Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Andra intrathorakala tumörer

17.1

Karcinoider

Rekommendationer

 

Rekommendation utredning:

  • Kartlägg tumörutbredning med DT torax och buk.
  • Utför PET/DT med 68-Gallium-DOTA-X (DOTATOC eller DOTATATE) för bedömning av somatostatinreceptoruttryck och tumörutbredning.
  • Vid mer snabbväxande tumörer (högre Ki67 %), överväg även FDG-PET.
  • Gör bronkoskopi/EBUS med biopsi för histopatologisk bedömning.
  • Gör serologisk provtagning med kromogranin A och överväg 5-HIAA samt ibland S-kortisol.

Rekommendation behandling:

  • Kirurgi är förstahandsbehandling för lokaliserad och resektabel tumör.
  • Postoperativ torakal radioterapi är indicerad vid tveksam radikalitet.
  • Primär radioterapi kan övervägas om patienten är medicinskt inoperabel.
  • Vid lokalt avancerad inoperabel sjukdom kan kombinerad radiokemoterapi övervägas vid atypisk karcinoid.
  • För patienter med levermetastasering och i övrigt begränsad sjukdomsutbredning, överväg lokoregional behandling av levermetastaser.

Systembehandling:

  • Somatostatinanaloger (SSA) rekommenderas för funktionella tumörer för att kontrollera hormonella symtom. SSA kan också övervägas som första linjens terapi i tumörhämmande syfte till somatostatinreceptorpositiva tumörer, i synnerhet vid lågt proliferationsindex.
  • Everolimus är det läkemedel som för närvarande har bäst formell evidens när det gäller att hämma tumörtillväxten.
  • Cytostatika: temozolomid, ensamt eller i kombination med kapecitabin, alternativt streptozotocin + 5-FU ev. kombinerat med doxorubicin. Platinumkombinationer ges endast vid högprolifererande sjukdom.
  • 177Lutetium-octreotat kan övervägas till patienter vars tumörer uttrycker somatostatinreceptorer.
17.1.1

Inledning

Bronkialkarcinoider är en relativt ovanlig tumörform som histopatologiskt klassificeras som maligna epiteliala tumörer, men som generellt har ett gynnsammare förlopp än lungcancer i övrigt. Karcinoider, av vilka primära bronkialkarcinoider endast utgör en mindre andel (de flesta utgår från bukorgan), räknas också till gruppen neuroendokrina tumörer (NET). Kirurgins plats i behandlingen är väletablerad, medan evidensen för annan onkologisk behandling är svagare. Föreliggande behandlingsrekommendationer skall därför ses som ett pragmatiskt förhållningssätt i ett läge med begränsad vetenskaplig evidens. Dessa förhållanden motiverar också att patienter med bronkialkarcinoid och behov av onkologisk handläggning annan än kirurgi handläggs på enheter med samlad kompetens avseende neuroendokrina tumörer. Detta skapar förutsättningar för systematisk utvärdering av behandlingar, och möjlighet att inkludera patienterna i kliniska prövningar.

17.1.2

Förekomst

Incidensen av primär bronkialkarcinoid anges till 0,6–0,7 x 10-5 [244, 245]. I Sverige diagnostiseras årligen ca 80 nya fall. I det svenska lungcancerregistret registrerades under 5-årsperioden 2012–2016 totalt 424 nya fall av karcinoider, vilka utgjorde 2,3 % av alla registrerade fall av lungcancer (se avsnitt om Registrering). Sjukdomen är vanligast mellan 50 och 60 års ålder, men förekommer även hos barn. Ca 2/3 av patienterna är kvinnor.

17.1.3

Etiologi

Det finns inget säkert samband mellan tobaksrökning och förekomst av bronkialkarcinoider, till skillnad från övriga neuroendokrina lungtumörer såsom småcellig lungcancer och storcellig neuroendokrin lungcancer, där rökningen har en central roll. Bland patienter med bronkialkarcinoid anges 46 % vara aldrig-rökare vid diagnos, jämfört med 3 % vid småcellig cancer och 15 % vid adenokarcinom (se avsnitt om Registrering, Tabell 21.1). Andelen rökare anges dock vara högre vid atypisk än vid typisk karcinoid, vilket antyder att rökning kan vara kopplad till en ökad andel tumörer med lägre differentieringsgrad [246]. Patienter med multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1), och sannolikt även patienter med DIPNECH (se nedan), har en ökad risk att få karcinoid.

17.1.4

Patologi

17.1.5

Klinik och symtom

Bronkialkarcinoider kan vara perifert eller centralt lokaliserade. Patienter med centralt lokaliserade tumörer insjuknar ofta med hosta, hemoptys eller symtom på central luftvägsobstruktion och ”pip i bröstet”, ibland med recidiverande pneumonier. Till skillnad från karcinoider med gastrointestinalt ursprung är endokrina symtom ovanliga, men förekommer och inkluderar karcinoidsyndrom, atypiskt karcinoidsyndrom och Cushings syndrom.

  • Karcinoidsyndrom beror på endokrin insöndring av serotonin eller andra vasoaktiva produkter från tumören, och ses hos 1–3 % med flush, diarré, högersidig hjärtsjukdom och astma. Karcinoidsyndrom förutsätter som regel levermetastasering, och uppstår då endokrina produkter från tumören inte bryts ner i levern utan passerar till högerhjärtat. Det finns även en ökad risk för plackbildning på tricuspidalis- och pulmonalisklaffarna.
  • Atypiskt karcinoidsyndrom uppstår till följd av ökad histaminfrisättning från tumören, med flush, periorbitala ödem, tårsekretion, astma, nästäppa och diarré.
  • Cushings syndrom ses i ca 2 % av fallen.

Metastatisk sjukdom förekommer fr.a. vid atypisk karcinoid, där upp till 70 % kan ha spridning till regionala lymfkörtlar eller fjärrmetastaser, men ses mer sällan (5–20 %) vid typisk karcinoid. Symtombilden är i dessa fall beroende på metastaslokal.

Mellan 30 och 50 % av patienter med bronkialkarcinoid är symtomfria vid upptäckten, då röntgen eller DT kan ha gjorts med annan frågeställning.

17.1.6

Utredning

Datortomografi av torax och över delen av buken är centralt i utredningen för bedömning av tumörutbredning. Karcinoider ses ofta som välavgränsade tumörer, ibland med punktat eller diffusa förkalkningar. Vid central lokalisation kan atelektas uppstå.

FDG-PET som ofta görs för diagnostik av perifera ”rundhärdar” i lungorna, har ett tveksamt värde för stadieindelning av diagnostiserad bronkialkarcinoid. FDG-upptaget är ofta lågt beroende på en lägre metabol aktivitet hos karcinoider jämfört med andra maligna lungtumörer. I stället kan man utnyttja att en majoritet av bronkialkarcinoider (upp till 80 %) uttrycker somatostatinreceptorer, och en PET/DT med 68-Gallium-DOTA-X (t.ex. DOTATOC eller DOTATATE) eller en somatostatinreceptorskintigrafi bör utföras före behandling [247] och kan då även användas för uppföljning och recidivbedömning.

Bronkoskopi är den viktigaste metoden för preoperativ diagnos av centrala tumörer. Bronkialkarcinoid ses ofta som en kärlrik, loberad tumör med slät yta. Om möjligt tas px för att verifiera diagnosen. Blödningsrisken vid provtagning från bronkialkarcinoider har tidigare uppmärksammats, men är inte större än vid andra former av centralt växande lungcancer. Vid planerad kirurgi är det viktigt att dokumentera den proximala avgränsningen av tumören i bronkträdet, gärna med foto.

Serologisk provtagning kan motiveras vid symtomgivande tumörer, och inkluderar 5-HIAA och kromogranin A och ibland S-kortisol och ACTH. Kromograninnivåer kan ev. användas vid uppföljning som markör för sjukdomsutbredning (gäller fr.a. vid metastaserad sjukdom).

För stadieindelning av bronkialkarcinoid används samma TNM-system som vid övrig lungcancer.

17.1.7

Behandling

17.1.7.1

Kirurgi

Kirurgi är förstahandsbehandling för lokaliserad och resektabel tumör, förutsatt att patienten är operabel. Kirurgin syftar till komplett resektion och kuration, och utförs enligt samma principer som vid lungcancer i övrigt (se kapitel 12 Kirurgisk behandling). Vid kilexcision av perifer tumör där PAD efter operation visar typisk karcinoid är det dock rimligt att avstå från restlobektomi, om inte denna gjorts i samma seans. Vid atypisk karcinoid bör man alltid utföra lobektomi, och mediastinal lymfkörteldissektion rekommenderas. Vid karcinoid i huvudbronken är sleeve-resektion och varianter på lungkärls- och bronkplastik rimliga, framför allt om alternativet skulle medföra pulmektomi. Vid växt i centrala luftvägar kan man även med fördel använda endobronkiella metoder [248].

17.1.7.2

Radioterapi och lokoregional behandling

Postoperativ torakal radioterapi är indicerad vid tveksam radikalitet, men har ingen plats efter radikal tumörresektion.

Primär radioterapi, ev. med stereotaktisk teknik, kan övervägas om patienten är medicinskt inoperabel. Vid lokalt avancerad inoperabel sjukdom kan kombinerad radiokemoterapi övervägas vid atypisk karcinoid [249]. Val av kemoterapi diskuteras nedan.

Lokoregional behandling är framför allt aktuell för patienter med levermetastaserad sjukdom, utan eller med mycket liten extrahepatisk växt. Beroende på metastasutbredning och patientfaktorer kan man använda sig av leverembolisering, radiofrekvensablation, stereotaktiskt strålbehandling eller embolisering med 90Yttrium-sfärer, och patienten bör diskuteras i en multidisciplinär konferens [245, 249].

Palliativ radioterapi mot primärtumör eller metastaser ges enl. samma principer som vid lungcancer i övrigt.

17.1.7.3

Systemterapi

Systembehandling med kemoterapi eller annan farmakologisk behandling är aktuell vid mestastaserande progredierande sjukdom. Adjuvant kemoterapi kan övervägas för atypiska karcinoider med högt proliferationsindex och påvisad mediastinal lymfkörtelmetastasering. Kemoterapi i kombination med radioterapi kan övervägas för lokoregionalt avancerad inoperabel atypisk karcinoid. Preoperativ cytostatikabehandling kan övervägas i enstaka fall med atypisk karcinoid, där en reduktion av tumörmassan bedöms förbättra möjligheterna till komplett resektion.

Eftersom bronkialkarcinoid är relativt ovanligt finns få randomiserade studier som stöd för behandlingsval, och rekommendationerna vilar i de flesta fall på resultaten från mindre fallserier samt på studier av karcinoider från olika organ där bronkialkarcinoider som regel utgjort en liten andel. Frekvensen av objektiva tumörresponser har i dessa serier har varit låg, som regel < 20 % [250], och ev. effekter på sjukdomsförlopp och överlevnad inkonklusiva.

För funktionella tumörer används systembehandling för att kontrollera hormonella symtom. Somatostatinanaloger (SSA) som oktreotid eller lanreotid är väl belagda som del av symtomkontrollen vid karcinoidsyndrom. Annan mer riktad behandling krävs vid ovanligare former såsom Cushings syndrom. SSA kan också övervägas som första linjens terapi i tumörhämmande syfte till somatostatinreceptorpositiva tumörer, i synnerhet vid lågt proliferationsindex [245, 249]. Nuvarande data med förlängd progressionsfri överlevnad och stabilisering hos 30–70 % av patienterna härrör främst från studier av neuroendokrina buktumörer, men prospektiva studier på bronkialkarcinoider pågår (SPINET). Man bör vid användning i detta syfte ge fulldos, dvs. oktreotid 30 mg alternativt lanreotid 120 mg var 4:e vecka.

Everolimus, en oral mTOR-inhibitor, är det läkemedel som för närvarande har bäst formella evidensbaserade data från RADIANT 4-studien, en fas III-studie som inkluderade ca 300 patienter varav 90 med bronkialkarcinoider [251]. Där ingick både behandlingsnaiva patienter, de med tidigare SSA-behandling och en mindre grupp som tidigare fått kemoterapi. Hela gruppen hade en förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) på 11 månader jämfört med 3,9 månader för placebo med en hazardkvot (HR) på 0,48 (HR 0,5 i subgruppen med bronkialkarcinoid) och man såg även en förlängd överlevnad (HR 0,64, p = 0,037) som dock inte nådde förutbestämd statistisk signifikans. Ytterligare data på everolimus och bronkialkarcinoider publicerades i LUNA en randomiserad fas II-studie med pasireotid enbart eller i kombination med everolimus [252]. Tidigare data finns även från RADIANT 2-studien med 429 patienter med progredierande karcinoider av olika ursprung och karcinoidsyndrom där man såg förlängd PFS med everolimus + oktreotid jämfört med enbart oktreotid (HR 0,77; p = 0,026) [253]. Resultaten kunde reproduceras, åtminstone numerärt, i en explorativ subgruppanalys av 44 patienter med bronkialkarcinoid [254], där patienter som fick everolimus (n = 33) hade en PFS på 13,6 månader jämfört med 5,6 månader hos patienter som enbart fick oktreotid (n = 11, HR 0,77; p = 0,23).

Vad gäller cytostatika vilar användningen främst på empiri, mindre retrospektiva genomgångar och några prospektiva serier. Temozolomid har på senare år fått en mer framträdande plats och är studerat i minst fem icke-randomiserade studier, med respons i upp mot 30 % av fallen och med en beskedlig biverkningsprofil [249]. I en fallserie från Uppsala med 34 patienter såg man objektiv tumörrespons hos 4 patienter (17 %) och stabil sjukdom hos 11 [255, 256]. Vanligen ges 150–200 mg/m2 per oralt dagligen i 5 dagar var 4:e vecka. I studier av kombinationsbehandlingar innehållande temozolomid [257-259] har resultaten varit jämförbara med temozolomid i monoterapi, och den ofta använda kombinationen med kapecitabin vid neuroendokrina buktumörer är inte studerad vid bronkialkarcinoider [249]. Annan konventionell cytostatika används också fortfarande såsom streptozotocin + 5-FU, ev. kombinerat med doxorubicin, samt platinum i kombination med etoposid [245, 249]. Det sistnämnda har dock fått minskad användning vid bronkialkarcinoider och bör förbehållas patienter med atypisk karcinoid, högt proliferationsindex och snabb progress. Eventuell behandling ges i samma doser som vid småcellig lungcancer.

Behandling med 177Lutetium-oktreotat kan övervägas till patienter vars tumörer uttrycker somatostatinreceptorer diagnostiserat med 68-Gallium-DOTA-X PET eller somatostatin-receptorskintigrafi. Evidensen för bronkialkarcinoider är fortsatt låg men responser upp mot 30 % har rapporterats [245]. I en studie av ”foregut”-karcinoider, till vilka bronkialkarcinoid räknas, såg man partiella responser hos 5/9 patienter med bronkialkarcinoid [260]. 

Tyrosinkinasinhibitorer såsom sunitinib och pazopanib har undersökts i små serier vid neuroendokrina tumörer där även patienter med bronkialkarcinoider finns med. Man rapporterar stabil sjukdom hos runt  80 % av patienterna men behandlingen får tills vidare betraktas som experimentell [245].

Sammantaget finns ett antal behandlingsalternativ för systemkontroll vid metastaserande eller recidiverande bronkialkarcinoid, varav flera ännu har relativt låg evidens, och som nämnts i inledningen bör systembehandling av karcinoider centreras till enheter med en samlad kompetens kring denna tumörform.

17.1.8

Uppföljning och prognos

Recidivrisken efter komplett resektion av bronkialkarcinoid är låg, men recidiven kan komma sent i förloppet och årliga kontroller i upp till 10 år har rekommenderats [244, 245]. Datortomografi av torax och övre buk görs då vartannat år. Vid små resektionsmarginaler med ökad risk för lokalrecidiv kan rebronkoskopi motiveras 2–3 gånger under uppföljningstiden. Hos patienter med positivt somatostatinreceptoruttryck preoperativt kan postoperativ 68-Gallium-DOTA-X PET övervägas vart 3:e till 5:e år.

Patienter med avancerad sjukdom eller recidiv som inte kan reopereras följs enligt sedvanliga principer för avancerad malignitet, företrädesvis vid ett centrum med samlad kompetens kring tumörformen.

Prognosen vid bronkialkarcinoid är generellt god. Femårsöverlevnad efter radikal kirurgi, som kan erbjudas i flertalet fall, anges vid typisk karcinoid till 90–100 % och vid atypisk karcinoid till 40–76 % [244]. Prognosen vid metastaserande bronkialkarcinoid är sämre, med en 5-årsöverlevnad kring 20–25 %.

17.1.9

Tumorlets och Diffus idiopatisk pulmonell neuroendokrin cellhyperplasi

Tumorlets är små (understigande 5 mm), ofta multipla, nodulära ansamlingar av neuroendokrina celler. De är ofta histologiska bifynd, t.ex. associerade till inflammatoriska tillstånd, utan några kliniska implikationer, men de kan också vara ett uttryck för diffus idiopatisk pulmonell neuroendokrin cellhyperplasi (DIPNECH).

DIPNECH är en ovanlig sjukdom med i regel utbredda lungförändringar. Diagnosen baseras på histologiska fynd i form av diffus hyperplasi och dysplastiska pulmonella neuroendokrina celler, multipla tumorlets och konstriktiv obliterativ bronkiolit. Ibland förekommer även karcinoida tumörer. Tillståndet betraktas som suspekt precanceröst och är sannolikt en riskfaktor för utvecklandet av neuroendokrin tumörsjukdom.

Symtom i form av dyspné och hosta kan förekomma. På DT syns tecken på obliterativ bronkiolit och multipla små noduli. På lungonkologiska enheter hittas patienter ofta i samband med utredning av en associerad karcinoid.

Prognosen är i regel god och förloppet indolent. Någon etablerad behandling finns ej. Eventuellt kan inhalationssteroider övervägas [261].

17.2

Malignt pleuramesoteliom

Rekommendationer

  • Malignt pleuramesoteliom är en ovanlig sjukdom som diagnostiseras hos drygt 100 individer i Sverige per år.
  • Kirurgisk behandling av malignt pleuramesoteliom bör tillsvidare betraktas som experimentell behandling och utföras inom ramen för behandlingsstudier.
  • Palliativ strålbehandling kan ges vid lokal smärta eller mot lokalt irriterande metastas.
  • Immunterapi finns beskrivet i små studier och verkar kunna ge tumörresponser men kan i dagsläget inte rekommenderas som standardbehandling vid mesoteliom.
  • Cytostatikabehandling med pemetrexed tillsammans med cisplatin är i dag standardbehandling på de flesta håll i världen och rekommenderas som förstahandsval för behandling av malignt pleuramesoteliom. Dessutom bör tillägg med bevacizumab till cytostatika ses som standardbehandling för mesoteliom.
17.2.1

Inledning

Malignt mesoteliom är en elakartad tumör som uppkommer från mesotelceller. Mesotel är ett tunt cellager som täcker serösa hålrum i kroppen med syfte att tillåta att olika organ kan röra sig mer eller mindre fritt. Malignt mesoteliom kan uppkomma i pleuran, vilket är det vanligaste, men även i peritoneum, någon enstaka gång i perikard, sällsynt i tunica vaginalis. Peritoneala mesoteliom är vanligare hos kvinnor och där finns särskilda former med god prognos.

17.2.2

Epidemiologi

Sedan flera årtionden har strax över 100 fall om året av malignt pleura­mesoteliom registrerats i Sverige. År 2008 var det för första gången färre än 100 fall men redan 2009 fler än 100 igen, men det är sannolikt att incidensen kommer att sjunka under det närmaste årtiondet eftersom asbesten fasades ut på 1970-talet. 80 % av fallen gäller män, de flesta i 60-årsåldern eller äldre.

17.2.3

Etiologi

80–90 % av mesoteliomfallen hos svenska män kan härledas till tidigare asbestexponering, oftast yrkesmässig, 30–50 år tidigare. Hos kvinnor hittar man dock bara sådan exponering i 20–30 % av fallen. Det är sannolikt att dessa fall kommer sig av miljöexponering eftersom asbest finns och framför allt har funnits i låg dos i luften omkring oss, och det visar sig att alla människor i moderna samhällen har asbestfibrer i lungorna [262]. Risken är dock mycket liten men enstaka fall kan alltså dyka upp.

Man bör alltid ta en noggrann yrkesanamnes. Finns yrkesmässig exponering skall detta anmälas som arbetsskada. Detta är speciellt viktigt om patienten är i arbetsför ålder men kan ha en viss ekonomisk betydelse för patienten även efter pensioneringen.

Annan etiologi inkluderar tidigare strålbehandling (Mb Hodgkin och bröstcancer med de doser som förekom förr), och erionit – en mineralfiber som inte är av asbesttyp, och som förkommer i miljön i vissa turkiska byar. Genetiska faktorer och virus har också diskuterats men bidrar sannolikt ej. Rökning har inget samband med mesoteliom.

17.2.4

Naturalförlopp

Pleuramesoteliom sprider sig i pleuran och växer diffust längs båda bladen. Vätska i lungsäcken är vanligt i dessa tidigare stadier, men försvinner sedan när pleurabladen växer ihop. Datortomografi visar en oregelbunden pleuraförtjockning, som är mest uttalad basalt. Typiskt är att det finns mycket bindväv i tumören, och när tumören växer blir pleuran tjockare men samtidigt blir det också en sammandragning av bröstkorgshalvan, som blir orörlig. Den ”skrumpnar ihop” och blir påfallande mindre (kan ofta ses ganska tidigt på datortomografi). Axeln sjunker ner och patienten blir ”sned” (”frozen thorax”"). Oftast ganska sent invaderas själva bröstkorgen, och då kan man få en ibland svårbehandlad svår smärta.

Metastaser ser man framför allt i stickkanaler och operationsärr. På PET eller datortomografi kan man se spridning till mediastinala lymfkörtlar. Som vid alla maligna tumörer kan dock metastaser uppkomma i vilket organ som helst, t.ex. hjärna, även om detta är ovanligt och som regel inträffar sent i förloppet. Lungorna kan råka ut för metastasering och även detta är oftast en sen komplikation. Vanligast är en diffus utsådd av metastaser, en s.k. ”miliarisbild”. Vid obduktion hittar man fjärrmetastaser i minst 50 % [263].

17.2.5

Symtom

Debutsymtomet är oftast andfåddhet som beror på en stor pleurautgjutning. Det förekommer att det blir en mera smygande debut och andfåddheten kommer först när lungan (och toraxhalvan) har minskat i storlek och rörlighet. Smärta uppkommer som regel i senare stadier, när bröstväggen invaderas. Allmänsymtom såsom trötthet, aptitlöshet och avmagring är vanligt förekommande. Ibland beskriver patienten diffusa nattliga svettningar, som ibland kan vara bara ensidiga på den sjuka toraxhalvan.

17.2.6

Laboratoriefynd

Oftast får man inga speciella fynd vid rutinprover, men leukocytos, hypergammaglobulinemi, eosinofili eller trombocytos kan ses. Hyaluronan kan förekomma i hög koncentration i pleuravätskan som då kan bli mycket viskös. Förekomst av hög halt hyaluronan i pleuraexsudat har hög specificitet för mesoteliom, medan analys av denna biomarkör i blod har begränsad betydelse.

Mesotelin är en kommersiellt tillgänglig markör i både blod och pleuraexsudat som har relativt hög specificitet för mesoteliom, men både falskt positiva och negativa resultat förekommer. Ett förhöjt värde stödjer misstanken på mesoteliom men kan också ses vid andra tumörtillstånd såsom ovarialcancer och pankreascancer. Analysen rekommenderas inte för screening men kan användas för att följa enstaka patienter (värdet sjunker vid lyckad behandling, stiger vid recidiv).

17.2.7

Diagnos

PET/DT (Positron-Emissions-Tomografi/Datortomografi) kan i de flesta fall skilja benigna pleurala förtjockningar från maligna, men såväl falska positiva som negativa tycks förekomma, om än i låg frekvens.

För en säker diagnos krävs som regel vävnadsbiopsi, men med moderna immunhistokemiska metoder i kombination med p16 FISH kan cytologi ibland räcka. Torakoskopi med pleurabiopsi rekommenderas i de tidigare stadierna när vätska finns, och kan då kombineras med pleurodes. I senare stadier där man inte har någon vätska utan enbart pleural förtjockning får man ta transtorakala biopsier och i något enstaka fall får man göra en toraxkirurgisk biopsi.

17.2.8

Patologi

Det finns tre histologiska huvudtyper av malignt mesoteliom: den huvudsakligen epiteliala formen som är vanligast och har den bästa prognosen, den sarkomatösa formen som är minst vanlig (10–15 %) och har den sämsta prognosen, och en blandform. Därutöver finns ett stort antal mer eller mindre speciella former, t.ex. varianter med benproduktion.

Immunhistokemiska uttryck vid mesoteliom och viktigaste differentialdiagnoser redovisas i tabell 19.1. Cellbundna biomarkörer i cytologiskt provmaterial påvisas med immuncytokemi på samma sätt som i histologiskt material. Ofta rekommenderas att diagnosen skall stödjas av minst 2 markörer talande för diagnosen och 2 markörer talande mot alternativet mesoteliom. Utöver immuncytokemi kan också analys av biomarkörer i exsudatets supernatant bidra till diagnos. I första hand har bestämning av halten hyaluronan och mesotelin visat sig vara av värde (se ovan). Där sådan teknik finns tillgänglig kan diagnosen också erhållas genom elektronmikroskopi av cytologiskt eller histologiskt material. Senaste tillkomna analys för att skilja mesoteliom från benign mesotelcellsproliferation är p16 FISH, där något patologiskt utfall inte setts för det sistnämnda. Erfarenhetsmässigt fungerar analysen bäst på cytologiskt osnittat material.

17.2.9

Stadieindelning

Stadieindelning baseras första hand på datortomografi, men är inte lätt. Oftast underskattas utbredningen. Den största tumörmassan ses som regel längst basalt i sinus costodiafragmatica och här kan tumören gå väldigt långt ner.

PET kan vara användbart, fr.a. för att påvisa spridning till mediastinala körtlar eller buken, men kan också vara negativt eller visa mycket lågt upptag vid mesoteliom.

Ett TNM-system som är specifikt tillämpat för mesoteliom (tabell 18.1.2) har utarbetats av IMIG (International Mesothelioma Interest Group). I den nya versionen har en del förändringar gjorts. Uppdelningen i T1a och T1b har slopats och nu gäller endast T1. N-stadiet var tidigare uppdelat i N0–N3. I den nya indelningen finns endast N0–N2. Klassifikationen har, som man kan förstå, i första hand gjorts av toraxkirurger [264].

17.2.10

Prognos

Med modern behandling har överlevnaden förbättrats. Fram till 80-talet var medianöverlevnaden omkring 10 månader efter diagnos [265]. Numera är medianöverlevnaden för patienter i någorlunda gott allmäntillstånd drygt ett år och vissa kan leva i många år, i enstaka fall även utan behandling. Positiva prognostiska faktorer är epitelial subtyp, bra performance status, yngre patient och tidigt tumörstadium.

17.2.11

Behandling

17.2.11.1

Kirurgi

Radikal operation (extrapleural pulmektomi med perikard- och hemidiafragmaresektion en bloc) används i tidiga stadier, framför allt i USA och mer sällan i Sverige. Detta är ett stort ingrepp med hög operationsmortalitet och det finns ingen vetenskaplig evidens för förlängd överlevnad. Patienter kan leva ganska länge efter detta ingrepp, men det kan lika gärna bero på att man har selekterat patienter med den bästa prognosen till denna behandling [266].

Kirurgisk behandling av malignt pleuramesoteliom bör t.v. betraktas som experimentell behandling, och utföras inom ramen för behandlingsstudier [267].

17.2.11.2

Radioterapi

Radioterapi har ingen central roll för sjukdomskontroll vid behandling av pleuramesoteliom, bl.a. då strålfälten ofta blir mycket stora till följd av den diffusa sjukdomsutbredningen. Profylaktisk radioterapi har tidigare givits mot stickkanal/operationssnitt för att förebygga inplantationsmetastaser, men undersökningar har visat att nyttan är tveksam [268] och detta rekommenderas ej. Palliativ strålbehandling kan ges vid lokal smärta eller mot lokalt irriterande metastas.

17.2.11.3

Cytostatika

Ett antal singeldroger och kombinationer av cytostatika har gett tumörrespons i upp till 20 % av fallen i små serier. En enda randomiserad fas III-studie har gjorts med bevisad effekt på respons och överlevnad [269]. I denna jämfördes kombinationsbehandling med cisplatin och pemetrexed med enbart cisplatin. Studien inkluderade 456 patienter. Median överlevnad var 12,1 månader i kombinationsarmen jämfört med 9,3 månader i cisplatinarmen (HR 0,77; P = 0,020). Tumörresponser sågs i 41,3 % respektive 16,7 % (p < 0,0001). Pemetrexed tillsammans med cisplatin är i dag standardbehandling på de flesta håll i världen, och rekommenderas som förstahandsval för behandling av malignt pleuramesoteliom. Rekommenderad dos är pemetrexed 500 mg/m2 och cisplatin 75 mg/m2 var tredje vecka, 4–6 cykler. Hos patienter med nedsatt tolerans för cisplatin kan detta substitueras med karboplatin. Kombinationsbehandling med karboplatin och pemetrexed har stöd i fas II-studier som redovisat responssiffror på mellan 18,6 och 25 % och medianöverlevnad på mellan 12,7 och 14 månader [270, 271].

År 2016 publicerades en fas III-studie med cisplatin + pemetrexed +/- bevacizumab, en anti-VEGF-antikropp [272]. Tillägget med bevacizumab förbättrade OS från 16,1 till 18,8 månader för patienter med epiteloitt mesoteliom. Tillägg med bevacizumab bör övervägas till denna grupp.

7.2.11.4

Vid progression

Det finns inget starkt vetenskapligt stöd för förnyad behandling hos patienter med tumörprogression efter tidigare kemoterapi. I en randomiserad studie undersöktes behandling med pemetrexed i 2:a linjen jämfört med enbart understödjande vård [273]. Studien inkluderade 252 tidigare behandlade patienter där den primära behandlingen inte innehöll pemetrexed. I pemetrexedarmen sågs tumörremissioner hos 18,7 %. Median progressionsfri överlevnad var 3,6 månader jämfört med 1,5 månader i kontrollarmen (p = 0,015). Total överlevnad var dock inte förlängd (median 8,4 respektive 9,7 månader).

I klinisk praxis kan man hos en del patienter se både tumörremissioner och symtomlindring vid förnyad behandling. Hos patienter som responderat på kemoterapi i första linjen, radiologiskt och/eller med symtomlindring, och där tumörprogression visar sig 3–4 månader eller senare efter avslutad behandling, kan man överväga att upprepa behandlingen med platinum + pemetrexed, förutsatt att patienten är i skick för detta (PS 0–2). En annan möjlighet är att pröva vinorelbin som singelterapi eller i kombination med ett platinumpreparat. Det senare kan bli aktuellt om respons uteblir vid första linjens behandling eller om recidiv kommer snabbt (inom 3–4 månader efter avslutad primär behandling).

17.2.11.5

Nya behandlingar

Immunterapi studeras även vid mesoteliom. DETERMINE-studien är en av den största placebokontrollerade studierna vid mesoteliom. I denna studie behandlades 571 patienter med pleuralt och peritonealt mesoteliom med placebo eller en CTLA-4-antikropp, tremelimumab som andra eller tredje linjens behandling [274]. Ingen skillnad i OS sågs mellan de båda grupperna. I KEYNOTE 28 inkluderades 25 patienter med PD-L1-uttryck 1 % och behandlades med pembrolizumab [275]. ORR var 20 % och SD var 72 %. I IFCT-1501 MAPS 2-studien randomiserades 125 patienter i andra eller tredje linjen till nivolumab +/- ipilimumab. Det var ingen statistisk skillnad mellan grupperna, med ORR på 18,5 respektive 27,8 % eller OS 51 respektive 58 %.

Flera fas-II studier finns presenterade i abstraktform med genomgående samstämmiga responstal kring 25 %. Där får vi dock invänta publikationerna för att kunna dra några definitiva slutsatser. Immunterapi verkar kunna ge tumörresponser men kan i dagsläget inte rekommenderas som standardbehandling vid mesoteliom.

17.2.12

Differentialdiagnoser

17.2.12.1

Pleurakarcinos

Den i särklass vanligaste differentialdiagnosen till primärt malignt pleuramesoteliom är pleurametastasering (pleurakarcinos) från tumör med annan primär lokalisation, t.ex. lungcancer. Immunhistokemisk analys av tumörbiopsier eller tumörceller i pleuraexsudat kan här vara till hjälp (se tabell 18.1.1).

17.2.12.2

Solitär fibrös tumör

Solitär fibrös tumör kallades tidigare lokaliserat fibröst mesoteliom eller lokaliserad fibrös tumör. Detta är oftast en godartad fibrös tumör som inte har något med mesotel (eller med asbest) att göra. Till skillnad från mesoteliom visar tumörcellerna immunhistokemisk reaktivitet gentemot CD34 och STAT6. Tumören utvecklas från fibroblaster i parietala eller viscerala pleuran belägna submesotelialt. Den växer långsamt, är inte invasiv och kan bli mycket stor innan den upptäcks eftersom den oftast är symtomlös. Tumören kan bli malign, men detta är sällsynt. Andfåddhet är det viktigaste symtomet, men eftersom tumören växer långsamt anpassar sig patienten ofta till den nedsatta lungfunktionen. Även urglasnaglar och trumpinnefingrar kan förekomma. Mycket intressant är förekomsten av hypoglykemiattacker, vilket dock är sällsynt.

Typiskt radiologiskt fynd är en välavgränsad stor förändring som kan ändra läge (den är nämligen ofta fritt rörlig eftersom den bara sitter fast med en ”stjälk”). Behandlingen är operation som brukar vara tekniskt lätt och är kurativ, under förutsättning att stjälken avlägsnas med god radikalitet.

17.2.13

Tabeller

Tabell 17.2.1 Immunhistokemiska reagens för att skilja malignt mesoteliom (MM) från pleurakarcinos (adenokarcinom) med annan primärlokal respektive reaktiv mesotelförändring.

Immunfärgning

Epiteloitt mesoteliom

Sarkomatoitt mesoteliom

Benign mesotelproliferation

Adenokarcinom

Markörer för att skilja benign/malign mesotelproliferation

BAP1

±

+

+

+

CD146 (MelCAM)

+

±

-

-

Desmin

-

-

+

-

EMA

+ [membranös]

±

-

+ [diffus]

Markörer för mesoteliom/mesotel

Calretinin

+

±

+

-

CK5

+

-

+

-

Podoplanin (D2-40)

+

±

+

-

WT1

+

±

+

-

Markörer för adenokarcinom

BerEp4

-

-

-

+

CEA (monoklonal)

-

-

-

+

MOC-31

-

-

-

+

TAG72 (B72.3)

-

-

-

±

Andra markörer

CK7

+

±

+

+

CKAE1/3

+

+

+

+

Vimentin

±

±

+

±

+ = Minst 80 % av fallen positiva.
– = Max 20 % av fallen positiva (i genomsnitt i studier, notera att begränsat antal undersökta fall finns för vissa färgningar/diagnoser).

Tabell 18.1.2 Stadieindelning 8th edition of TNMTabell som visar stadieindelning.

Stadieindelning I-IV
M0 T1 T2 T3 T4  
N0 IA IB IB IIIB IV
N1 II II IIA IIIB IV
N2 IIIB IIIB IIIB IIIB IV
  IV IV IV IV M1

 

17.3

Thymom och thymuscancer

Rekommendationer

  • Stadium 1–2 skall alltid erbjudas operation. Adjuvant radioterapi kan övervägas för selekterade patienter med stadium 2.
  • Stadium 3 bör också erbjudas kirurgi men neoadjuvant kemoterapi rekommenderas för att minska tumörutbredning och underlätta resektion. Adjuvant radioterapi bör erbjudas.
  • Selekterade stadium 4A kan erbjudas operation, ev. efter neoadjuvant behandling.
  • Efter primär behandling bör patienten följas i 10–15 år.
17.3.1

Etiologi

Etiologin vid tymom och tymuskarcinom är okänd. Det finns dock en koppling till autoimmuna sjukdomar, i första hand myastenia gravis MG) som drabbar ca 35 % av patienterna med tymom. Omvänt har ca 15 % av MG-patienterna tymom [276].

Dessutom förekommer hos ca 5 % andra sjukdomar av autoimmun karaktär eller immunbristkaraktär, t.ex. erytocytaplasi, hypo- eller agammaglobulinemi, sklerodermi och SLE. Förekomsten av paraneoplastiska fenomen, inkl. MG, är vanligare vid tymom än tymuskarcinom [277]. Resektion av tymomet kan leda till avsevärd förbättring av, eller tillfrisknande från, det associerade tillståndet. Risken för B-cellslymfom och möjligen även mjukdelssarkom är ökad hos de som haft tymom.

17.3.2

Epidemiologi

Incidensen av tymom är i USA 0,13/100 000 och i Nederländerna 0,33/100 000 [276, 278]. Enligt cancerregistret insjuknar 20–30 personer årligen i Sverige. Ålder vid insjuknandet är mellan 40 och 85 år med en medianålder på drygt 60 år. Tymuskarcinom är betydligt ovanligare men har en jämnare åldersfördelning. Tymom utgör ca 35 % av tumörer i främre mediastinum.

17.3.3

Symtom

Ungefär en tredjedel av patienterna är symtomfria när sjukdomen upptäcks, oftast som en expansiv process i främre mediastinum på röntgenundersökning. En tredjedel insjuknar med lokala besvär: hosta, smärta, vena cava superior-syndrom pga. trombos i v. cava superior eller heshet pga. recurrenspares. Ytterligare en tredjedel drabbas av myastena gravis och tymom påvisas vid utredningen.

17.3.4

Histopatologi

För fullständiga kvalitetsdokument för patologin, se Svensk förening för patologis webbsida. Målet med den morfologiska diagnostiken är att fastställa om neoplastisk tumör föreligger och i så fall tumörens histologiska typ och ursprung samt, när relevant, utbredning och marginaler/radikalitet. Säker subtypning av tymom/tymuskarcinom är långt ifrån alltid möjlig på biopsimaterial eller cytologi.

WHO-klassifikationen från 2015 rekommenderas för histologisk indelning, se utdrag nedan inkl. M-koder (för fullständig förteckning hänvisas till WHO-klassifikationen [279]. Denna och även tidigare/alternativa klassifikationssystem har diskuterats och ifrågasatts, bl.a. då tymom typ A–B2 inte skiljer i prognos, medan typ B3 har större metastaseringsbenägenhet.

Tabell 18.3.1 Klassifikation av tymustumörer

Tymom UNS (inkl. metaplastisk och skleroserande)

M85803

Tymom A (inkl. atypisk typ A)

M85813

Tymom AB

M85823

Tymom B1

M85833

Tymom B2

M85843

Tymom B3

M85853

Tymuscancer UNS

M85863

Skivepitelcancer

M80703

Adenokarcinom

M81403

18.3.5

Stadieindelning

Det har historiskt inte förelegat någon officiell TNM-klassificering av tymom. Oftast har stadieindelning enligt Masaoka-Koga använts [280].

Tabell 18.3.2 Stadieindelning enligt Masaoka-Koga

1

Makroskopiskt och mikroskopiskt inkapslad

2A

Makroskopisk invasion i kapsel

2B

Mikroskopisk invasion i kapseln och omgivande fett eller mediastinal pleura

3

Makroskopisk invasion i omgivande organ (perikard, stora kärl el. lunga)

4A

Spridning till perikard el. pleura ofta via s.k. droppmetastaser.

4B

Lymfogen el. hematogen spridning

International Thymoma Interest Group (ITMIG) har nu i samarbete med IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) utarbetat ett förslag till klassifikation till version 8 av TNM Classification of Malignant Tumours [279, 281]. Implementering av TNM-klassifikationen bör påbörjas inom det närmsta året. För bedömning av adjuvant behandling förväntas, under en övergångsperiod, Masaoka-Koga systemet fortsatt delvis ligga till grund för beslut.

Tabell 18.3.3 Stadieindelning enligt WHO

T1a

Inkapslad/ej inkapslad, med eller utan inväxt i mediastinalt fett

T1b

Inväxt i mediastinala pleura

T2

Inväxt av perikard

T3

Inväxt av lunga, v. brachiocephalica, v. cava sup., bröstkorgsvägg, n. phrenicus, hilära (extraperikardiella) lungkärl

T4

Inväxt av aorta, arch. vessels, a. pulmonalis, myokard, trakea, esofagus

N0

Inga lymfkörtlar

N1

Främre (peritymiska) lymfkörtlar

N2

Djupa intratorakala, perikardiella eller andra perifert belägna lymfkörtlar

M0

Inga fjärrmetastaser

M1a

Separata pleurala eller perikardiella noduli

M1b

Intraparenkymala lungnoduli eller fjärrmetastaser

17.3.6

Utredning

Differentialdiagnoser till tymom/tymuskarcinom innefattar i första hand lymfom, neuroendokrina tumörer och germinalcellstumörer. Droppmetastaser till pleura, ibland dorsalt, förekommer inte sällan vid tymom.

Datortomografi (DT) är grunden för diagnos och påvisar oftast en karaktäristisk förändring vid platsen för tymus. Med DT påvisas sjukdom i stadium 4A (pleuraspridning) och 4B (extratorakal spridning) men metoden anses inte säkert avgöra graden av invasivitet vid lokal sjukdom. Magnetresonanstomografi (MR) ger sällan ytterligare information i detta avseende. Ibland kan ekokardiografi (TTE) pre- eller perioperativt vara till hjälp för att bedöma inväxt i angränsande organ. FDG-PET används ej rutinmässigt men kan tillföra information vid fjärrspridning. Generellt är upptaget betydligt högre i B3 tymom och tymuskarcinom än i övriga tymom [282].

Definitiv stadieindelning är oftast inte möjlig förrän kirurgens bedömning av invasivitet och patologens granskning av kapsel och resektionsränder finns att tillgå.

Vid karaktäristiskt fynd på DT tillsammans med klinisk misstanke kan möjligen kirurgi genomföras utan föregående biopsi. Annars bör diagnosen fastställas preoperativt med mellannålsbiopsi. Denna bör om möjligt undvikas att göra transpleuralt.

Samtliga patienter som planeras för kirurgi bör kontrolleras avseende förekomst av acetylkolinreceptorantikroppar som förekommer vid MG.

17.3.7

Behandling

17.3.7.1

Kirurgi

17.3.7.1.1

Grundprinciper

Kirurgisk resektion med tymektomi är förstahandsbehandling vid tymom och tymuscancer. Grundprincipen för resektionen är komplett tymektomi inkluderande all normal tymusvävnad samt omkringliggande mediastinalt fett [283, 284]. Enbart tymomektomi kan accepteras vid stadium 1. Komplett resektion av tymus och tumör en bloc är annars avgörande för prognosen. Enstaka resektabla pleurametastaser kan tas bort om det resulterar i makroskopisk radikalitet. Inkompletta resektioner, s.k. debulking-kirurgi, bör undvikas då det inte förbättrar prognosen.

Lymfkörteldissektion har traditionellt sett inte gjorts i samband med kirurgi för tymustumörer. I och med den nya förslaget till TNM-klassificering uppmuntras till en mer systematisk lymfkörtel-sampling i enlighet med en särskilt upprättad lymkörtelkarta [285]. Rutinmässigt rekommenderas resektion av främre mediastinala (prevaskulärt, paraaortalt, parafreniskt och supradiafragmalt) samt låga främre cervikala körtlar (N1), och vid avancerade stadier (3 och 4) även sampling av djupa körtlar (N2) mediastinalt (mammariakärl, paratrakealt, lunghilus, subkarinalt och subaortalt) samt cervikalt (lågt jugulärt och supraklavikulärt).

17.3.7.1.2

Sternotomi

Sternotomi är den klassiska operationsmetoden och rekommenderas vid operation av större tymom. Metoden innebär att man delar hela sternum i medellinjen. En bra access fås till tumörområdet.

Nackdelar med sternotomi jämfört med mer begränsade ingrepp är längre läkningsförlopp, risk för djup sternuminfektion (1–2 %), nedsatt andningsfunktion under den första tiden och ett större ärr.

Partiell sternotomi innebär att man endast delar övre delen av sternum. Detta ger oftast en bra åtkomst till tymus och lämpar sig vid operation av mindre tymom och vid tymektomier utan tymom.

17.3.7.1.3

VATS/RATS

VATS (Video Assisted Thoracic Surgery) eller torakoskopisk resektion görs oftast från höger sida. Bilateral VATS förekommer. RATS (Robot Assisted Thoracic Surgery) kan också med fördel användas vid tymomkirurgi. VATS/RATS kan med fördel göras vid mindre och välavgränsade tymom.

Fördelarna, jämfört med sternotomi, är ett bättre kosmetiskt resultat, snabbare postoperativ återhämtning, kortare vårdtid och mindre behov av smärtlindring [286]. 

17.3.7.2

Radioterapi

Evidensen för radioterapi av tymom vilar inte på randomiserade studier utan på empiriska data och information från retrospektiva genomgångar. Man bör därför vara medveten om att det i flera fall inte finns någon samlad konsensus kring rekommendationer även om de flesta tillämpar liknande behandlingsprinciper.

Behandlingsrekommendationerna för postoperativ radioterapi (PORT) beror på tumörstadium (Masaoka-Koga), WHO-klassificering och radikalitet vid kirurgin. Viktigaste prognostiska faktorn är radikalitet vid kirurgi. Om detta inte uppnås anser de flesta att postoperativ radioterapi är standard. Vid komplett resektion beror indikationen för adjuvant radioterapi däremot på tumörstadium och WHO-klassificering [287]. 

Hos radikalt opererade patienter med tumörstadium 1 är recidivfrekvensen så låg (< 2 %) att prognosen knappast förbättras av PORT. I en enda publicerad randomiserad studie såg man inte någon effekt av PORT [261], så behandlingen rekommenderas inte i dag [288].

Vid komplett resekerade tymom stadium 2 är data däremot betydligt mer motsägelsefulla. Det finns studier och metaanalyser som visar minskad recidivfrekvens och även förbättrad överlevnad med PORT, men även kontrasterande data. En senare metaanalys visar en viss överlevnadsvinst men ingen skillnad i recidivfri överlevnad [289]. Gruppen som helhet gagnas inte av PORT, men troligen förbättras utfallet i högriskgrupper, t.ex. stadium 2b med WHO-klassificering B2–B3, där PORT bör övervägas [290].

Vid komplett resekerade tymom stadium 3 och 4a är data mer robusta och de flesta, men inte alla, studier och metaanalyser visar förlängd överlevnad med PORT, och behandling rekommenderas.

Behandlingen av stadium 4a med perikardiell eller pleural spridning skiljer sig också mellan olika centrum där en del opereras extensivt med pleuropneumonektomi och även får postoperativ bestrålning medan behandlingsintentionen i andra fall blir palliativ. 

Stadium 4b innebär fjärrmetastatisk sjukdom och här kan palliativ radioterapi ges mot symtomgivande lesioner.

Tidigare gavs PORT med stråldoser från 30 Gy och uppåt, men data pekar på att man bör ge högre dos (> 50 Gy) vid adjuvant bestrålning. Vid icke-radikal resektion eller inoperabel sjukdom bör stråldosen uppgå till 60–70 Gy. Med tanke på att det finns en osäkerhet angående nyttan av adjuvant radioterapi bör risken för långtidsbiverkningar beaktas, särskilt med tanke på den generellt goda prognosen. Då protonbehandling blivit allt mer tillgänglig har förhoppning väckts om att kunna minimera riskerna för senkomplikationer. Flera studier har påvisat fördelar med protonbehandling jämfört med fotonbehandling, och ett svenskt protokoll (PROTHYM) finns för strålbehandling av tymom. Patienter med tymom där strålbehandling planeras bör inkluderas i denna studie.

Vid inoperabel sjukdom upp till stadium IVa bör patienterna erbjudas preoperativ kemoterapi och därefter reevalueras för ev. kirurgi och postoperativ strålbehandling [291]. Preoperativ kemoradioterapi studeras i pågående fas II-protokoll men rekommenderas i dagsläget inte utanför studier.

Rekommendation för radioterapi vid tymom

Radikal resektion:

Stadium I Ingen radioterapi
Stadium II Överväg adjuvant radioterapi vid stadium IIb, WHO-klass B2–B3
Stadium III Oftast tillägg av radioterapi
Stadium IVa Oftast tillägg av radioterapi om sjukdomen varit så begränsad att man har valt att operera
Stadium IVb Metastaserad sjukdom, palliativ radioterapi vid behov

 Icke-radikal resektion:

Tillägg av radioterapi oberoende av stadium, om reoperation ej är aktuellt.

Dosnivåer och fraktionering:

Adjuvant bestrålning vid mikroskopiskt icke radikal resektion (R1): 1,8–2 Gy per fraktion till 50–54 Gy

Bestrålning vid makroskopiskt icke-radikal resektion (R2)/inoperabel tumör: 2 Gy per fraktion till 60–70 Gy

Generellt ges radioterapin mot tumörområde med 1,5–2 cm marginal, inga elektiva volymer.

17.3.7.3

Radioterapi-tymuscarcinom

Även vid tymuskarcinom (WHO-klass C) är kirurgi förstahandsval. Det finns mycket lite data avseende postoperativ radioterapi, men i linje med resonemanget vid tymom i mer avancerade stadier rekommenderas adjuvant bestrålning ändå av de flesta, vid både radikal och icke-radikal resektion till 60–70 Gy [292].

17.3.7.4

Cytostatika

Tumörrespons har rapporterats vid både singeldrogbehandling och kombinationskemoterapi, oftast med högre responssiffror vid kombinationsbehandling. Kemoterapi används preoperativt, i kombination med radioterapi och palliativt. Eftersom tymom är en så ovanlig sjukdom finns endast fallrapporter, retrospektiva patientmaterial och små prospektiva studier att tillgå. Responsen vid antracyklinbaserad kemoterapi ligger generellt något högre (70–80 %) än vid icke antracyklinbaserad (30–50 %) [293].  

Sammanfattningsvis rekommenderas cisplatinbaserade kombinationer, gärna i kombination med antracyklin [293-296]. Doxorubicin kan vara ett problem om radioterapi mot torax skall ges, med hänsyn till hjärttoxicitet. Kombinationerna cisplatin och etoposid [297], karboplatin och paklitaxel [298] samt kapecitabin och gemcitabin [299] är beskrivna i litteraturen.

17.3.7.5

Annan medicinsk behandling

Medicinsk terapi med andra cancerläkemedel än konventionell cytostatika har på grund av tymomens speciella karaktär intresserat många, och olika varianter har prövats. Dock är biologisk terapi betydligt mindre etablerad än kemoterapi.

Det finns ett antal fallstudier där klinisk och radiologisk gynnsam effekt har åstadkommits med långverkande somatostatinanaloger såsom oktreotid, ensamt eller i kombination med kortison, och det kan därför övervägas vid terapiresistent, symptomgivande sjukdom hos patienter med somatostatinreceptoruttryck [300, 301].

Tymom uppvisar ofta överuttryck av EGFR [302]. I en sammanställning överuttryckte 17/20 tymom EGFR immunhistokemiskt. Hos de 20 patienterna påvisades dock ej mutationer i tyrosinkinasdelen av receptorn av den typ som man ibland finner vid NSCLC [303]. Endast blygsamma effekter av EGFR-TKI har rapporterats. Det finns en publicerad fallbeskrivning där cetuximab, en antikropp mot EGFR, har gett respons [304]. En mer systematisk litteraturgenomgång talar dock mot kliniskt betydelsefulla effekter av EGFR-hämmare [305].

Gynnsamma effekter av sunitinib, som är en multi-TKI-receptorhämmare (PDGFR, VEGFR, c-kit m.fl.), har rapporterats för ett fåtal patienter [306].

PDL1-inhibitorer har använts i studier vid avancerade stadier av B3-tymom och tymuskarcinom och visat effekt. Dock har man noterat rätt uttalad immunologisk toxicitet och det bör i nuläget inte användas utanför studier.

17.3.7.6

Behandlingsresultat

Trettiodagarsmortaliteten vid tymom-/tymuskarcinomkirurgi anges till ca 2 %, men får liksom komplikationsrisken antas variera mellan olika stadier. 5-årsöverlevnaden skiljer sig också mellan olika stadier och histologier, och är dessutom avhängig möjligheten till R0-resektion. Vid tymom stadium 1 är 10-årsöverlevnaden närmare 100 %, stadium 2–3 80-90 % och stadium 4 knappt 50 % [307]. 5-årsöverlevnaden vid tymuskarcinom är generellt lägre och uppgår vid stadium 4 till 25 % [308].

17.3.8

Uppföljning

Isolerade recidiv vid tymom/tymuskarcinom kan debutera sent och då vara fortsatt behandlingsbara med kurativ intention, varför uppföljning med regelbunden DT-kontroll bör göras. ESMO guidelines har förslagit uppföljning enligt nedan [294].

Rekommendation för uppföljning av tymom och tymuskarcinom

Baseline DT torax 3–4 månader efter operation.

Stadium I/II-tymom efter R0-resektion: DT torax årligen i 5 år, därefter vartannat år.

Stadium III/IV-tymom samt tymuskarcinom oavsett stadium, eller efter R1/R2-resektion: DT torax var 6:e månad i 2 år, därefter årligen.

Total uppföljningstid 10–15 år.

Nästa kapitel
18 Uppföljning och rehabilitering efter cancerbehandling