Behandling – inledning och sammanfattande rekommendationer

I de följande tre kapitlen om behandling lämnas rekommendationer för behandlingsprinciper, uppdelade på kirurgi, strålbehandling och läkemedelsbehandling. Nya behandlingsprinciper gås igenom särskilt noggrant med referenser till vetenskaplig dokumentation. Det har inte varit vår ambition att skriva en ”kokbok” för behandling, och där det finns likvärdiga alternativ avseende t.ex. preparatval lämnar vi detta för konkretisering på regional nivå. Vi har heller inte haft för avsikt att redovisa ett ”regimbibliotek” för cancerbehandling – för detta finns särskilda projekt – utan att fastställa just generella behandlingsprinciper vid olika typer och stadier av lungcancer.

Här summeras behandlingsrekommendationerna utgående från tumörstadium och patientens förutsättningar, snarare än från behandlingsmodalitet. Vi hoppas att detta upplägg ger förutsättningar för både snabb överblick och fördjupande kunskaper, och att behandlingskapitlen sammantaget blir ett användbart professionellt beslutsstöd samt ett underlag för konkretisering och prioritering i regionala riktlinjer och vårdprogram.

Nedan lämnas sammanfattande rekommendationer för behandling av lungcancer. Rekommendationerna avser i första hand antitumoral behandling, medan generella principer för palliativ behandling redovisas på annat ställe i vårdprogrammet. För detaljer om respektive behandlingsförslag hänvisas till respektive kapitel.

• Behandling vid stadium I–II ges med kurativt syfte.
• Patienter med WHO performance status (PS) 0–2 bör erbjudas radikal kirurgi om operationsrisken med hänsyn till hjärt- och lungfunktion och samsjuklighet bedöms rimlig.
• Torakotomi med anatomisk lob-, bilob- eller pulmektomi är standardmetod, men minimalinvasiv kirurgi (VATS) anses i dag utgöra ett fullgott alternativ till öppen torakotomi vid små tumörer utan tecken till spridning.
• Sublobär resektion kan övervägas i funktionsbevarande syfte, men också vid små tumörer (<2cm med >50% solid komponent) om avsaknad av lymfkörtelspridning verifierats pre-eller perioperativt.
• Systematisk hilär och mediastinal lymfkörtelexploration (sampling eller dissektion) ska som regel utföras, oavsett vilken access som används och oavsett hur mycket lunga som tas bort.
• Patienter som genomgått komplett tumörresektion, och där patologiskt tumörstadium är IB eller högre, bör erbjudas adjuvant cytostatikabehandling.
• Adjuvant cytostatikabehandling ges med en platinumkombination, där cisplatin + vinorelbin är den bäst dokumenterade. Behandlingen ges i fyra cykler, och inleds inom 6–8 veckor efter operationen.
• Hos patienter med EGFR-positiv (aktiverande EGFR mutationer) NSCLC, stadium IB, II eller IIIA (se även nedan), som genomgått komplett kirurgisk resektion rekommenderas adjuvant behandling med osimertinib. Behandlingen ges upp till tre år. Hos patienter där konventionell adjuvant cytostatikabehandling planeras ges denna enligt klinisk praxis innan behandling med osimertinib påbörjas.
• Patienter med NSCLC stadium II-IIIA (se även nedan) med högt PD-L1-uttryck (≥50% i tumörceller), men utan EGFR-mutation eller ALK-rearrangemang, som genomgått komplett kirurgisk resektion och erhållit adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling rekommenderas även adjuvant behandling med atezolizumab. Behandling med atezolizumab inleds efter avslutad cytostatikabehandling och ges upp till 1 år.
• Vid tumörstadium II-IIIA kan man i selekterade fall överväga preoperativ neoadjuvant läkemedelsbehandling följt av kirurgisk resektion (se även nedan). Vid PD-L1-uttryck 1% eller högre i tumören bör man då välja preoperativ kemo-immunterapi med platinabaserad cytostatika plus nivolumab.
• Vid inkomplett resektion bör tillägg av kemoradioterapi övervägas enligt samma principer som vid stadium III.
• Patienter med PS 0–2 och intolerans för kirurgisk behandling bör erbjudas kurativt syftande radioterapi eller kemoradioterapi.
• I första hand ges hypofraktionerad stereotaktisk radioterapi där detta är tekniskt möjligt med hänsyn till tumörens storlek och läge, i andra hand ges konventionell kemoradioterapi som vid stadium III.

• Hos flertalet patienter med NSCLC stadium III och PS 0, 1 eller 2 är kurativt syftande kemoradioterapi förstahandsbehandling, om detta kan genomföras med rimlig säkerhet med hänsyn till lungfunktion och samsjuklighet.
• Kemoterapi ges med en platinumkombination i första hand cisplatin + vinorelbin.
• Kemoterapi ges i tre cykler, konkomitant med radioterapi fr o m cykel 2.
• Radioterapin ges mot känd tumörutbredning med konventionell fraktionering till en slutdos om 66–68 Gy.
• Hos patienter som genomgått kemoradioterapi utan påvisad tumörprogression, och med ettPD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumören, bör man överväga adjuvant behandling med durvalumab. Behandling ges upp till 12 månader.
• I några situationer kan kirurgisk behandling övervägas även vid NSCLS stadium III.
• Patienter med stadium IIIA-T3 N1 M0 bör i första hand erbjudas kirurgisk behandling och adjuvant kemoterapi enligt riktlinjer vid stadium I-II.
• Hos patienter med stadium IIIA- T1/2 N2 M0 och ” minimal N2-sjukdom ”kan kirurgisk resektion övervägas, men skall då ingå som en del av en multimodal behandlingsstrategi.
• Likaså kan enstaka patienter med stadium IIIA- T4 N0/N1 erbjudas kirurgisk behandling som en del av en multimodalbehandlingsstrategi, förutsatt att tumören bedöms vara radikalt resektabel och eventuell spridning till lymfkörtlar utanför lungan (N2/N3) med största sannolikhet uteslutits.
• I de fall man planerar preoperativ neoadjuvant läkemedelsbehandling följt av kirurgisk resektion vid stadium IIIA och med PD-L1-uttryck 1% eller högre i tumören bör man välja preoperativ kemo-immunterapi med platinabaserad cytostatika plus nivolumab.
• I övriga fall med tumörstadium III är kirurgisk behandling som regel inte aktuell.
• Patienter med EGFR-positiv (aktiverande EGFR mutationer) NSCLC stadium IIIA som genomgått komplett kirurgisk resektion bör erbjudas adjuvant behandling med osimertinib enligt samma principer som vid stadium IB eller II (se ovan).
• Hos patienter med symtomgivande tumör och nedsatt tolerans för radioterapi kan palliativ torakal radioterapi övervägas (se nedan).

• Behandling vid metastaserande sjukdom har ett palliativt syfte. Symtomkontroll och bevarad livskvalitet skall därför alltid vägas in i behandlingsbeslut.
• Systemisk behandling med cancerläkemedel (målriktad terapi, immunterapi och cytostatika) kan bidra till symtomkontroll och förlängd överlevnad.
• I den primära utredningen av patienter med NSCLC rekommenderas molekylärpatologisk analys som inkluderar EGFR-, BRAF-, ERBB2, KRAS- och MET exon 14 skipping-mutationer och ALK-, ROS1-, RET- och NTRK-rearrangemang samt immunhistokemisk analys av PD-L1-uttryck i tumören.
• Palliativ radioterapi är en viktig metod för symtomkontroll.
• God smärtkontroll har högsta prioritet i alla skeden av sjukdomen.
• I livets slutskede skall alla patienter ha ordination av läkemedel mot smärta, oro/ångest, illamående och rosslighet.

• Patienter med aktiverande mutation i EGFR bör erbjudas behandling med en EGFR-TKI. Förstahandsval är något av 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI (afatinib, dakomitinib eller osimertinib). Behandling ges per oralt och kontinuerligt till tumörprogression eller intolerans.
• Vid tumörprogression under behandling med en EGFR-TKI bör rebiopsi av tumören övervägas för kartläggning av resistensmekanismer, inklusive förnyad molekylärpatologisk analys. Vid svårigheter att erhålla tumörvävnad kan cirkulerande DNA i plasma (ctDNA) användas för molekylärpatologisk analys.
• Vid tumörprogression under behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI (gefitinib, erlotinib, afatinib eller dakomitinib) och påvisad resistensmutation T790M i EGFR bör behandling ges med osimertinib.
• Vid tumörprogression utan påvisad T790M-mutation, eller under behandling med osimertinib, bör man överväga konventionell cytostatikabehandling med en platinumkombination.
• Patienter med ALK-rearrangemang bör erbjudas behandling med en ALK-TKI. Förstahandsval är alektinib, brigatinib eller lorlatinib.
• Vid tumörprogression under behandling med 1:a generationens ALK-TKI (krizotinib) bör man överväga behandlingsbyte till alektinib, ceritinib eller brigatinib. Vid behandlingssvikt på ceritinib, alektinib eller brigatinib bör lorlatinib övervägas.
• När behandlingsalternativ med ALK-TKI bedöms uttömda bör man överväga konventionell cytostatikabehandling med en platinumkombination.
• Hos patienter med ROS1-rearrangemang i tumören rekommenderas behandling med krizotinib eller entrektinib.
• Hos patienter med BRAF-mutation V600E bör kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib övervägas.
• Hos patienter med RET-fusionsgen rekommenderas behandling med selperkatinib eller pralsetinib (pralsetinib kommer sannolikt ej längre att vara tillgängligt i Europa med början hösten 2024).
• Patienter med METex14-skippingmutation som progredierar efter tidigare med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika rekommenderas behandling med tepotinib.
• Patienter med KRAS-mutation G12C rekommenderas behandling med sotorasib vid progression efter tidigare behandling med cytostatika och/eller immunterapi.
• Patienter med NTRK fusionsgen bör erbjudas behandling med entrektinib eller larotrektinib.

• Vid avsaknad av behandlingsprediktiva tumörgenetiska markörer rekommenderas kombinationsbehandling med immunterapi (pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab eller ipilimumab + nivolumab) och platinumbaserad cytostatika. Indikationen för cemiplimab + cytostatika är begränsad till patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumörceller, medan övriga kombinationer rekommenderas oberoende av PD-L1-uttryck. Rekommendationen gäller i första hand patienter med PS 0 eller 1, men kan övervägas i selekterade fall med PS 2.
• Hos patienter med NSCLC, oavsett histologisk subtyp, och PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumörceller är monoterapi med pembrolizumab, atezolizumab eller cemiplimab behandlingsalternativ. För atezolizumab gäller även indikationen vid PD-L1-uttryck ≥ 10 % i tumörinfiltrerande immunceller.
• Patienter med PS 2, eller med ökad risk för komplikationer vid immunterapi, bör erbjudas konventionell cytostatikabehandling med en platinumkombination.
• Vid tumörprogression efter primär cytostatikabehandling rekommenderas i första hand monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, i andra hand med docetaxel eller pemetrexed.
• Vid tumörprogression under eller efter primär immunterapi med pembrolizumab, cemiplimab eller atezolizumab (utan cytostatika) rekommenderas cytostatikabehandling med en platinumkombination.
• Vid tumörprogression efter kombinationsbehandling med immunterapi och cytostatika kan monoterapi med docetaxel eller pemetrexed övervägas.

• Palliativ radioterapi mot primärtumör är indicerad vid symptomgivande tumörväxt, inkl. central luftvägsobstruktion, överväxt på bröstvägg med smärtor, överväxt på kotor och spinalkanal med smärtor eller neurologiska symtom, hemoptyser och svår hosta.
• För patienter i gott allmäntillstånd rekommenderas palliativ radioterapi med 3 Gy per fraktion till en slutdos om ca 30 Gy.
• Palliativ radioterapi är även indicerad mot symtomgivande metastaser i CNS, skelett och mjukdelar.
• För patienter med central luftvägsobstruktion av tumören kan endobronkiell stentning, tumörreduktion med laser-, diatermi- eller kryobehandling, eller endobronkiell radioterapi (brakyterapi) övervägas.

• Behandling vid tumörstadium I–III ges i kurativt syfte.
• Cytostatikabehandling med cisplatin eller karboplatin + etoposid rekommenderas. Behandlingen ges i fyra cykler.
• Behandling rekommenderas vid PS 0–2, och kan övervägas även vid PS 3–4 men bör då ges i reducerad dos.
• Hos patienter i PS 0–2 rekommenderas torakal radioterapi, som ges konkomitant med cytostatikabehandlingen, och inleds i samband med behandlingscykel nr 2.
• Radioterapin ges som hyperfraktionerad accelererad behandling till en slutdos om 60 Gy.
• Profylaktisk hjärnbestrålning rekommenderas till patienter med god partiell eller komplett tumörremission efter genomförd kemoradioterapi.
• Kirurgisk resektion kan övervägas i selekterade fall med tumörstadium I.

• Behandling vid tumörstadium IV ges i palliativt livsförlängande syfte.
• Hos patienter med PS 0 eller 1 rekommenderas kombinationsbehandling med platinum + etoposid och atezolizumab eller durvalumab.
• Hos patienter med PS 2 eller sämre, eller med riskfaktorer för allvarliga biverkningar av immunterapi rekommenderas kombinationskemoterapi med platinum + irinotekan eller etoposid. Behandlingen ges i fyra cykler.
• Behandling rekommenderas vis PS 0–2, och kan övervägas även vid PS 3–4 men bör då ges i reducerad dos.
• Hos patienter som har partiell eller komplett tumörremission efter genomförd cytostatikabehandling kan profylaktisk hjärnbestrålning övervägas, alternativt uppföljning med MR hjärna med beredskap för CNS-bestrålning vid CNS-recidiv.
• Konsoliderande torakal bestrålning kan övervägas hos patienter med partiell tumörremission i torax och i övrigt god tumörkontroll efter genomförd cytostatikabehandling.

• Behandling vid tumörprogression ges alltid i ett palliativt syfte.
• Hos patienter med tumörprogression efter avslutad primär behandling och med PS 0–2 rekommenderas förnyad kemoterapi.
• Vid kemosensitiv tumör under 1:a linjens behandling (partiell eller komplett tumörremission, progression senare än 3 månader efter avslutad behandling) kan reinduktionsbehandling med samma cytostatikaregim övervägas. Monoterapi med topotekan är ett behandlingsalternativ.
• Vid refraktär sjukdom finns inga vetenskapligt underbyggda behandlingsrekommendationer. Behandling med topotekan kan övervägas.