcitabin [216], och har inte undersökts i motsvarande studiedesign med andra cytostatikakombinationer. Underlaget för att generellt rekommendera bevacizumab vid icke-småcellig lungcancer är därför svagt, även om den formella indikationen för preparatet inte har denna begränsning. Bevacizumab ges som i.v. infusion tillsammans med cytostatika under induktionsbehandlingen, och sedan som underhållsbehandling var 3:e vecka till påvisad tumörprogression eller intolerans. Bevacizumab ges inte till patienter med skivepitelcancer. Det finns i övrigt inga kliniskt användbara prediktiva tumörmarkörer för selektion av patienter som har högre sannolikhet för gynnsam behandlingseffekt av bevacizumab.

Bevacizumab har även godkänd indikation för kombinationsbehandling med erlotinib hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer (se avsnitt 14.1.2.2 Målriktad terapi).

 

14.1.2.3.1

Relapsbehandling efter immunterapi och/eller cytostatika

Vid tumörprogression efter primär behandling med kemoimmunterapi eller immunterapi kan andra linjens behandling övervägas om patientens allmäntillstånd så tillåter. Efter första linjens behandling kan immunterapi övervägas om det inte ingått i första linjens behandling. Vid tumörprogression efter kemoimmunterapi eller immunterapi kan andra linjens cytostatikabehandling övervägas. Nedan beskrivs rekommenderade behandlingsalternativ efter första linjens cytostatikabehandling respektive första linjens kemoimmun- eller immunterapi.

14.1.2.3.1.1

Immunterapi

Vid tumörprogression efter platinumbaserad cytostatikabehandling i 1:a linjen (utan immunterapi) bör recidivbehandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab övervägas. Detta gäller fr.a. patienter i PS 0 eller 1 men kan övervägas hos selekterade patienter i PS 2. Samtliga tre preparat har i randomiserade studier varit associerade med längre överlevnad i jämförelse med monoterapi med docetaxel hos patienter i PS 0 eller 1 och tumörprogression efter tidigare kemoterapi.

Nivolumab har undersökts i två randomiserade fas III-studier vid icke-småcellig lungcancer som recidiverat efter tidigare kemoterapi, i båda studierna med docetaxel i kontrollarmen. I en studie av 272 patienter med skivepitelcancer och PS 0 eller 1 (CheckMate 017) sågs en överlevnadsvinst med nivolumab (mOS 9,2 respektive 6,0 månader, HR 0,59 [0,44–0,79]; p <0,001) [217]. 

1-årsöverlevnaden var 42 % med nivolumab och 24 % med docetaxel. I en studie av 582 patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer (CheckMate 057) sågs på motsvarande sätt en överlevnadsvinst med nivolumab (mOS 12,2 respektive 9,4 månader, HR 0,73 [0,59–0,89]; p = 0,002) [218]. 1-årsöverlevnaden var här 51 % respektive 39 %. Vid histologisk tumörtyp skivepitelcancer var effekten av nivolumab i jämförelse med docetaxel oberoende av PD-L1-uttryck. Vid övriga subtyper av icke-småcellig lungcancer sågs däremot ett samband mellan PD-L1-uttryck och behandlingseffekt, där överlevnadsvinsterna med nivolumab gentemot docetaxel var begränsade till patienter med någon grad av PD-L1-uttryck i tumörvävnad.

Pembrolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 1 034 patienter med NSCLC, alla histologiska typer (KEYNOTE-010), som recidiverat efter tidigare kemoterapi [219]. Även i denna studie användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. Pembrolizumab gavs i två olika doser, 2 mg/kg respektive 10 mg/kg. Endast patienter med ett PD-L1-uttryck i minst 1 % av tumörcellerna inkluderades. Studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab gentemot docetaxel (mOS 10,4 månader med 2 mg/kg respektive 12,7 månader med 10 mg/kg och 8,5 månader med docetaxel; HR 0,71 [0,58–0,88], p = 0,0008, respektive HR 0,61 [0,49–0,75], p < 0,0001). Överlevnadsvinsten var störst hos patienter med ett PD-L1-uttryck i minst 50 % av tumörcellerna (median OS 14,9 månader med 2 mg/kg respektive 17,3 månader med 10 mg/kg; HR 0,54 [0,33–0,77], p = 0,0002, respektive HR 0,50 [0,36–0,70], p < 0,0001).

Atezolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 850 patienter med NSCLC (OAK) som recidiverat efter tidigare kemoterapi [220]. PD-L1-uttryck i såväl tumörceller som stroma analyserades men var inget inklusionskriterium. Även här användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. Atezolizumab gavs i fast dos 1 200 mg. Studien visade en överlevnadsvinst med atezolizumab (median OS 13,8 respektive 9,6 månader; HR 0,73 [0,62–0,87], p = 0,0003), medan PFS inte var signifikant skild mellan behandlingsgrupperna. Överlevnadsvinsten gentemot docetaxel var störst hos patienter med starkt PD-L1-uttryck i tumören, men sågs även hos patienter med PD-L1-negativa tumörer. Huvudresultaten i OAK-studien kvarstod i en uppdaterad analys [221]. I den senare publikationen redovisades även behandlingsresultat i subgrupper, stratifierade efter både histologi och PD-L1-uttryck. Numeriska överlevnadsfördelar för atezolizumab sågs i alla subgrupper, men var signifikanta enbart vid icke-skivepitelcancer, och fortfarande störst vid starkt PD-L1-uttryck.

Biverkningar av PD-1-/PD-L1-hämmare var i jämförelse med docetaxel mindre frekventa. Specifikt för denna grupp av preparat är immunrelaterade symtom såsom kolit, tyreoidit, pneumonit, pankreatit och nefrit, som i vissa fall kan vara allvarliga och uppkomma när som helst under behandlingsförloppet.

Det finns inga direkt jämförande data mellan nivolumab, pembrolizumab och atezolizumab. Vid PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumören kan alla tre preparaten rekommenderas oavsett histologisk subtyp. Vid skivepitelcancer kan nivolumab rekommenderas oavsett PD-L1-uttryck. Vid PD-L1-uttryck < 1 %, eller om PD-L1 ej kunnat bestämmas, kan atezolizumab rekommenderas oavsett histologisk subtyp. Behandling ges med lite olika intervall: nivolumab i fast dos 240 mg i.v. varannan vecka, pembrolizumab i fast dos 200 mg i.v. var 3:e vecka eller 400 mg i.v. var 6:e vecka, och atezolizumab i fast dos 1 200 mg i.v. var 3:e vecka. Behandling ges till tumörprogression eller behandlingsintolerans.

 

14.1.2.3.1.2

Cytostatika

Vid tumörprogress under eller efter immunterapi med enbart pembrolizumab i 1:a linjen bör man överväga platinumbaserad cytostatikabehandling enligt samma principer som hos tidigare obehandlade patienter (se ovan).

Hos patienter med tumörprogression under eller efter kombinationsbehandling med immunterapi och cytostatika kan man överväga relapsbehandling med docetaxel eller pemetrexed, förutsatt att patienten fortfarande är i performance status 0, 1 eller 2. Behandling med docetaxel har i en kontrollerad studie av patienter med NSCLC, PS 0–2, som tidigare erhållit kemoterapi, resulterat i förlängd överlevnad och bättre symtomkontroll jämfört med ingen cytostatikabehandling [222]. Behandling med pemetrexed har i en studie av motsvarande patientgrupp med docetaxel i kontrollarmen visat samma överlevnad och livskvalitet men mindre benmärgstoxicitet jämfört med docetaxel [223]. Effekten av pemetrexed var, liksom i första linjen (se ovan), histologiberoende, och preparatet bör ej ges till patienter med skivepitelcancer. Den optimala durationen av recidivbehandling med docetaxel eller pemetrexed har inte undersökts. Det finns inget stöd för att ge underhållbehandling med pemetrexed när preparatet ges som relapsbehandling. Dokumentationen av behandlingseffekter med docetaxel eller pemetrexed efter tidigare immunokemoterapi är också begränsad.

Om behandling med PD-1-/PD-L1-hämmare inte bedöms vara indicerad vid tumörprogression efter 1:a linjens platinumbaserad cytostatikabehandling, är relapsbehandling med docetaxel eller pemetrexed fortfarande ett alternativ (se ovan).

14.1.2.3.1.3

Övriga preparat

Om relapsbehandling ges med docetaxel och patienten är i PS 0–1 kan man överväga tillägg av nintedanib eller ramucirumab. Nintedanib är en per oral angiokinashämmare, medan ramucirumab är en monoklonal antikropp mot VEGF. Båda preparaten har i kombination med docetaxel i randomiserade studier haft gynnsamma, om än modesta, effekter på överlevnaden i jämförelse med docetaxel som singelterapi [224, 225], men till priset av ökad toxicitet. Inget av preparaten ses som standardbehandling vid recidiv av NSCLC.

Erlotinib, en per oral EGFR-TKI som används primärt hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer i tumören (se ovan), har även kvar indikationen lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling, här utan begränsningar avseende EGFR-mutationer. Med tanke på övriga behandlingsalternativ hos denna patientgrupp, fr.a. immunterapi i 2:a linjen, och den överlägset bättre effekten av EGFR-TKI hos patienter med aktiverande mutationer i EGFR, bör preparatet användas med sparsamhet hos patienter med icke-muterad NSCLC.

Afatinib, en annan per oral EGFR-TKI (se ovan), har fått utökad indikation till patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling. Indikationen baseras på en randomiserad studie (LUX-Lung 8) av 795 patienter med NSCLC av typen skivepitelcancer som progredierat efter tidigare kemoterapi, och som randomiserades till behandling med afatinib eller erlotinib [226]. Studien visade en modest men statistiskt signifikant överlevnadsvinst med afatinib (median OS 7,9 respektive 6,8 månader; HR 0,81 [0,69–0,95], p = 0,0077). Med hänsyn till modesta effekter av båda preparaten och andra tillgängliga alternativ för recidivbehandling av skivepitelcancer kan vare sig erlotinib eller afatinib ses som standardbehandling i denna patientgrupp.

14.2

Småcellig lungcancer (SCLC)

Rekommendation:

  • Vid begränsad sjukdom (motsvarande stadium I–III) ges kombinationskemoterapi med platinum + etoposid, kombinerat med torakal radioterapi.
  • Patienter med god partiell tumörremission eller bättre efter induktionsbehandling bör erbjudas profylaktisk hjärnbestrålning (PCI).
  • Hos patienter med spridd sjukdom (motsvarande stadium IV) rekommenderas i första hand kombinationskemoterapi med platinum + irinotekan, medan platinum + etoposid kvarstår som behandlingsalternativ.
  • Hos patienter med partiell tumörremission efter induktionsbehandling kan PCI övervägas.
  • Hos patienter med komplett tumörremission av fjärrmetastaser och partiell tumörremission i torax kan konsoliderande torakal strålbehandling övervägas.
  • Vid tumörrecidiv hos patienter med sensitiv sjukdom kan reinduktion med samma preparat som gavs initialt övervägas, alternativt monoterapi med topotekan. Vid refraktär sjukdom finns inga vetenskapligt underbyggda behandlingsrekommendationer.
14.2.1

Allmänt

En förenklad stadieindelning i begränsad sjukdom (limited disease, LD) och utbredd sjukdom (extensive disease, ED) har tidigare varit utgångspunkt för planeringen av behandling vid småcellig lungcancer (SCLC). I den gällande revisionen av TNM-klassifikationen av lungcancer [227, 228] rekommenderas dock att man använder samma TNM-klassifikationssystem vid SCLC som vid NSCLC. I Sverige tillämpas detta reviderade system generellt vid all lungcancer fr.o.m. 2010. Begränsad sjukdom motsvaras här i princip av stadium I–III, medan utbredd sjukdom motsvaras av stadium IV. I referat av studieresultat i detta kapitel används dock de tidigare begreppen, eftersom det inte alltid går att retrospektivt översätta stadiestrata till dagens system.

Kemoterapi är grundläggande behandlingsprincip för alla patienter med SCLC som inte är terminala. Till skillnad från icke-småcellig cancer är dåligt PS (3–4) inte en kontraindikation mot kemoterapi men riskerna för biverkningar är större, och vid dåligt PS bör man överväga att reducera doserna. Kemoterapi ökar medianöverlevnaden från 6–8 veckor till 8–10 månader vid spridd sjukdom. Vid begränsad sjukdom ökar kemoterapi medianöverlevnaden från 4–5 månader till 12–18 månader. Tumörregressen är ofta snabb och dramatisk. Trots detta är risken för senare recidiv stor. I en äldre analys av 1 714 patienter med utbredd SCLC som ingick i 9 konsekutiva terapistudier var 5-årsöverlevnaden endast 2 % [229]. Däremot kan kurativa resultat uppnås i 10–20 % av fallen vid begränsad sjukdom.

En sammanfattande bedömning av nio randomiserade studier som undersökt behandlingstidens längd ger inte stöd för längre primärbehandling än fyra cykler [230]. Längre behandling ger sannolikt mer toxicitet utan vinster i överlevnadstid eller livskvalitet. Däremot är det viktigt att efter avslutad kemoterapi följa patienten och överväga återinsättande av kemoterapi vid recidiv (se nedan). 

Immunterapi har nyligen visat lovande resultat även vid SCLC (se nedan), men har ännu inte införts som standard. Det finns hittills inga belägg för att ”målriktade” läkemedel kan förbättra överlevnaden vid SCLC men omfattande studier pågår på detta område.

14.2.2

Behandling vid stadium I–III

Standardbehandling är cisplatin eller karboplatin + etoposid, 4 cykler, kombinerat med torakal strålbehandling. Vid småcellig lungcancer finns ingen påvisad skillnad mellan cisplatin och karboplatin i behandlingseffekt men antalet randomiserade studier är litet [231-234]. Etopofos kan användas i stället för etoposid vid intravenös behandling. Etopofos är en ester som genom defosforylering omvandlas till etoposid när läkemedlet ges intravenöst. Vätskemängden är mindre och infusionstiden kan kortas ned.

Vid begränsad sjukdom (motsvarande stadium I–III) ges torakal strålbehandling som komplement till kemoterapin. Strålbehandling mot torax bör ges tidigt och konkomitant med kemoterapi om patienten bedöms tolerera detta. För detaljer och referenser, se kapitel 13 Strålbehandling.

Hos patienter som uppnår komplett eller god partiell tumörremission och som inte har manifesta CNS-metastaser, bör man överväga att ge profylaktisk hjärnbestrålning (PCI). Den profylaktiska hjärnbestrålningen ges efter avslutad kemoterapi. Båda dessa terapiprinciper ger ökad chans till långtidsöverlevnad vid begränsad sjukdom och diskuteras i kapitlet om radioterapi.

Patienter med tumörstadium I – en mycket liten grupp vid SCLC – kan vara aktuella för operation om medicinska kontraindikationer saknas. Man bör då ge postoperatv adjuvant cytostatikabehandling enligt samma principer som ovan. Vid komplett kirurgisk resektion vid tumörstadium I saknas indikation för adjuvant torakal radioterapi, men PCI bör övervägas.

14.2.3

Behandling vid stadium IV

Standardbehandling vid SCLC spridd sjukdom är i ett internationellt perspektiv cisplatin eller karboplatin + etoposid, 4 cykler. Platinum + irinotekan har etablerats som ny standard i Japan, men inte fått internationellt genomslag.

Vid spridd sjukdom har sex randomiserade studier jämfört behandling med irinotekan och etoposid i kombination med cisplatin eller karboplatin. Två av dessa, en japansk och en norsk-svensk, har visat signifikant förlängd överlevnad med irinotekan, två en numerisk men ej signifikant överlevnadsvinst med irinotekan, och två har visat likartade överlevnadskurvor. Ingen av studierna talar för att etoposid skulle vara ett bättre alternativ än irinotekan. Med stöd av den i Norge och Sverige utförda IRIS-studien [235], och en senare metaanalys som bekräftar en överlevnadsvinst med irinotekan [236], rekommenderas vid SCLC stadium IV irinotekan (175 mg/m2 i.v. var tredje vecka) i kombination med karboplatin (AUC = 5). Platinum + etoposid kvarstår dock som behandlingsalternativ.

Profylaktisk hjärnbestrålning kan också övervägas hos patienter med tumörstadium IV och med respons (partiell eller komplett tumörremission) på primär kemoterapi. Studieresultaten avseende överlevnadseffekter är dock inte entydiga, och noggrann monitorering av CNS-status med beredskap för senare CNS-bestrålning är ett alternativ (se kapitlet om radioterapi)

Det finns också ett visst stöd för att erbjuda tillägg av torakal strålbehandling till patienter med spridd sjukdom som uppnår komplett remission av extratorakala metastaser (se kapitlet om radioterapi). Behandlingskonceptet är logiskt då man uppnått ”downstaging” från spridd till begränsad sjukdom.

14.2.3.1

Immunterapi

Kombinationsbehandling med cytostatika (karboplatin + etoposid) och immunterapi med atezolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 403 patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 (IMpower133). Studien visade en överlevnadsvinst med trippelkombinationen jämfört med enbart cytostatika [237]. Median OS var 12,3 respektive 10,3 månader (HR 0,70 [0,54–0,91]; p = 0,0069) och median PFS 5,2 respektive 4,3 månader (HR 0,77 [0,62–0,96]; p = 0,017). 

Helt nyligen publicerades också resultaten från en randomiserad fas III-studie av durvalumab i tillägg till cytostatika (CASPIAN). Patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 randomiserades till behandling med cytostatika (platinum + etoposid) plus durvalumab 4 cykler, följt av underhållsbehandling med durvalumab (n = 268), eller till enbart cytostatika 4 cykler (n = 269). Studien innehöll även en tredje arm med durvalumab plus tremelimumab i tillägg till cytostatika, men denna redovisas ej i publikationen [238]. Även CASPIAN visade en överlevnadsvinst med immunokemoterapi jämfört med enbart cytostatika (mOS 13,0 respektive 10,3 månader; HR 0,73 [0,59–0,91]; p = 0,0047).

Resultaten av dessa studier är lovande och visar att immunterapi har effekter även vid SCLC, åtminstone i kombination med cytostatika. Indikationen är godkänd för atezolizumab, men efter hälsoekonomisk utvärdering rekommenderas behandlingen ej av NT-rådet. Indikationen är ännu inte godkänd för durvalumab. Immunterapi rekommenderas i dagsläget inte som standard vid SCLC.

Notabelt är att överlevnadsvinsten med tillägg av atezolizumab respektive durvalumab till kemoterapi var av samma storleksordning som när irinotekan ersatte etoposid i den tidigare refererade IRIS-studien, som även inkluderade patienter i PS 2 och 3.

14.2.4

Relapsbehandling

Vid återfall används begreppen sensitiv och refraktär sjukdom. Sensitiv sjukdom innebär att patienten svarat på föregående kemoterapi och att intervallet från avslutande av tidigare cytostatikabehandling är minst 3 månader. De tre månaderna har ingen djup biologisk förankring men längre behandlingsfritt intervall till recidiv ökar möjligheten till terapisvar. Refraktär sjukdom betyder att kortare tid gått till recidiv och/eller att tumören ej svarade på den primära kemoterapin.

Vid sensitiv sjukdom är återupptagande av föregående kemoterapi (reinduktion) ett alternativ. Man kan vänta sig en effekt som i genomsnitt är något sämre än tidigare, men som kan ge patienten palliation och temporär tumörregress. För patienter med refraktär sjukdom finns inga fasta riktlinjer för kemoterapi vid progression eller återfall. Man kan överväga en annan kombination än den tidigare men chansen till effekt är liten. Palliativ strålbehandling får inte glömmas bort.

Topotekan är i dag det enda preparat som har den formella indikationen recidiv av SCLC efter tidigare behandling, där ytterligare behandling med förstahandspreparat inte anses lämplig. Intravenöst topotekan har jämförts med CAV (cyklofosfamid, doxorubicin och vinkristin) hos patienter med PS 0–2 där sjukdomen hade recidiverat mer än 60 dagar efter avslutad primär kemoterapi [239]. Överlevnaden var likartad (median OS 25,0 respektive 24,7 veckor, p= 0,795). I en randomiserad studie jämfördes oralt och intravenöst topotekan [240]. Studien omfattade 309 patienter med begränsad eller spridd SCLC med PS 0–2 som hade haft partiell eller komplett remission på primärbehandling och ett behandlingsfritt intervall på minst 90 dagar. Topotekan gavs fem dagar i följd, intravenöst eller peroralt. Överlevnaden var likartad, liksom biverkningsprofilen.

Oralt topotekan har också jämförts med best supportive care hos 141 patienter som inte bedömdes som kandidater för intravenös kemoterapi vid återfall av SCLC [241]. Förlängd överlevnad observerades med topotekan (median OS 25,9 respektive 13,9 veckor, p=0,01). Överlevnadsvinst sågs också för patienter med ett behandlingsfritt intervall på högst 60 dagar. Topotekan medförde bättre symtomkontroll och att tidpunkten för försämrad livskvalitet kom senare. Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 6 %.

Ingen studie har visat att topotekan har bättre effekt på överlevnaden än annan kemoterapi vid recidiv. Topotekan bör ses som ett behandlingsalternativ vid recidiv men har inte jämförts med återupptagande av primärbehandlingen vid sensitiv sjukdom i någon randomiserad studie.

Nästa kapitel
15 Symtomlindrande behandling