Läkemedelsbehandling vid lungcancer

Antitumoral läkemedelsbehandling vid NSCLC stadium I–III ges i kombination med lokal behandling (kirurgi eller strålbehandling), och har här ett kurativt syfte.

Syftet med att ge adjuvant läkemedelsbehandling till patienter som opererats är att eliminera eventuella mikrometastaser som förklarar majoriteten av recidiv efter operation. Värdet av kemoterapi som adjuvant behandling efter radikal kirurgi är dokumenterat i randomiserade studier och metaanalyser av sådana undersökningar.

Överlevnadsvinster med postoperativ adjuvant cisplatinbaserad cytostatikabehandling har dokumenterats i ett flertal randomiserade studier. En sammanslagningsanalys, baserad på individuella patientdata från de fem största randomiserade studierna som utförts efter 1995 (LACE, Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, n = 4 584) 4a1f8bf1-1ce5-499b-8481-6d3d0dab53951959130990744 visade en signifikant överlevnadsvinst vid stadium II (HR 0,83 [0,73–0,95]) och stadium III (HR 0,83 [0,72–0,94]) men inte vid stadium I. Inverkan av tumörstadium på effekten av adjuvant kemoterapi var statistiskt signifikant (p = 0,04; trendanalys). Cisplatin + vinorelbin var marginellt bättre än andra kombinationer.

I en Cochrane-review från 2015 4350c9f9-6b96-4ffc-844b-feeda3f02b491969130990744, som omfattade 34 studier inkluderande totalt 8 447 individer, bekräftades en generell överlevnadsvinst med adjuvant platinumbaserad kemoterapi (HR 0,86 [0,81–0,92]; p < 0,0001), motsvarande 4 % fler överlevande efter 5 år jämfört med enbart kirurgi. I en subgruppsanalys sågs signifikanta överlevnadsvinster vid alla tumörstadier utom vid stadium IA (TNM-klassifikation 6th edition). Slutsatsen blev att patienter med resekerade tumörer stadium IB eller högre bör erbjudas adjuvant platinumbaserad kemoterapi. I den gällande TNM-klassifikationen (8th edition) klassas en del tidigare stadium IB-tumörer som stadium II, baserat på storleken av primärtumören, varför underlaget för rekommendationen inte går att översätta rakt över till dagens system. Inom nuvarande stadium IB bör man fr.a. överväga adjuvant behandling vid inväxt i viscerala pleura, som är en riskfaktor för metastasering.

Under 2020 publicerades en randomiserad, placebokontrollerad studie (ADAURA) av adjuvant behandling med osimertinib hos patienter med NSCLC och aktiverande EGFR-mutation (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21), stadium IB-IIIA, och som genomgått komplett resektion (167). Konventionell adjuvant cytostatikabehandling gavs enigt klinisk praxis, och genomfördes innan randomisering skedde. I studien gavs adjuvant cytostatikabehandling till 76% av patienter med stadium II-IIIA, och till 26% av patienter med stadium IB. Osimertinib/placebo gavs upp till tre år efter randomisering. Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter med tumörstadium II-IIIA. DFS var här signifikant längre hos patienter som erhöll adjuvant behandling med osimertinib (HR 0,17 [0,11–0,26]; p < 0,0001). Förlängd DFS med osimertinib sågs dock vid alla tumörstadier. DFS vid 24 månader var 90% vs. 44% vid stadium II-IIIA, och 89% vs. 52% i hela studiepopulationen. I en uppföljande analys publicerad 2023 a770f255-1457-4460-aa0e-34a0bcc0badd1979130990744 kvarstod en längre DFS med adjuvant osimertinib, både i populationen med tumörstadium II-IIIA (HR 0,23 [0,18–0,30]) och i hela studiepopulationen med tumörstadium IB-IIIA (HR 0,27 [0,21-0,34]). Andelen patienter med sjukdomsfri överlevnad vid 4 år var här 73% med osimertinib vs. 38% med placebo. I en planerad uppföljande analys av ADAURA 0d992c5e-659a-4b9d-ae27-545763cdb22e1989130990744 kunde man även visa att total överlevnad (OS) var signifikant längre hos patienter som erhållit adjuvant behandling med osimertinib. Vid tumörstadium II-IIIA var 5-årsöverlevnaden 85% med osimertinib vs. 73% med placebo (HR 0,49 [0,33–0,73]; p < 0,001). I hela studiepopulationen (stadium IB-IIIA) var 5‑årsöverlevnaden 88% vs. 78% (HR 0,49 [0,34–0,70]; p < 0,001). Baserat på resultaten i ADAURA rekommenderas postoperativ adjuvant behandling med osimertinib hos patienter med EGFR-positiv NSCLC stadium IB-IIIA som har genomgått komplett kirurgisk resektion. Behandlingen ges upp till tre år. Hos patienter där konventionell adjuvant cytostatikabehandling planeras ges denna enligt klinisk praxis innan behandling med osimertinib påbörjas.

Det finns även positiva interimsdata från en studie (ALINA) av postoperativ adjuvant behandling med alektinib hos patienter med ALK-positiv NSCLC, presenterade på ESMO 2023 e6ce6108-785d-446c-ad33-e7ebc80116331999130990744 257 patienter med ALK-pos NSCLC stadium IB-IIIA som genomgått komplett kirurgisk resektion randomiserades till adjuvant behandling med alektinib vs. kemoterapi. Efter en median uppföljningstid på 27,9 månader pekade resultaten på en längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter som fick alektinib (HR 0,24 [0,13–0,43]; p<0,0001), medan OS-data var omogna. Preparatet saknar ännu denna indikation och kan därför inte rekommenderas för adjuvant behandling, men studien ger ytterligare stöd för att målriktad terapi har en plats även i behandlingen av tidig sjukdom vid NSCLC.

Under 2021 publicerades en randomiserad studie (IMpower010) av postoperativ adjuvant behandling med atezolizumab, en PD-L1-hämmare (se nedan), i tillägg till konventionell adjuvant cytostatikabehandling hos patienter som genomgått komplett resektion av NSCLC stadium IB-IIIA, och med performance status 0-1 f063da51-f6a6-4725-a8ed-7624019361932009130990744. Patienter med EGFR- eller ALK-pos tumörer kunde delta i studien. PD-L1-uttryck var inget inklusionskriterium men användes som stratifieringsfaktor. Under 2015–18 inkluderades 1280 opererade patienter som erhöll adjuvant cytostatikabehandling, av vilka 1005 sedan randomiserades till adjuvant behandling med atezolizumab (n=507) eller best supportive care (BSC, n=498). Adjuvant atezolizumab gavs i.v. var 3:e vecka upp till ett år. Efter en median uppföljningstid på 32,2 månader sågs en längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter som fick adjuvant atezolizumab vs. BSC. Överlevnadsvinsten var störst hos patienter med tumörstadium II-IIIA och PD-L1-uttryck minst 1% i tumörceller (HR 0,66 [0,50–0,88]; p=0,0039).

I en senare analys av en subpopulation i studien med högt PD-L1-uttryck (≥ 50% i tumörceller) och utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, vilken redovisades vid European Lung Cancer Congress 2022 01e1a9f1-b408-4890-870c-9d03ff7cbad82019130990744, sågs en lägre risk för tumörrecidiv eller död hos patienter som fått adjuvant atezolizumab (HR 0,49 [0,29-0,81]). Andelen patienter med DFS tre år eller längre var 75,1% med adjuvant atezolizumab vs. 50,4% med BSC. Baserat på dessa data har preparatet under 2022 godkänts på denna indikation, och rekommenderas för adjuvant behandling hos patienter med NSCLC stadium II-IIIA och PD-L1-uttryck ≥50% i tumörceller, men utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, som genomgått komplett kirurgisk resektion och som erhållit postoperativ platinumbaserad cytostatikabehandling. Adjuvant behandling med atezolizumab inleds efter avslutad cytostatikabehandling och ges upp till ett år. Under 2023 publicerades även OS-data från IMpower010 7ce3b68d-393d-4e47-8bb9-9d24d7609f132029130990744). I en post hoc-analys sågs en förlängd total överlevnad med adjuvant atezolizumab i subgruppen med tumörstadium II-IIIA och ett PD-L1-uttryck ≥ 50% (HR 0,43 [0,24–0,78]). Dessa OS-data ger ytterligare stöd för ovanstående rekommendation.

Under 2023 har även pembrolizumab fått godkänd indikation för adjuvant behandling hos patienter med NSCLC och hög risk för recidiv, här definierad som stadium IB (T2a ≥ 4 cm), II eller IIIA, efter komplett kirurgisk resektion och platinumbaserad kemoterapi. Indikationen baseras på en interimsanalys av studien KEYNOTE-091 30265dec-3b95-4a02-8ed1-c6181e5deed32039130990744. I studien randomiserades 1197 patienter med NSCLC stadium IB-IIIA (TNM-klasssifikation 7th edition) och med performance status 0-1, som genomgått komplett kirurgisk resektion och adjuvant kemoterapi enl kliniska riktlinjer, till postoperativ adjuvant behandling med pembrolizumab (n=590) eller placebo (n=587) var 3:e vecka upp till 18 cykler. Efter en median uppföljningstid på 53,6 månader sågs en längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter som erhöll adjuvant behandling med pembrolizumab vs. placebo (HR 0,76 [0,63–0,91]; p=0,0014). Median DFS var 53,6 vs. 42,0 månader. I KEYNOTE-091 sågs inget samband mellan PD-L1-uttryck och förlängd DFS med pembrolizumab, och den formella indikationen är ej begränsad till patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören. OS-data var i denna interimsanalys omogna, och visade inte någon överlevnadsfördel med pembrolizumab i ITT-populationen (HR 0,87 [0,67–1,15]; p=0,17). Baserat på svårigheter att avgränsa en högriskgrupp som har den största fördelen av adjuvant pembrolizumab, och i avsaknad av mogna OS-data, avvaktar vi med rekommendation att använda preparatet på denna indikation. Bedömningen harmoniserar med NT-rådets senaste rekommendationer från november 2023.

Ett alternativ till postoperativ adjuvant behandling är att ge kemoterapi eller immunterapi före operation (”neoadjuvant”). Potentiella fördelar jämfört med postoperativ behandling är att toleransen för kemoterapi ofta är bättre, att respons på behandlingen kan bedömas, och att man tidigare kan påverka eventuella mikrometastaser. En nackdel är risken för tumörprogression under kemoterapi, som i vissa fall kan minska möjligheterna till radikal kirurgi.

Värdet av preoperativ kemoterapi har undersökts i ett flertal randomiserade studier. I en metaanalys (inkorporerad i en artikel om en av de ingående studierna) 91fb9cdf-134d-4f10-85ff-5f3c748826e62049074990744, omfattande tio randomiserade studier under perioden 1990–2012 som inkluderade sammanlagt 2 188 individer, sågs en överlevnadsvinst till förmån för preoperativ behandling av samma storleksordning (HR 0,89 [0,81–0,98]; p = 0,02) som vid postoperativ kemoterapi. I en review av 32 studier av pre- eller postoperativ kemoterapi sågs i en indirekt jämförande analys ingen skillnad i överlevnadsvinst a83000b0-12b6-4caa-9ff8-981a235509732059074990744.

Slutsatsen blir att pre- och postoperativ kemoterapi generellt ger samma överlevnadsvinst i jämförelse med enbart kirurgi, men det vetenskapliga underlaget för att ge postoperativ behandling är betydligt mer omfattande.

Under senare år har även immunterapi studerats som del av preoperativ induktionsbehandling vid NSCLC. I en randomiserad fas III-studie (CheckMate 816) utvärderades preoperativ induktionsbehandling med nivolumab, en PD-1-hämmare (se nedan), i kombination med kemoterapi [81]. 358 patienter med resektabel NSCLC stadium IB-IIIA (TNM-klasssifikation 7th edition) utan känd EGFR-mutation eller ALK-translokation randomiserades till behandling med tre cykler platinumbaserad kemoterapi plus nivolumab vs. kemoterapi enbart, följt av kirurgisk resektion. Event-fri överlevnad (EFS; avsaknad av tumörprogression, recidiv eller död) var längre med kemo-immunterapi. Andelen patienter i livet utan tumörprogression eller recidiv var vid 12 månader 76,1% vs. 63,4%, och vid 24 månader 63,8% vs. 45,3% (HR 0,63 [0,43–0,91]; p=0,005). Andelen patienter som efter induktionsbehandling genomgick kirurgisk resektion var 83,2% vs. 75,4%, och andelen patienter med komplett patologisk tumörrespons (pCR) var 24,0% vs. 2,2%.

Under ESMO 2023 presenterades en uppdaterad explorativ subgruppanalys av CheckMate 816, baserad på tumörstadium och PD-L1-uttryck, och med en minsta uppföljningstid på 32,9 månader f65171a7-6c8b-470a-9b82-179f0f0668872069074990744. Överlevnadsvinster med nivolumab sågs i huvudsak hos patienter med PD-L1-uttryck ≥1% och tumörstadium II-IIIA. Andelen som var i livet utan tumörprogression eller recidiv vid 3 år var i denna subgrupp 72% hos patienter som erhöll nivolumab + kemoterapi (n=81) vs. 47% hos patienter som erhöll enbart kemoterapi (n=86) som preoperativ behandling (HR 0,49 [0,29–0,83]). I denna uppdaterade explorativa analys sågs även en förlängd total överlevnad (OS) med nivolumab + kemoterapi vs. kemoterapi i subgruppen med PD-L1-uttryck ≥ 1% och tumörstadium II-IIIA. OS vid 3 år var här 85% vs. 66% (HR 0,43 [0,22–0,83]).

Baserat på resultaten i CheckMate 816 har nivolumab under 2023 fått godkänd indikation för neoadjuvant behandling av resektabel icke‑småcellig lungcancer med hög risk för återfall, här definierat som tumörstadium II-IIIA, och med PD‑L1‑uttryck ≥1%.

Nivolumab har också utvärderats för ”perioperativ” (kombinerad pre- och postoperativ behandling) vid lokalt avancerad, potentiellt resektabel NSCLC, dels i en randomiserad fas II-studie (NADIM II), dels i en randomiserad fas III-studie (CheckMate 77T).

NADIM II inkluderade 86 patienter med NSCLC stadium IIIA eller IIIB. Andelen patienter som de facto genomgick kirurgisk tumörresektion efter neoadjuvant behandling var högre i gruppen som fick kombinerad kemo-immunterapi jämfört med enbart kemoterapi (93 % vs. 69 %), och andelen opererade patienter med patologiskt komplett tumörremission (pCR; primär endpoint) var högre (37 % vs. 7 %) f0665f4b-a9e2-4a40-9d44-436be92809952079074990744. Patienter med preoperativ kemo-immunterapi fick efter operationen fortsatt adjuvant behandling med nivolumab. Patienter i denna grupp hade också längre progressionsfri och total överlevnad. Andelen i livet utan progression eller recidiv efter 24 månader var 67,2 % vs. 40,9 %, och estimerad total 2-årsöverlevnad var 85 % vs. 63,6 % (HR 0,43 [0,19–0,98]).

I CheckMate 77T, som presenterades på ESMO 2023 9728dda4-45c3-4c97-8fcb-39fba3b5e4672089074990744  inkluderades 461 patienter med potentiellt resektabel NSCLC stadium IIA-IIIB (N2) till neoadjuvant behandling med kemoterapi + nivolumab vs. kemoterapi + placebo, 4 cykler, följt av kirurgi och adjuvant behandling med nivolumab vs. placebo, 12 månader. Studien visade en förlängd event-fri överlevnad (EFS) i gruppen som behandlades med kombinerad kemo-immunterapi (HR 0,58 [0,42–0,81]; p=0,00025), och högre andel med patologiskt komplett remission (pCR) (25,3% vs 4,7 %). Data avseende total överlevnad har ej redovisats.

Nivolumab saknar ännu indikation för perioperativ behandling.

Kombinerad pre- och postoperativ behandling med pembrolizumab har undersökts i KEYNOTE-671 c838a776-8afb-496a-ba68-9b47272a1f75829074990744. 797 patienter med potentiellt resektabel NSCLC stadium II-IIIB (N2) (TNM-klassifikation 8th edition) randomiserades till preoperativ behandling med cisplatinbaserad cytostatika + pembrolizumab vs. cytostatika + placebo fyra cykler, följt av kirurgisk resektion, och därefter postoperativ behandling med pembrolizumab vs. placebo upp till 13 cykler. Event-fri överlevnad (EFS; avsaknad av tumörprogression, recidiv eller död) var längre hos patienter som fick pembrolizumab, och i en uppföljande analys efter en median uppföljningstid på 36,6 månader 281a6317-7362-407d-85ae-b45b51d321aa2099074990744 sågs även en förlängd total överlevnad (OS) med pembrolizumab. Andelen som genomgick komplett kirurgisk resektion var 81 % i behandlingsarmen med pembrolizumab vs. 76 % i behandlingsarmen som fick placebo. Andelen som var i livet utan tumörprogression eller recidiv vid 3 år var vid den uppföljande analysen 54,3 % med cytostatika + pembrolizumab vs. 35,4 % med cytostatika + placebo (HR 0,59 [0,48-0,72]; p<0,0001). OS vid 3 år var i denna analys 71,3 % vs. 64,0 % (HR 0,72 [0,56-0,93]; p=0,00517). I subgruppanalyser var överlevnadsvinster med pembrolizumab begränsade till patienter med PD-L1-uttryck ≥1% i tumören.

Baserat på resultaten från KEYNOTE-671 fick pembrolizumab i mars 2024 EMA-godkänd indikation för preoperativ (neoadjuvant) behandling i kombination med platinabaserad kemoterapi, och sedan fortsatt postoperativ (adjuvant) behandling hos patienter med resektabel NSCLC och hög recidivrisk, här definierat som tumörstadium II-IIIB. Indikationen har inga förbehåll för PD-L1-uttryck. Någon hälsoekonomisk värdering av pembrolizumab för denna indikation har ännu ej gjorts.

Även durvalumab har utvärderats för kombinerad pre- och postoperativ behandling vid lokalt avancerad NSCLC. I en fas III-studie (AEGEAN) randomiserades 802 patienter med NSCLC stadium II-IIIB (N2) till neoadjuvant behandling med platinumbaserad kemoterapi plus durvalumab eller placebo, följt av kirurgi och adjuvant durvalumab eller placebo upp till 12 cykler ef51573d-4e76-4b62-b6c7-94590b1488892109074990744. Redovisade interimsdata visar förlängd EFS och högre andel med pCR bland patienter som fick durvalumab som en del av behandlingen. Andelen som var i livet utan tumörprogression eller recidiv vid 2 år var 63,3 % vs. 52,4 % (HR 0,68 [0,53-0,88]; p=0,004). Resultat avseende total överlevnad har ej redovisats. Durvalumab saknar ännu indikation för pre- eller perioperativ behandling vid NSCLC.

Sammantaget finns en god evidens för att neoadjuvant respektive perioperativ behandling med kombinerad kemo-immunterapi är effektivare än enbart kemoterapi hos patienter med lokalt avancerad NSCLC som bedöms potentiellt resektabla och planeras för kirurgi. Studierna ger däremot inget underlag för att generellt välja preoperativ neoadjuvant behandling framför postoperativ adjuvant behandling hos patienter med resektabel NSCLC och hög recidivrisk, och jämförande studier av preoperativ vs. postoperativ kemo-immunterapi saknas. Betydelsen av postoperativ behandling hos patienter som redan har fått preoperativ kemo-immunterapi har heller inte belysts. Det finns heller inga jämförande studier mellan kirurgi och radioterapi i kombination med kemo-immunterapi vid stadium III, där resektabiliteten kan vara svår att bedöma preoperativt (gäller fr.a. stadium IIIB), och där standardbehandling i Sverige i flertalet regioner varit kemo-radioterapi. Vårdprogramgruppen ger därför följande rekommendation:

I de fall man planerar preoperativ läkemedelsbehandling följt av kirurgisk resektion hos patienter med NSCLC stadium II-IIIA, och ett PD-L1-uttryck 1% eller högre i tumören, bör man välja behandling med platinabaserad cytostatika plus nivolumab framför enbart cytostatika. Beträffande rekommendation om perioperativ behandling med pembrolizumab avvaktar vi hälsoekonomisk värdering och NT-rådets rekommendation.

Kemoradioterapi vid lokalt avancerad NSCLC avhandlas i avsnittet om radioterapi. Detta är de viktigaste slutsatserna och rekommendationerna:

• Kurativt syftande radioterapi i stadium III bör kombineras med kemoterapi.
• Konkomitant behandling är effektivare än sekventiell kemoradioterapi inom rekommenderade stråldosintervall.
• Platinumbaserad kemoterapi är bäst dokumenterad. I första hand används kombinationsbehandlingar med cisplatin och vinorelbin.
• Adjuvant behandling med durvalumab bör erbjudas patienter där tumören har ett PD-L1-uttryck på minst 1 % och inte progredierar på primär kemoradioterapi.

Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad NSCLC omfattar flera modaliteter: konventionell cytostatikabehandling, målriktad terapi och immunterapi. Identifiering av behandlingsprediktiva markörer ökar precisionen i behandlingsvalet. I den primära utredningen av patienter med NSCLC rekommenderas molekylärpatologisk analys av EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF-, KRAS-, MET-,RET- ERBB2 och  NTRK-status, samt immunhistokemisk analys av PD-L1-uttryck i tumören. Analysmetoder beskrivs närmare i avsnitt 8.5 Behandlingsprediktiva och molekylärpatologiska analyser.

Begreppet målriktad terapi (eng. targeted therapy) är något diffust avgränsat, men avser vanligtvis behandling med läkemedel som är riktade mot specifika delar i tumörens signaltransduktion eller mot specifika tumörantigen på cellytan. Flertalet läkemedel i denna grupp är antingen små molekyler (tyrosinkinashämmare, TKI) som är riktade mot tillväxtfaktorreceptorer, eller monoklonala antikroppar som är riktade mot tumörantigen. Av målriktade läkemedel vid lungcancer är tyrosinkinashämmare riktade mot EGFR, ALK, ROS1, BRAF eller NTRK samt immunterapi med antikroppar mot PD-1 (Programmed Death-1) eller PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) de viktigaste.

Aktiverande EGFR-mutationer påvisas hos 10–15 % av alla patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR bör erbjudas behandling med en EGFR-TKI. Det finns i dag fem preparat med denna indikation – gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib och osimertinib. Gefitinib, erlotinib och afatinib har i randomiserade studier varit associerade med längre progressionsfri överlevnad (PFS) i jämförelse med konventionell cytostatikabehandling hos tidigare obehandlade patienter 665c4df6-3eef-45fa-b671-d848f5e209582119131090744, medan den totala överlevnaden (OS) inte har förlängts, sannolikt beroende på en betydande cross-over, där många patienter som primärt fått cytostatikabehandling i ett senare skede erhåller EGFR-TKI. Det finns sannolikt inga betydande effektskillnader mellan dessa tre preparat, även om direkt jämförande studier är få. Afatinib har i en randomiserad fas IIB-studie (LUX-Lung 7) varit associerad med en modest förlängd PFS i jämförelse med gefitinib. Median PFS var 11,0 respektive 10,9 månader (HR 0,73 [0,57–0,95]; p = 0,0165) e32e93d7-f893-45e0-9572-16725a9757652129131090744, medan OS inte var signifikant förlängd 0acb8dfd-13fd-44cf-89dd-4deb862507b62139131090744. Dakomitinib, som tillsammans med afatinib brukar räknas till 2:a generationens EGFR TKI, har i en randomiserad fas III-studie (ARCHER 1050) varit associerad med förlängd PFS i jämförelse med gefitinib (mPFS 14,7 respektive 9,2 månader; HR 0,59 [0,47–0,74]; p < 0,0001) 35b44179-4879-4e43-a2b3-1f14e39e3ee92149131090744 och förlängd OS (mOS 34,1 respektive 26,8 månader; HR 0,76 [0,58–0,99]; p = 0,044) c9b644ce-0668-4661-b88a-12c33ad8208e2159131090744. Studien inkluderade ej patienter med CNS-metastaser.

Osimertinib, en 3:e generationens EGFR-TKI, introducerades först för recidivbehandling vid behandlingssvikt på 1:a/2:a generationens EGFR-TKI och påvisad resistensmutation T790M i EGFR-genen (se nedan), men har senare fått utvidgad indikation för behandling även i 1:a linjen vid aktiverande EGFR-mutationer, och har nyligen även godkänts för adjuvant behandling efter kirurgi (se avsnitt 14.1.1.1.1). Osimertinib var i en randomiserad fas III-studie (FLAURA), hos patienter med tidigare obehandlad NSCLC och aktiverande EGFR-mutationer av typen del19 eller L858R, associerad med förlängd PFS i jämförelse med 1:a generationens EGFR-TKI gefitinib eller erlotinib. Median PFS var 18,9 respektive 10,2 månader; HR 0,46 [0,37–0,57]; p < 0,0001) 6a9e53c7-715e-4fbf-a6e5-03eef497f25b2169131090744. Förlängd PFS sågs även hos patienter med CNS-metastaser, som kunde vara med i denna studie. I en senare uppföljning av FLAURA-studien sågs även förlängd total överlevnad med osimertinib i jämförelse med gefitinib och erlotinib. Median OS var 38,6 respektive 31,8 månader; HR 0,80 [0,64–1,00]; p = 0,046 6b1403ba-ef04-46e8-ac0e-23b995b2d51c2179131090744. Varken dakomitinib eller osimertinib har jämförts direkt med afatinib.

Baserat på dessa data skulle såväl afatinib som dakomitinib och osimertinib erbjuda behandlings-fördelar gentemot 1:a generationens EGFR-TKI hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer. Osimertinib har i redovisade studier varit associerad med den längsta PFS-tiden i kombination med förlängd total överlevnad, och har haft gynnsamma effekter även hos patienter med CNS-metastaser. Vilken som är den bästa behandlingssekvensen är dock oklart. Den vanligaste orsaken till behandlingssvikt på 1:a och 2:a generationens EGFR-TKI är utveckling av resistensmutation T790M, där osimertinib är det bästa behandlingsalternativet. Vid behandlingssvikt på osimertinib är resistensmekanismerna mer komplexa, och etablerade behandlingsalternativ utöver konventionell cytostatikabehandling saknas ofta. Rekommendationen blir därför att inleda behandling med något av preparaten bland 2:a och 3:e generationens EGFR-TKI, medan 1:a generationens TKI gefitinib och erlotinib kan ses som alternativ vid intolerans för övriga preparat. Behandling med EGFR-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

Insertionsmutationer i EGFR exon 20 indikerar vanligtvis låg sensitivitet för etablerade EGFR-TKI, och här kvarstår konventionell platinabaserad cytostatikabehandling som förstahandsval. Utvärdering av flera nya preparat pågår dock såväl antikroppar som tyrosinkinashämmare.

Amivantamab, en antikropp som binder till både EGFR och MET, fick i december 2021 EMA-godkännande för behandling av patienter med insertionsmutationer i EGFR exon 20 efter behandlingssvikt på platinumbaserad cytostatikabehandling. Godkännandet baseras på en icke-randomiserad fas I/II-studie (CHRYSALIS) som inkluderade 114 patienter med avancerad NSCLC och aktiverande insertionsmutation i EGFR exon 20 (225). Amivantamab gavs som i.v. infusion varje vecka under fyra veckor, sedan varannan vecka till progression eller intolerans. Studien redovisade responstal på 37% och median PFS på 8,3 månader. Amivantamab finns tillgängligt för rekvisition, men har ännu inte genomgått hälsoekonomisk värdering. NT-rådet har i februari 2022 beslutat om nationell samverkan för amivantamab, vilket betyder att läkemedlet ingår i processen för nationellt ordnat införande och att NT-rådet kommer att ge en rekommendation till regionerna om dess användning efter att det genomgått en hälsoekonomisk värdering.

Under 2023 publicerades en fas III-studie, PAPILLON, där man undersökte amivantamab i tillägg till cytostatika i första linjens behandling vid avancerad NSCLC och insertionsmutation i EGFR exon 20 463401df-fe2f-4e7c-b98a-090d915864e02189131090744. 308 patienter randomiserades till behandling med amivantamab + platinabaserad cytostatika (n=153) vs. cytostatika enbart (n=155). Resultaten visade längre PFS med kombinationsbehandlingen. Median PFS var 11,4 månader med amivantamab + cytostatika vs. 6,7 månader med cytostatika enbart (HR 0,40 [0,30–0,53]; P<0,001). Andelen patienter som var i livet utan sjukdomsprogression vid 18 månader var 31% vs. 3%. OS-data var vid den primära analysen omogna. Amivantamab saknar ännu indikation för första linjens behandling vid NSCLC.

Amivantamab har även studerats som primär behandling vid aktiverande mutationer i EGFR exon 19/21, och som tillägg till kemoterapi vid progress efter osimertinib (se nedan). I en 3-armad fas III-studie, MARIPOSA 5fc225fe-a5f8-48cd-92a0-62e85fca0aa12199131090744, randomiserades 1074 patienter med EGFR-mutation Ex19del eller L858R till primär behandling med amivantamab + lazertinib, en 3:e generationens EGFR-TKI (n=429), enbart lazertinib (n=216) eller osimertinib (n=429). Primärt utfallsmått var PFS i jämförelsen amivantamab + lazertinib vs. osimertinib. Resultaten presenterades vid ESMO 2023 e658d3c3-1121-4cd3-9454-6e2b7d3c89022209131090744 och visade en reducerad risk för progression eller död med amivantamab + lazertinib. Efter en median uppföljningstid på 22 månader var median PFS 23,7 månader med amivantamab + lazertinib vs. 16,6 månader med osimertinib (HR 0,70 [0,58–0,85]; p<0,001). Resultaten är lovande, men leder i dagsläget inte till någon behandlingsrekommendation, då amivantamab ännu saknar indikationen. Därutöver är lazertinib ej tillgängligt för förskrivning.

Mobocertinib är en tyrosinkinashämmare av EGFR som visat effekt vid aktiverande insertionsmutationer i exon 20. Preparatet har studerats i både första och andra linjen, men är ej godkänt på denna indikation. Under hösten 2023 aviserade ansvarigt läkemedelsföretag att man kommer att avveckla preparatet. Beslutet baseras på negativa resultat i en ännu ej publicerad studie av mobocertinib vs. platinabaserad kemoterapi (EXCLAIM-2).

Kombinationsbehandling med gefitinib och kemoterapi (karboplatin + pemetrexed) har undersökts i en randomiserad fas III-studie (NEJ009) med enbart gefitinib i kontrollarmen hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer d668e7c3-92bc-4eb0-8aaa-359546ac64482219131190744. Kombinations-behandlingen var associerad med förlängd PFS (mPFS 20,9 respektive 11,2 månader; HR 0,49 [0,39–0,62]) och OS (mOS 52,2 respektive 38,8 månader; HR 0,69 [0,52–0,92]). Indikationen är dock inte EMA-godkänd.

Under 2023 publicerades resultaten av FLAURA2 5d5a6580-f1cd-469d-9497-783c3ec926842229131190744, där man utvärderade osimertinib i kombination med cytostatika i första linjens behandling. I studien randomiserades 557 patienter med avancerad EGFR-muterad (Ex19del eller L858R) NSCLC till behandling med osimertinib + cytostatika vs. osimertinib enbart. Resultaten visade förlängd PFS med kombinationsbehandlingen (HR 0,62 [0,48–0,80]. Andelen patienter som var i livet utan tumörprogression vid 24 månader var 57% respektive 41%. OS-data var vid tidpunkten för den primära analysen omogna, med liknande resultat för båda behandlingsalternativen. Studien pekar på potentiella behandlingsfördelar även med 3:e generationens EGFR-TKI i kombination med cytostatika, men utgör i dagsläget inget underlag för att generellt rekommendera kombinations-behandling med EGFR-TKI + cytostatika framför EGFR-TKI enbart som standardbehandling vid EGFR-muterad NSCLC.

Kombinationsbehandling med erlotinib och bevacizumab, en angiogeneshämmare (se nedan), har undersökts i en japansk randomiserad fas II-studie hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer 6f04536f-4481-421e-87bf-daa4434e4ccb2239131190744. Studien visade en PFS-fördel för kombinationsbehandlingen i jämförelse med enbart erlotinib (mPFS 16,4 respektive 9,8 månader; HR 0,52 [0,35–0,76]). Uppföljande OS-data visade dock ingen överlevnadsfördel med kombinationsbehandlingen 0f28cf95-1a72-434f-9958-29d8c539b1a62249131190744. Kombinationen erlotinib och bevacizumab har också undersökts i en japansk randomiserad fas III-studie med liknande design. I en interimsanalys sågs förlängd PFS med kombinationsbehandlingen jämfört med enbart erlotinib (mPFS 16,9 respektive 13,3 månader; HR 0,60 [0,42–0,88]) 2c178f25-e9f7-4c62-b6dd-5edf781d43332259131190744. Median uppföljningstid var dock bara 12,4 månader, och OS-data omogna. Europeiska data finns från en fas II-studie utan kontrollarm 7c54b90b-a214-44ca-976e-13335a5349d02269131190744, där man med kombinationen erlotinib och bevacizumab uppnådde en median PFS på 13,2 månader. Indikationen för kombinationen erlotinib + bevacizumab är EMA-godkänd. Huruvida kombinationsbehandling med bevacizumab och 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI erbjuder behandlingsfördelar har inte studerats.

Kombinationsbehandling med bevacizumab och osimertinib har studerats i två randomiserade fas II-studier vid sensiterande EGFR-mutationer (Ex19del eller L858R) i 1:a linjen 5db5db48-7017-4df2-ae1a-6fd395af91482279131190744 respektive EGFR-mutation T790M i 2:a linjen 69bf296f-c3b6-448b-b6ea-a19f2c4fa1352289131190744, i båda fallen utan PFS-fördelar i jämförelse med osimertinib enbart.

Det finns således visst stöd för att kombinationsbehandling med 1:a eller 3:e generationens EGFR-TKI och cytostatika, respektive 1:a generationens EGFR-TKI och angiogeneshämmare kan erbjuda behandlingsfördelar gentemot enbart EGFR-TKI. I avsaknad av EMA-godkännande (gefitinib/osimertinib + cytostatika) respektive påvisad OS-vinst (erlotinib + bevacizumab, osimertinib + cytostatika) rekommenderas dock inte dessa behandlingar framför monoterapi med 2:a eller 3:e generationens EGFR-TKI.

Terapiresistens mot EGFR-TKI uppstår förr eller senare, oftast inom ett till två år från behandlingsstart. Den vanligaste resistensmekanismen vid behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI är uppkomsten av en ny mutation T790M i exon 20 i EGFR-genen, som ses hos 50–60 % av patienterna. Andra resistensmekanismer inkluderar MET- eller HER2-amplifiering, PIK3CA-rearrangemang, BRAF- eller KRAS-mutationer, och morfologisk omvandling till småcellig cancer. Terapiresistens vid behandling med osimertinib kan vara associerad med en rad olika molekylärgenetiska mekanismer, varav en punktmutation C797S i exon 20 i EGFR-genen är en av de vanligare (ca 16 %) 574229ae-795b-4f2a-9e25-df17848f650d2299131290744. Vid tumörprogression rekommenderas därför rebiopsering av tumörvävnad och förnyad molekylärpatologisk analys som vägledning för behandlingsvalet. Alternativt kan plasmaprov användas för mutationsanalys vid behandlingsresistens.

Vid behandlingssvikt under behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI och påvisad resistensmutation T790M rekommenderas behandlingsskifte till osimertinib. I en randomiserad fas III-studie (AURA 3) sågs klara behandlingsfördelar med osimertinib i jämförelse med platinumbaserad cytostatikabehandling (cisplatin/karboplatin + pemetrexed) i den aktuella situationen b202dd7f-a23d-48a7-8ff9-f9e35ae003662309131290744. Osimertinib var associerad med högre total responsfrekvens (overall response rate (ORR) 71 % respektive 31 %) och längre PFS (mPFS 10,2 respektive 4,4 månader; HR 0,30 [0,23–0,41]; p < 0,0001), liksom en högre andel CNS-responser (70 % respektive 31 %) och längre CNS-PFS (mCNS-PFS 11,7 respektive 5,6 månader).

Vid behandlingssvikt utan påvisad T790M-mutation rekommenderas i klinisk praxis behandlingsskifte till cytostatika (se nedan). Detta gäller även vid behandlingssvikt på osimertinib. Det finns prekliniska data som visar att C797S kan svara på 1:a generationens EGFR-TKI, men kliniska data är otillräckliga för att rekommendera detta i klinisk praxis. Möjligheten att inkludera patienter i kliniska prövningar bör alltid övervägas.

Under 2023 publicerades resultaten från en randomiserad fas III-studie (MARIPOSA-2) av amivantamab, en antikropp mot EGFR och MET (se ovan) i tillägg till cytostatika vid behandlingssvikt på osimertinib 31be546a-b63d-4234-a778-36279eb4f8882319131290744. 657 patienter med EGFR-muterad (Ex19del eller L858R) NSCLC och tumörprogression under behandling med osimertinib randomiserades till behandling med amivantamab med eller utan lazertinib (se ovan) + cytostatika, eller enbart cytostatika. Resultatet visade en förlängd PFS för amivantamab, med eller utan lazertinib, i tillägg till cytostatika vs. cytostatika enbart. Median PFS var 6,3 månader med amivantamab + cytostatika, 8,3 månader med amivantamab + lazertinib + cytostatika, och 4,2 månader med enbart cytostatika (HR 0,48 [0,36-0,64] respektive HR 0,44 [0,35-0,56]; p<0,001). CNS-kontroll var också bättre med amivantamab-kombinationerna. OS-resultat var vid tidpunkten för den primära analysen omogna, och visade ingen överlevnadsfördel med amivantamab-kombinationerna vs. cytostatika. Resultaten pekar på amivantamab som ett potentiellt behandlingsalternativ vid behandlingssvikt på osimertinib. Samtidigt var amivantamab-kombinationerna i MARIPOSA-2 associerade med betydande toxicitet, vilket får vägas mot en relativt modest PFS-fördel, och preparatet saknar ännu den aktuella indikationen.

ALK-rearrangemang påvisas hos 4–5 % av patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med ALK-rearrangemang (oftast fusionsgen mellan ALK och EML4) bör erbjudas behandling med en ALK-TKI. Det finns i dag fem läkemedel som är godkända på denna indikation hos tidigare obehandlade patienter: krizotinib, ceritinib, alektinib, brigatinib och lorlatinib. Ceritinib, alektinib och brigatinib är även godkända vid behandlingssvikt på krizotinib, medan lorlatinib är godkänt vid behandlingssvikt på tidigare behandling med ceritinib eller alektinib eller krizotinib plus en annan ALK-TKI (se nedan).

Krizotinib och ceritinib har i randomiserade studier varit associerade med behandlingsfördelar i jämförelse med konventionell cytostatikabehandling hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Krizotinib jämfördes i en fas III-studie (PROFILE 1014) med platinum + pemetrexed (utan underhållsbehandling), och medförde högre andel tumörremissioner (ORR 74 % respektive 41 %) och längre PFS (mPFS 10,9 respektive 7,0 månader; HR 0,45 [0,35–0,60]; p < 0,001) 8188735d-9fee-45e8-bd76-db728ea5c3c22329131390744. Ceritinib jämfördes på liknande sätt i en fas III-studie (ASCEND-4) med platinum + pemetrexed (inkl. underhållsbehandling med pemetrexed), och medförde såväl högre andel remissioner (ORR 72,5 % respektive 26,7 %) som förlängd PFS (mPFS 16,6 respektive 8,1 månader; HR 0,55 [0,41–0,73]; p < 0,00001) de01c61d-c3c2-4796-b55c-273e24dc552f2339131390744. I ASCEND-4 hade 121 patienter CNS-metastaser vid behandlingsstart. CNS-responser sågs oftare hos patienter som erhöll ceritinib (72,7 % respektive 27,3 %).

Alektinib och krizotinib har undersökts i två direkt jämförande studier, dels i en japansk studie (J-ALEX) 75c3fb1e-a420-42c5-bd41-e0989547005d2349131390744, dels i en global studie (ALEX) 5afb145e-6c73-4028-ad77-c76ec9b74ec0235913139074478c73036-d267-47a0-9180-3bd5b86ee8c12369131390744 hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Båda studierna påvisade behandlingsfördelar med alektinib i form av längre PFS och bättre CNS-kontroll. I den globala studien var median PFS 34,8 månader med alektinib och 10,9 månader med krizotinib (HR 0,43 [0,32–0,58]). Även hos patienter med CNS-metastaser vid behandlingsstart sågs en längre PFS med alektinib (27,7 respektive 7,4 månader), och tiden till CNS-progression var signifikant längre (HR 0,16 [0,10–0,28]; p < 0,001). Andelen totala tumörresponser var likartad mellan armarna (82,9 % respektive 75,5 %). I en uppföljande analys av ALEX 50e949cd-fc02-4793-880b-c1a9220a0deb2379131390744 var OS-data fortfarande omogna, men pekade på en kliniskt meningsfull överlevnadsvinst hos patienter som behandlats med alektinib, med en 5-årsöverlevnad på 62,5 % jämfört med 45,5 % i krizotinib-armen (HR 0,67 [0,46–0,98]).

Även brigatinib har undersökts i en jämförande studie (ALTA-1L) med krizotinib i kontrollarmen hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Resultaten från en interimsanalys visar behandlingsfördelar för brigatinib avseende PFS (12 månader PFS 67 % respektive 43 %; HR 0,49 [0,33–0,74]; p < 0,001) och högre andel CNS-responser (78 % vs. 29 %) 50c58d3d-4e08-4b69-8bc2-a41c527096652389131390744.

Under 2022 godkändes även lorlatinib för behandling i 1:a linjen hos ALK-pos patienter. Indikationen baseras på en jämförande studie (CROWN) av lorlatinib vs. krizotinib hos tidigare obehandlade patienter med ALK-pos NSCLC a6afff89-1b88-41e8-8b16-bf6044e3db722399131390744. Resultaten visar längre progressionsfri överlevnad hos patienter som fick lorlatinib (PFS vid 12 månader 78% vs 39%; HR 0,28 [0,19–0,41]; p<0,001) och högre andel CNS-responser (82% vs. 23%).

Konklusionen blir att både krizotinib och ceritinib är effektivare än cytostatika och att alektinib, brigatinib och lorlatinib är effektivare än krizotinib vad gäller progressionsfri överlevnad (för alektinib även total överlevnad) och CNS-kontroll (det senare gäller sannolikt även ceritinib, även om direkt jämförande data saknas Sammantaget rekommenderas i första hand alektinib, brigatinib eller lorlatinib hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC, medan krizotinib och ceritinib är behandlingsalternativ fr.a. vid intolerans för övriga preparat.  Behandling med ALK-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

Även vid behandling med ALK-TKI uppstår förr eller senare terapiresistens. Mekanismerna är komplexa och innefattar ett antal nya mutationer i ALK-genen. Känsligheten för ALK-TKI vid olika mutationer har undersökts i prekliniska studier, men det prediktiva värdet av olika ALK-mutationer för behandlingseffekter in vivo är dåligt validerat. Man kan ändå överväga att vid terapisvikt på ALK-TKI utföra rebiopsering av tumören för ny molekylärgenetisk analys, eller analysera cirkulerande DNA i plasma (ctDNA) vilket kan vara vägledande för den fortsatta behandlingen.

Samtliga fem registrerade ALK-TKI är godkända på indikationen relapsbehandling vid ALK-positiv NSCLC: krizotinib hos patienter som tidigare erhållit behandling UNS (avser i första hand cytostatikabehandling som vid tidpunkten för godkännandet var förstahandsbehandling även vid ALK-positiv NSCLC), ceritinib, alektinib och brigatinib hos patienter som tidigare behandlats med krizotinib, och lorlatinib hos patienter som tidigare antingen erhållit behandling med krizotinib plus en annan ALK-TKI, eller erhållit ceritinib eller alektinib som första behandling.

Indikationerna för ceritinib och alektinib baseras huvudsakligen på två randomiserade studier (ASCEND-5 och ALUR) där preparaten jämförts med cytostatika hos patienter som tidigare erhållit behandling med både krizotinib och cytostatika 1e870a06-9075-49de-b845-978d3b5d8b6024091314907444f6726ed-598b-4253-a721-c61a2cfdf5d02419131490744. I båda fallen sågs förlängd PFS med ALK-TKI: 5,4 respektive 1,6 månader för ceritinib (HR 0,49 [0,36–0,60]; p < 0,0001), och 9,6 respektive 1,4 månader för alektinib (HR 0,15 [0,08–0,29]; p < 0,001), samt en högre andel CNS-responser: 35 % respektive 5 % med ceritinib och 54,2 % respektive 0 % med alektinib.

Indikationen för brigatinib baseras huvudsakligen på en randomiserad studie (ALTA) där patienter med ALK-positiv NSCLC som progredierat under behandling med krizotinib randomiserades mellan två olika doser (90 och 180 mg) av brigatinib e435973d-1a5d-4460-a59c-c8122c259d8f2429131490744. Resultaten visade att den högre dosen var effektivare, med något högre andel totala tumörremissioner (55 % respektive 46 %), högre andel CNS-remissioner (67 % respektive 50 %), och längre PFS (mPFS 15,6 respektive 9,2 månader). I studien fanns ingen kontrollarm med annan ALK-TKI eller cytostatika (jämförelse har dock gjorts med krizotinib i 1:a linjen, se ovan).

Indikationen för lorlatinib baseras huvudsakligen på en fas I/II-studie utan kontrollarm 0491dfe7-f9a2-40b4-a1ad-39ebb8865a722439131490744. Studien inkluderade 229 patienter med ALK-positiv NSCLC (plus 47 som var ROS1-positiva), där alla utom 30 patienter tidigare behandlats med minst en ALK-TKI. Andelen med tumörrespons var 90 % hos tidigare obehandlade patienter och 47 % hos patienter som tidigare hade erhållit minst en ALK-TKI. Andelen med objektiv CNS-respons var 67 % (2/3) respektive 63 % (51/81). Under 2022 har lorlatinib även fått gk indikation för 1:a linjens behandling hos patienter med ALK-pos NSCLC (se ovan).

Sammantaget finns i dag ett flertal behandlingsalternativ vid behandlingssvikt på tidigare ALK-TKI. Vilken sekvens av ALK-TKI som erbjuder optimal sjukdomskontroll och överlevnad är otillräckligt studerat. Vid tumörprogress under behandling med krizotinib bör man överväga behandlingsbyte till ceritinib, alektinib eller brigatinib. Hos patienter med behandlingssvikt på ceritinib, alektinib eller brigatinib, vare sig det ges i 1:a eller 2:a linjen, bör lorlatinib övervägas. När ytterligare behandling med ALK-TKI inte bedöms vara till gagn för patienten bör man överväga konventionell cytostatikabehandling.

ROS1-rearrangemang ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med ROS1-rearrangemang bör i första hand erbjudas behandling med en ROS1-hämmare. Krizotinib var det första preparat som också fick denna indikation. Godkännande baseras på data från en fas I/II-studie (PROFILE 1001), som visat responsfrekvens på 72 % och mPFS på 19,2 månader hos patienter med ROS1-positiva tumörer (n = 50) som behandlats med krizotinib 20026ec4-01bc-424b-83a7-ebfe7b6149e72449131590744. I en senare något större ostasiatisk fas II-studie (n = 127) sågs liknande resultat med krizotinib, med ORR på 71,7 % och mPFS på 15,9 månader 13250bdc-7c99-4dda-b9da-d9ed973444d72459131590744.

Nyligen har entrektinib, en multikinashämmare med effekt på TRK (se nedan), ROS1- och ALK-pos solida tumörer, fått godkänd indikation vid ROS1-pos NSCLC. Godkännande baseras på en integrerad analys av tre fas I/II-studier av ROS1-pos patienter (n=161), där man såg en ORR på 67,1%, median PFS 15,7 månader, och OS på 81% vid 12 månader (median OS ej uppnådd). Hos patienter med CNS-metastaser sågs en intrakraniell respons på 79,2% db4be291-d86b-496f-9f56-d8eebf8f2f322469131590744

Baserat på ovanstående rekommenderas hos tidigare obehandlade patienter med avancerad ROS1-pos lungcancerbehandling med krizotinib eller entrektinib. Indirekt jämförande data talar för en bättre CNS-respons med entrektinib.

Hos patienter med ROS1-positiva tumörer som progredierar på behandling med krizotinib eller entrektinib kan man överväga behandlingsförsök med annan ALK-TKI, som brigatinib eller lorlatinib. Dessa preparat har aktivitet vid ROS1-pos lungcancer, men saknar indikationen, och kliniska data är begränsade. Om detta inte bedöms indicerat bör man överväga behandling med konventionella cytostatika.

BRAF-mutationer ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC, vanligen av typen V600E (> 80 %). Kombinationsbehandling med dabrafenib (BRAF-hämmare) och trametinib (MEK-hämmare) är godkänd på denna indikation. Indikationen baseras på fas II-data med responstal på 66 % och mPFS 10,2 månader hos patienter som tidigare fått annan behandling (n = 57) 8ba358ed-79a3-452a-a67d-66718a7c70a72479131690744, respektive 64 % och mPFS 10,9 månader hos tidigare obehandlade patienter (n = 36) 4ff2dd56-dcb4-4b2f-b7d1-08031ab174412489131690744. Kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib bör övervägas hos patienter med påvisad BRAF-mutation V600E. Behandlingen ges per oralt så länge patienten bedöms ha nytta av den.

Utöver EGFR, ALK, ROS1 och BRAF finns vid NSCLC ett antal prediktiva markörer för respons på målriktad terapi. Dessa inkluderar RET, MET, HER2, KRAS och NTRK.

RET-fusioner ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC. Aktiviteten hos multikinashämmare, såsom kabozantinib, vandetanib, sunitinib, sorafenib och alektinib har i tidiga studier varierat med responstal mellan 16 och 47 %.

Pralsetinib är en mer specifik RET-hämmare som nyligen godkänts för behandling hos patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC som inte tidigare har behandlats med en RET-hämmare. Indikationen baseras på resultat från en multicenterstudie (ARROW) av patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC i fas I/II e65ce1d3-5aef-42c5-8b0c-c6a81b0b1ffb2499131790744. Studien visar responstal på 61 % hos patienter som tidigare fått platinumbaserad cytostatika (n=87) och 70 % hos tidigare obehandlade patienter (n=27). Intrakraniell respons sågs hos 5/9 patienter med CNS-metastaser. Pralsetinib finns tillgängligt för subventionerad förskrivning men kommer under hösten 2024 sannolikt att avregistreras för användning i Europa. Detta baseras inte på bristande effektivitet utan på att marknadsföringstillståndet överförts till annat läkemedelsbolag som ej har för avsikt att fortsätta marknadsföra preparatet i Europa.

Selperkatinib är en annan ny RET-hämmare som i fas I/II-studier (LIBRETTO-001) medfört responstal på 64% hos patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC och tidigare cytostatikabehandling, och 85 % hos tidigare obehandlade patienter aa5170f9-47a6-4b7c-a047-d5c91a026ae82509131790744. Intrakraniell respons sågs hos 10/11 patienter med CNS-metastaser. Selperkatinib har också studerats i en randomiserad fas III-studie (LIBRETTO-431) i 1:a linjen med cytostatika + pembrolizumab i kontrollarmen 463401df-fe2f-4e7c-b98a-090d915864e02189131790744. Studien inkluderade 212 patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC, och visade en PFS-fördel för selperkatinib vs. kemo - immunterapi. Median PFS var24,8 vs. 11,2 månader (HR 0,46 [0,31–0,70]; p < 0,001). Selperkatinib fick under 2021 EMA-godkännande vid RET-fusionspositiv avancerad NSCLC och är sedan februari 2023 tillgängligt för subventionerad förskrivning. Baserat på ovanstående rekommenderas vid RET-fusionspositiv avancerad NSCLC behandling med pralsetinib eller selperkatinib hos patienter som tidigare inte har fått RET-hämmare.

Av MET-varianter har bl.a. mutationer som medför MET exon 14 (METex14)-skipping och MET-amplifiering identifierats som drivande mekanismer vid NSCLC och därmed potentiella mål för målriktad terapi. Krizotinib, som har godkända indikationer för behandling av ALK- och ROS1-positiva tumörer (se ovan), har också visat effekter vid METex14-skipping med responstal på 32 % 08d79ad0-6bb9-4a57-a536-d3029be6061f2519131790744493857e4-5a6e-4f5f-b9ec-101862131d772529131790744. Nyare MET-hämmare inkluderar kapmatinib och tepotinib.

Kapmatinib fick under 2022 EMA-godkännande för behandling av patienter med NSCLC och METex14-skipping som tidigare behandlats med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika. Godkännandet baseras på resultaten av en fas II-studie (GEOMETRY) som visade responstal på 41 % hos tidigare behandlade patienter (n=69) och 68 % hos tidigare obehandlade patienter (n=28) f442a21f-5c8c-4fa7-8c03-7ec6bf9a79142539131790744. Studien inkluderade även patienter med MET-amplifiering, där man vid gene copy number >10 såg responstal mellan 29 % och 40 %, beroende på tidigare behandling, medan responstalen vid lägre genkopietal var modesta. MET-amplifiering är i dagsläget ej godkänd indikation för behandling med kapmatinib. Kapmatinib finns ännu (januari 2024) ej tillgängligt för subventionerad förskrivning i Sverige.

Tepotinib har godkänts på motsvarande indikation, dvs METex14-skippingmutation hos patienter med avancerad NSCLC som tidigare erhållit behandling med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika. Godkännandet baseras på data från en fas II-studie (VISION) som visade responstal på 56 % (prövarevaluering) resp. 46 % (oberoende evaluering) hos 99 patienter med METex14-skippingmutation, varav 56 hade fått tidigare systembehandling 8f2f53cb-cbe0-4abe-a650-c4322ee4e2902549131790744. Tepotinib är från 1 maj 2023 tillgängligt för generell subventionerad förskrivning. Baserat på ovanstående ser vi både kapmatinib och tepotinib som potentiella behandlingsalternativ hos patienter med avancerad NSCLC och METex14-skippingmutation som progredierar på annan systembehandling. I dagsläget rekommenderas tepotinib på godkänd indikation, baserat på beviljad subventionering.

Vid HER2-mutationer har responser observerats i behandlingsserier med bl.a. afatinib, poziotinib, trastuzumab och trastuzumab-cytostatika-konjugat (trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtekan). Under 2023 godkändes trastuzumab-deruxtekan på indikationen avancerad NSCLC med aktiverande HER2 mutation och som behöver systemisk behandling efter platinumbaserad kemoterapi med eller utan immunterapi. Godkännandet baseras på studien DESTINY-Lung02 6afc10e9-c31f-48bd-b21b-58131dbe349b2559131790744, en randomiserad fas II-studie av två dosnivåer av preparatet (5,4 vs. 6,4 mg/kg i.v. Q3W), med responstal (ORR) på 49,0% respektive 56,0% och responsduration på 16,8 månader respektive ej uppnådd. Biverkningsprofilen var minst ogynnsam på den lägre dosnivån, som fastställdes på godkänd indikation. Baserat på ovanstående kan trastuzumab-deruxtekan övervägas för behandling hos patienter med HER2-mutation och som progredierar efter tidigare kemoterapi eller kemo-immunterapi. Preparatet är under beredning av NT-rådet för nationell samverkan efter hälsoekonomisk värdering.

Vid KRAS-mutationer pågår kliniska studier av flera KRAS-hämmare som visat lovande responsdata, fr.a.  vid mutationsvariant G12C. Under 2022 godkändes sotorasib på denna indikation hos patienter med avancerad NSCLC som progredierat efter tidigare systembehandling. Indikationen baseras på en fas II-studie (CodeBreaK100) som inkluderade 124 evaluerbara patienter med avancerad NSCLC och påvisad KRAS-mutation G12C, som tidigare erhållit behandling med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika d0932c39-2b69-41ec-8c05-cb12705b7b132569131790744. Objektiv respons noterades hos 37,1%. Median PFS var 6,8 månader. Sedan hösten 2022 finns sotorasib tillgängligt för subventionerad förskrivning, och rekommenderas på godkänd indikation.

Efter subventioneringsbeslutet för sotorasib har data från en randomiserad fas III-studie (CodeBreaK200) publicerats 500268cc-36e3-49c2-9879-c552fd546e882579131790744. Studien inkluderade 345 patienter med KRAS-mutation G12C som tidigare behandlats med cytostatika och immunterapi, och som efter tumörprogression randomiserades till behandling med sotorasib eller docetaxel. Resultaten visade en överlevnadsfördel för patienter som fick sotorasib i termer av förlängd PFS (HR 0,66 [0,51–0,86]; p=0,0017). Median PFS var modest förlängd (5,6 vs. 4,5 månader), medan andelen patienter med PFS efter 1 år var mer än dubbelt så hög med sotorasib (24,8 vs. 10,1 %). Förlängd PFS med sotorasib återspeglades också i en förlängd tid till försämring i patientrapporterad livskvalitet (global hälsa, fysisk funktion, cancerrelaterade symtom), och andelen patienter med allvarlig toxicitet (SAE) var lägre i sotorasib-armen (11% vs. 23%). Total överlevnad skilde sig inte mellan grupperna (mOS 10,6 vs. 11,3 månader; HR 1,01). Studien tillät cross-over från docetaxel till sotorasib vid progress, vilket begränsar möjligheterna att dra slutsatser om effekter på OS. Resultaten från CodeBreaK200 kan eventuellt ligga till grund för en ny hälsoekonomisk värdering.

Nyligen har proteinkinashämmarna entrektinib och larotrektinib fått godkänd indikation för behandling av solida tumörer, inkl NSCLC, med en NTRK genfusion. Godkännande för entrektinib, som också har indikationen ROS1-pos lungcancer (se ovan) baseras på fusionsdata från tre fas I/II-studier (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2) som inkluderade sammanlagt 74 patienter med NTRK-pos solida tumörer, varav 13 hade icke-småcellig lungcancer 7748b6fb-bc41-4f5d-98cf-311e2a4247b22589131790744. Overall response rate (ORR) var 63,5% i hela materialet och 69,2% i subgruppen med NSCLC, och median responsduration (DOR) var 12,9 månader. Godkännande för larotrektinib baseras på data från 188 patienter med NTRK-pos solida tumörer, varav 13 NSCLC. I den vuxna studiepopulationen (n=109) var ORR 63% och i subgruppen med NSCLC 77%. Responsduration ≥24 månader sågs hos 65% (median DOR ej uppnådd). Såväl entrektinib som larotrektinib har subventionering på godkända indikationer. Baserat på ovanstående data bör man hos patienter med NSCLC och påvisad NTRK fusionsgen i första hand överväga behandling med entrektinib eller larotrektinib. Det finns inga direkt jämförande studier med cytostatika i kontrollarmen, och rekommendationen baseras huvudsakligen på gynnsamma responsdata.

Indikationer för immunterapi överlappar med konventionell cytostatikabehandling varför båda modaliteterna diskuteras i samma avsnitt. Immunterapi med antikroppar mot PD-1 och PD-L1 vid avancerad NSCLC introducerades i klinisk praxis 2015, först som relapsbehandling vid tumörprogression efter cytostatikabehandling, sedan även hos tidigare obehandlade patienter. Det finns i dag fem antikroppar (ak) mot PD-1/PD-L1 som är godkända för behandling vid avancerad NSCLC: PD-1-ak nivolumab, pembrolizumab och cemiplimab, och PD-L1-ak atezolizumab och durvalumab. Samtliga preparat är godkända för behandling i 1:a linjen, antingen som monoterapi vid högt PD-L1-uttryck (pembrolizumab, cemiplimab, atezolizumab), eller i kombination med andra preparat (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab, durvalumab). Nivolumab, pembrolizumab och atezolizumab är också godkända för relapsbehandling (se nedan). Under 2020 tillkom indikation för ipilimumab, en CTLA-4-ak, i kombination med nivolumab och två behandlingscykler platinumbaserad cytostatika för behandling av avancerad NSCLC i första linjen. Durvalumab är också godkänt för adjuvant behandling efter kemoradioterapi vid lokalt avancerad NSCLC, och avhandlas i kapitel 13 Strålbehandling (se även ovan i avsnittet om Läkemedelsbehandling vid radioterapi). Mars 2023 tillkom EMA-godkänd indikation för durvalumab i kombination med tremelimumab, en CTLA-4-ak, och platinumbaserad cytostatika vid avancerad NSCLC.

Monoterapi med pembrolizumab används sedan några år i 1:a linjen hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 %. Indikationen baseras på en fas III-studie (KEYNOTE-024), där 305 patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % randomiserades till behandling med pembrolizumab i fix dos 200 mg i.v. var 3:e vecka eller cytostatika (investigator’s choice) 4af8a9db-f941-46aa-a088-74d90c72cc0325990754907443dee6c4b-9145-4cbd-a279-0aaf036b83f126090754907444a7f354e-f9ed-4c64-a994-6d80686ad0612619075490744 studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab jämfört med cytostatika. Median PFS (primärt utfallsmått) var 7,7 respektive 5,5 månader (HR, 0,50 [0,39–0,65]; p < 0,001). Total överlevnad vid 1 år var 70,3 % respektive 54,8 %, median OS 26,3 respektive 13,4 månader (HR 0,62 [0,48–0,81]. I en uppdaterad överlevnadsanalys var estimerad 5-årsöverlevnad 31,9 % vs. 16,3 % 4a7f354e-f9ed-4c64-a994-6d80686ad0612619075490744.

Atezolizumab har nyligen också godkänts för monoterapi i 1:a linjen hos patienter med PD-L1-pos tumör, vilket här definierades som ett PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumörceller eller ≥ 10 % i tumörinfiltrerande immunceller. Indikationen baseras på en fas III-studie (IMpower110), i vilken 572 tidigare obehandlade patienter med avancerad NSCLC randomiserades till behandling med atezolizumab eller cytostatika 514b90bf-5ded-40d5-9e83-fc33ec68d6ab2629075490744. I patientgruppen med EGFR- och ALK-negativa tumörer och det högsta PD-L1-uttrycket i tumören (se ovan; n=205) sågs i den primära analysen en överlevnadsvinst med atezolizumab jämfört med cytostatika. Median OS var 20,2 vs. 13,1 månader (HR 0,59 [0,40–0,89]; p=0,01), och median PFS 8,1 vs. 5,0 månader (HR 0,63 [0,45–0,88]). I en uppdaterad överlevnadsanalys med ca tre års uppföljning var median överlevnad 20,2 vs. 14,7 månader, och överlevnadsvinsten med atezolizumab inte längre statistiskt signifikant (HR 0.76 [0,54–1,09]) 5b54c21c-e21e-47c8-b381-9c497de480a42639075490744.

Nyligen godkändes även cemiplimab för monoterapi i 1:a linjen på motsvarande indikation, dvs avancerad NSCLC med PD-L1- uttryck ≥ 50 % i tumörceller. Godkännandet baserades på en randomiserad fas III-studie (EMPOWER-Lung 1) där cemiplimab jämfördes med platinumbaserad cytostatika cf54601d-4016-4496-8d1c-a58a24f9908f2649075490744. Studien inkluderade 710 tidigare obehandlade patienter, och visade en överlevnadsvinst hos patienter som erhöll cemiplimab. Median överlevnad var vid analysen ej uppnådd med cemiplimab vs. 14,2 månader med cytostatika (HR 0,57 [0,42–0,77]; p=0,0002), och median PFS 8,2 vs. 5,7 månader (HR 0,54 [0,43-0,68]). Långtidsuppföljning saknas ännu.Även nivolumab har i en randomiserad studie (CheckMate 026) jämförts med cytostatika hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 5 %, men var här inte associerad med någon överlevnadsvinst f7443a28-891a-4960-81c4-cbea36e714632659075490744, och saknar indikation för monoterapi i 1:a linjen.

Kombinationsbehandling med pembrolizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier. I KEYNOTE-189 randomiserades 616 patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer, och utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, till induktionsbehandling med cisplatin/karboplatin plus pemetrexed kombinerat med antingen pembrolizumab eller placebo, följt av underhållsbehandling med pemetrexed i kombination med pembrolizumab eller placebo 82ede172-3fc0-43d7-a2ae-94425889fba226690754907444b352076-26aa-4846-bbdc-4758a22e438c2679075490744acf6f67f-4236-46ce-81fe-9f150bce40f62689075490744 Studien visade en klar överlevnadsvinst med pembrolizumab-kombinationen jämfört med placebokombinationen (dvs. enbart cytostatika). Total överlevnad vid ett år var 69,2 % respektive 49,4 %, median OS var 22 månader respektive 10.6 månader (HR 0,56 [0,46‒0,69]; p<0,001), och median PFS 9,0 respektive 4,9 månader (HR 0,49 [0,41‒0,59]; p<0,001). Överlevnadsvinster med pembrolizumab-kombinationen sågs oavsett PD-L1-uttryck, även hos patienter med PD-L1 < 1 %. I KEYNOTE-407 randomiserades 559 patienter med skivepitelcancer till induktionsbehandling med karboplatin plus paklitaxel/nab-paklitaxel i kombination med pembrolizumab eller placebo, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab eller placebo 0462796e-8cdd-4c93-9823-f5de78774c3226990754907446613bfcd-0f95-4ad3-9bc7-d00b433784d22709075490744. Även i den studien sågs en överlevnadsvinst med pembrolizumab-kombinationen. 1-årsöverlevnaden var 64,7 % respektive 49,6 %, median OS 17,1 respektive 11,6 månader (HR 0,71 [0,58–0,88]), och median PFS 8,0 respektive 5,1 månader (HR 0,57
[0,47–0,69]). Överlevnadsvinster med pembrolizumab-kombinationen sågs oavsett PD-L1-uttryck, även hos patienter med PD-L1 < 1 %.

Kombinationsbehandling med atezolizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier, IMpower 130 och IMpower 150, varav den senare även omfattade behandling med angiogeneshämmare a26716bb-4c4b-4d54-a643-1715422044e12719075490744b562c7c0-2d55-404a-bedf-642bcb4b7f432729075490744. I båda studierna inkluderades patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer, stadium IV och i PS 0–1. Patienter med EGFR- eller ALK-positiva tumörer kunde delta om de tidigare behandlats med EGFR- respektive ALK-TKI.

I studien IMpower 130 a26716bb-4c4b-4d54-a643-1715422044e12719075490744 randomiserades 724 patienter i proportion 2:1 till behandling med atezolizumab i kombination med cytostatika (karboplatin plus nab-paklitaxel) 4–6 cykler, följt av underhållsbehandling med atezolizumab, eller enbart cytostatika 4–6 cykler, följt av underhållsbehandling med pemetrexed (”switch maintenance”) eller BSC. Primär endpoint var överlevnad hos patienter utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang i tumören (wild-type), även om dessa var med i studien. Kombinationsbehandling med atezolizumab och cytostatika var här associerad med en längre PFS (mPFS 7,0 respektive 5,5 månader; HR 0,64 [0,54–0,77]; p < 0,0001) och längre total överlevnad (mOS 18,6 respektive 13,9 månader; HR 0,79 [0,64–0,98]; p = 0,033) jämfört med enbart cytostatika. Baserat på resultaten från IMpower 130 har atezolizumab godkänd indikation för kombinationsbehandling med karboplatin och nab-paklitaxel i första linjen vid metastaserad NSCLC som är av annan typ än skivepitelcancer, och som inte är EGFR-eller ALK-positiv. Hälsoekonomisk värdering har genomförts och rekommendationen från NT-rådet är att kombinationen kan användas på godkänd indikation hos patienter i gott allmäntillstånd.

I studien IMpower150 b562c7c0-2d55-404a-bedf-642bcb4b7f432729075490744 randomiserades 1 202 patienter till en av tre behandlingsarmar: 1) induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel (ACP) följt av underhållsbehandling med atezolizumab, 2) induktionsbehandling med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel (BCP), följt av underhållsbehandling med bevacizumab, eller 3) induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med BCP (ABCP), följt av underhålls-behandling med atezolizumab och bevacizumab. Studien hade multipla primära endpoints, där jämförelse mellan ABCP och BCP prioriterades. I wild-type-populationen (se ovan) var PFS signifikant längre i gruppen ABCP jämfört med BCP (mPFS 8,3 respektive 6,8 månader; HR 0,62 [0,52–0,74]; p < 0,001). I en interimsanalys sågs även längre total överlevnad i ABCP-gruppen jämfört med BCP (mOS 19,2 respektive 14,7 månader; HR 0,78 [0,64–0,96]; p = 0,02). PFS-vinster med 4-drogskombinationen var störst vid högt PD-L1-uttryck, men sågs också hos patienter med PD-L1-negativa tumörer. I en uppföljande subgruppanalys av patienter med levermetastaser respektive EGFR-mutationer har man också redovisat behandlingsvinster med ABCP jämfört med BCP 4ec129b7-9a83-4f01-a695-30a21d57bdf72739075490744.

På basen av IMpower150-studien har atezolizumab i kombination med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel fått godkänd indikation för behandling i 1:a linjen hos patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer. Indikation finns även hos patienter med EGFR- eller ALK-positiva tumörer efter behandlingssvikt på EGFR- respektive ALK-TKI. NT-rådets initiala rekommendation till regionerna 2019 var att inte använda kombinationen, då hälsoekonomisk värdering saknas för totalpopulationen, och behandlingen då inte bedömdes vara kostnadseffektiv för den av TLV utvärderade subpopulationen med EGFR-mutationer eller ALK-fusioner. I en reviderad rekommendation från NT-rådet publicerad juli 2021 rekommenderas dock kombinationen på den godkända indikationen med anledning av justerat pris för atezolizumab, tillfredsställande vetenskaplig evidens, och att kombinationen nu bedöms kostnadseffektiv i subpopulationen med EGFR-mutationer eller ALK-fusioner (www.janusinfo.se).

Kombinationsbehandling med cemiplimab och cytostatika har undersökts i en randomiserad studie (EMPOWER-Lung 3) som publicerades i november 2022 02dea1f0-7a0b-409d-afd7-262e0c97ee772749075490744. I studien randomiserades 466 patienter med avancerad, EGFR-, ALK- och ROS1-neg NSCLC till behandling med platinumbaserad cytostatika plus cemiplimab eller placebo. Resultaten visade en överlevnadsfördel för patienter som erhöll cemiplimab i tillägg till cytostatika. Detta visades redan i en interimsanalys vilket ledde till tidigt avslutande av studien. Median OS var 21,9 månader med tillägg av cemiplimab till cytostatika vs. 13,0 månader med placebo plus cytostatika (HR 0,71 [0,53-0,93]; p=0,014). I subgruppanalyser var överlevnadsfördelen begränsad till patienter med PD-L1-pos tumörer (PD-L1 ≥1%). April 2023 erhöll cemiplimab EMA-godkännande för kombinationsbehandling med platinumbaserad cytostatika hos patienter med PD-L1-uttryck ≥1% i tumörceller, och inkluderas i NT-rådets rekommendationer för immunterapi i 1:a linjen vid avancerad NSCLC (www.janusinfo.se).

Dubbel immunterapi med ipilimumab, en CTLA-4-ak, och nivolumab, en PD-1-ak, har undersökts i en randomiserad fas III-studie (CheckMate 9LA) med konventionell cytostatikabehandling som kontroll 5054f2cb-adb7-4421-a790-fccbca466bd02759075490744. Patienter som erhöll immunterapi fick under induktionsfasen även två cykler cytostatika. Studien inkluderade 719 patienter med avancerad NSCLC (EGFR- och ALK-neg) och PS 0 eller 1. PD-L1-uttryck var inget inklusionskriterium men användes som stratifieringsfaktor. Efter en medianuppföljningstid på 13 månader sågs en överlevnadsvinst hos patienter som fick immunterapi (mOS 15,6 vs. 10,9 månader; HR 0,66 [0,55-0,80]). 1-årsöverlevnad var 63% respektive 47%. Överlevnadsvinster sågs vid alla nivåer av PD-L1-uttryck. Frekvensen av grad 3–4-biverkningar var något högre i immunterapi-armen (47% vs. 38%). Behandlingen inkluderas i NT-rådets rekommendationer för immunterapi i 1:a linjen vid avancerad NSCLC (www.janusinfo.se).

Baserat på ovanstående rekommenderas hos patienter med NSCLC utan påvisad behandlingsprediktiv molekylärgenetisk markör i första hand kombinationsbehandling med platinumbaserad cytostatika och immunterapi (pembrolizumab, atezolizumab eller ipilimumab + nivolumab) enligt nedanstående alternativ. Monoterapi med pembrolizumab, atezolizumab eller cemiplimab rekommenderas som behandlingsalternativ vid högt PD-L1-uttryck i tumören. Vi har idag otillräckligt underlag för att rekommendera något av behandlingsalternativen framför övriga, då direkt jämförande data saknas. I situationer där snabb behandlingsrespons eftersträvas, t.ex. vid snabbt progredierande tumör och/eller påverkan på centrala strukturer i thorax, kan kombinationsbehandling med cytostatika och immunterapi sannolikt motiveras framför monoterapi, om patienten är i skick för detta.

• Pembrolizumab ges vid skivepitelcancer som induktionsbehandling i kombination med karboplatin + paklitaxel/nab-paklitaxel, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab, och vid annan histologisk typ i kombination med platinum + pemetrexed, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab + pemetrexed.
• Atezolizumab ges vid icke-skivepitelcancer som induktionsbehandling i kombination med karboplatin och nab-paklitaxel, följt av underhållsbehandling med atezolizumab, alternativt i kombination med karboplatin, paklitaxel och bevacizumab, följt av underhållsbehandling med atezolizumab och bevacizumab. Den senare kombinationen kan även ges till patienter med EGFR-mutationer eller ALK-fusioner om dessa först erhållit behandling med EGFR- respektive ALK-TKI.
• Cemiplimab ges vid NSCLC som induktionsbehandling i kombination med platinumbaserad cytostatika, vald med hänsyn till histologi, följt av underhållsbehandling med cemiplimab, och i förekommande fall även pemetrexed. Indikationen är begränsad till patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumörceller.
• Iplilimumab + nivolumab ges i kombination med platinum-baserad cytostatika, vald med hänsyn till histologi, under två behandlingscykler, följt av underhållsbehandling med ipilimumab + nivolumab.
• Monoterapi med atezolizumab är ett behandlingsalternativ hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumörceller eller ≥ 10 % i tumörinfiltrerande immunceller.
• Monoterapi med pembrolizumab kvarstår som ett behandlingsalternativ hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumören.
• Monoterapi med pembrolizumab, atezolizumab eller cemiplimab är behandlingsalternativ till kombinationsbehandling hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumörceller (för atezolizumab även vid PD-L1-uttryck ≥ 10 % i tumörinfiltrerande immunceller). Av dessa tre preparat har pembrolizumab de mest stabila långtidsdata.

I samtliga ovanstående studier av immunterapi inkluderades endast patienter med ECOG/WHO performance status (PS) 0 eller 1. Huruvida överlevnadsvinster också kan uppnås i populationer med PS 2 eller sämre är ej studerat. Ovanstående rekommendation gäller därför i första hand för patienter i PS 0 eller 1, men kan övervägas även i selekterade fall med PS 2.

Hos patienter med PS 2 eller riskfaktorer för komplikationer vid immunterapi är konventionell cytostatikabehandling fortfarande ett behandlingsalternativ. Man kan med flera olika cytostatika-kombinationer erhålla partiella tumörremissioner hos 20–30 % av alla behandlade patienter, och medianöverlevnaden ökar med 2–4 månader. Den senaste metaanalysen av randomiserade studier baseras på 2 714 patienter från 16 randomiserade studier av cytostatika 099d4b04-eaea-47b4-b4fd-333b70a369e32769075490744. Analysen visar en signifikant överlevnadsvinst med kemoterapi jämfört med best supportive care (HR 0,77 [0,71–0,83]; p < 0,0001). Detta motsvarar en absolut ökning av 1-årsöverlevnaden från 20 % till 29 %. På gruppnivå har behandlingen också positiva effekter på hälsorelaterad livskvalitet.

Det finns i dag ingen standardregim för 1:a linjens cytostatikabehandling av avancerad icke-småcellig lungcancer. En kombination av cisplatin och något av preparaten vinorelbin, docetaxel, paklitaxel, gemcitabin eller pemetrexed förefaller utifrån publicerade kontrollerade studier ha likartade effekter på överlevnad och livskvalitet. Albuminbundet paklitaxel (nab-paklitaxel) i kombination med karboplatin har i en fas III-studie vid avancerad NSCLC resulterat i högre andel remissioner och mindre neurotoxicitet jämfört med lösningsbaserat paklitaxel och karboplatin i kontrollarmen, medan progressionsfri och total överlevnad var likartad med båda kombinationerna 85e9efbf-89fd-4cc6-a81a-27b45ba74ce02779075490744. Beträffande pemetrexed förefaller effekten vara bäst vid adenokarcinom, medan preparatet inte rekommenderas då skivepitelcancer dominerar den histologiska bilden.

Karboplatin har i betydande omfattning ersatt cisplatin i den palliativa behandlingen av lungcancer. Skälen till detta är att karboplatin är lättare att administrera i öppen vård och har en gynnsammare toxicitetsprofil än cisplatin. En metaanalys av jämförande studier med cisplatin och karboplatin vid avancerad icke-småcellig lungcancer visade marginella fördelar för cisplatin beträffande överlevnadseffekter hos undergrupper av patienter d8db4eeb-1464-46ba-9929-e20c5470fad62789075490744. Cisplatinbaserad kemoterapi bör väljas när förlängd överlevnad är främsta behandlingsmål (framför allt patienter i WHO performance status 0 eller 1), och som tillägg till operation eller strålbehandling när behandlingsintentionen är kurativ. Huruvida cisplatin medför behandlingsfördelar gentemot karboplatin när cytostatikabehandling kombineras med immunterapi har inte studerats.

Den optimala durationen av 1:a linjens cytostatikabehandling vid icke-småcellig lungcancer har undersökts i flera jämförande studier. Metaanalyser av dessa har inte påvisat några säkra överlevnadsvinster med att ge fler än 4 cykler av samma behandlingsregim, medan den progressionsfria överlevnaden förlängs med fler cykler 575591fc-72f5-4435-b4e4-1c97966ab509279907549074406540021-2dca-432f-8528-75749e3adc632809075490744d36c38b0-333f-4a14-8fea-85eb708fd9f12819075490744. Samtidigt ses ökad toxicitet vid längre behandlingstider.

För ett preparat – pemetrexed – är dock fortsatt underhållsbehandling godkänd indikation hos patienter som inte progredierat under induktionsbehandling med en platinabaserad cytostatikaregim, och där den histologiska bilden inte domineras av skivepitelcancer. Överlevnadsvinster med induktionskemoterapi följt av underhållsbehandling med pemetrexed i jämförelse med enbart induktionskemoterapi har visats i två större randomiserade studier 2c08ccfe-8d60-4f20-a895-5f05baf5be1d2829075490744e894c132-cfee-43b4-aa4c-f58492ee0f3c2839075490744. En invändning mot designen i dessa studier är avsaknaden av strukturerad behandling vid progress, vilket kan ha bidragit till en sämre överlevnad i kontrollarmen. Underhållsbehandling med pemetrexed kan övervägas hos patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer som är i gott allmäntillstånd (PS 0–1) och där man inte påvisar tumörprogression efter induktionskemoterapi.

Hos patienter med adenokarcinom som får behandling med karboplatin + paklitaxel, en regim som är betydligt vanligare i USA än i Europa och Sverige, bör man överväga att addera bevacizumab till behandlingen. Bevacizumab är en monoklonal antikropp mot VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) med angiogeneshämmande effekt, som i kombination med nämnda regim i flera randomiserade studier visat förlängd överlevnad jämfört med enbart cytostatika 8ab58413-11f4-487f-aa8d-be55b320f639284907549074458b6b678-1404-4440-9e51-654f485371c52859075490744203294b5-2db3-4a99-a24d-6b22124d0e65286907549074452337822-a131-4074-9499-9d4f5ea1ff252879075490744. Resultaten har dock inte kunnat reproduceras när bevacizumab adderas till cisplatin plus gemcitabin b207386d-8c18-4704-8f05-73ec2e913e9d2889075490744, och har inte undersökts i motsvarande studiedesign med andra cytostatikakombinationer. Underlaget för att generellt rekommendera bevacizumab vid icke-småcellig lungcancer är därför svagt, även om den formella indikationen för preparatet inte har denna begränsning. Bevacizumab ges som i.v. infusion tillsammans med cytostatika under induktionsbehandlingen, och sedan som underhållsbehandling var 3:e vecka till påvisad tumörprogression eller intolerans. Bevacizumab ges inte till patienter med skivepitelcancer. Det finns i övrigt inga kliniskt användbara prediktiva tumörmarkörer för selektion av patienter som har högre sannolikhet för gynnsam behandlingseffekt av bevacizumab.

Bevacizumab har även godkänd indikation för kombinationsbehandling med erlotinib hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer (se avsnitt 14.1.2.2 Målriktad terapi).

Vid tumörprogression efter primär behandling med kemoimmunterapi eller immunterapi kan andra linjens behandling övervägas om patientens allmäntillstånd så tillåter. Efter första linjens behandling kan immunterapi övervägas om det inte ingått i första linjens behandling. Vid tumörprogression efter kemoimmunterapi eller immunterapi kan andra linjens cytostatikabehandling övervägas. Nedan beskrivs rekommenderade behandlingsalternativ efter första linjens cytostatikabehandling respektive första linjens kemoimmun- eller immunterapi.

Vid tumörprogression efter platinumbaserad cytostatikabehandling i 1:a linjen (utan immunterapi) bör recidivbehandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab övervägas. Detta gäller fr.a. patienter i PS 0 eller 1 men kan övervägas hos selekterade patienter i PS 2. Samtliga tre preparat har i randomiserade studier varit associerade med längre överlevnad i jämförelse med monoterapi med docetaxel hos patienter i PS 0 eller 1 och tumörprogression efter tidigare kemoterapi.

Nivolumab har undersökts i två randomiserade fas III-studier vid icke-småcellig lungcancer som recidiverat efter tidigare kemoterapi, i båda studierna med docetaxel i kontrollarmen. I en studie av 272 patienter med skivepitelcancer och PS 0 eller 1 (CheckMate 017) sågs en överlevnadsvinst med nivolumab (mOS 9,2 respektive 6,0 månader, HR 0,59 [0,44–0,79]; p <0,001) 8a31e23e-1400-429e-ab64-707da6afd9092899131990744.
1-årsöverlevnaden var 42 % med nivolumab och 24 % med docetaxel. I en studie av 582 patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer (CheckMate 057) sågs på motsvarande sätt en överlevnadsvinst med nivolumab (mOS 12,2 respektive 9,4 månader, HR 0,73 [0,59–0,89]; p = 0,002) 6e876ff2-9a8a-4852-97cc-69c071d1b1f22909131990744. 1-årsöverlevnaden var här 51 % respektive 39 %. Vid histologisk tumörtyp skivepitelcancer var effekten av nivolumab i jämförelse med docetaxel oberoende av PD-L1-uttryck. Vid övriga subtyper av icke-småcellig lungcancer sågs däremot ett samband mellan PD-L1-uttryck och behandlingseffekt, där överlevnadsvinsterna med nivolumab gentemot docetaxel var begränsade till patienter med någon grad av PD-L1-uttryck i tumörvävnad.

Pembrolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 1 034 patienter med NSCLC, alla histologiska typer (KEYNOTE-010), som recidiverat efter tidigare kemoterapi b5cb5380-902d-44b5-aefd-69a796ca15ef2919131990744. Även i denna studie användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. Pembrolizumab gavs i två olika doser, 2 mg/kg respektive 10 mg/kg. Endast patienter med ett PD-L1-uttryck i minst 1 % av tumörcellerna inkluderades. Studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab gentemot docetaxel (mOS 10,4 månader med 2 mg/kg respektive 12,7 månader med 10 mg/kg och 8,5 månader med docetaxel; HR 0,71 [0,58–0,88], p = 0,0008, respektive HR 0,61 [0,49–0,75], p < 0,0001). Överlevnadsvinsten var störst hos patienter med ett PD-L1-uttryck i minst 50 % av tumörcellerna (median OS 14,9 månader med 2 mg/kg respektive 17,3 månader med 10 mg/kg; HR 0,54 [0,33–0,77], p = 0,0002, respektive HR 0,50 [0,36–0,70], p < 0,0001).

Atezolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 850 patienter med NSCLC (OAK) som recidiverat efter tidigare kemoterapi 48c72200-f639-4bb1-8b79-2b64c68b485d2929131990744. PD-L1-uttryck i såväl tumörceller som stroma analyserades men var inget inklusionskriterium. Även här användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. Atezolizumab gavs i fast dos 1 200 mg. Studien visade en överlevnadsvinst med atezolizumab (median OS 13,8 respektive 9,6 månader; HR 0,73 [0,62–0,87], p = 0,0003), medan PFS inte var signifikant skild mellan behandlingsgrupperna. Överlevnadsvinsten gentemot docetaxel var störst hos patienter med starkt PD-L1-uttryck i tumören, men sågs även hos patienter med PD-L1-negativa tumörer. Huvudresultaten i OAK-studien kvarstod i en uppdaterad analys 282d847a-26fd-4a55-8dc5-bd605c695b782939131990744. I den senare publikationen redovisades även behandlingsresultat i subgrupper, stratifierade efter både histologi och PD-L1-uttryck. Numeriska överlevnadsfördelar för atezolizumab sågs i alla subgrupper, men var signifikanta enbart vid icke-skivepitelcancer, och fortfarande störst vid starkt PD-L1-uttryck.

Biverkningar av PD-1-/PD-L1-hämmare var i jämförelse med docetaxel mindre frekventa. Specifikt för denna grupp av preparat är immunrelaterade symtom såsom kolit, tyreoidit, pneumonit, pankreatit och nefrit, som i vissa fall kan vara allvarliga och uppkomma när som helst under behandlingsförloppet.

Det finns inga direkt jämförande data mellan nivolumab, pembrolizumab och atezolizumab. Vid PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumören kan alla tre preparaten rekommenderas oavsett histologisk subtyp. Vid skivepitelcancer kan nivolumab rekommenderas oavsett PD-L1-uttryck. Vid PD-L1-uttryck < 1 %, eller om PD-L1 ej kunnat bestämmas, kan atezolizumab rekommenderas oavsett histologisk subtyp. Behandling ges till tumörprogression eller behandlingsintolerans.

Vid tumörprogress under eller efter immunterapi med enbart pembrolizumab i 1:a linjen bör man överväga platinumbaserad cytostatikabehandling enligt samma principer som hos tidigare obehandlade patienter (se ovan).

Hos patienter med tumörprogression under eller efter kombinationsbehandling med immunterapi och cytostatika kan man överväga relapsbehandling med docetaxel eller pemetrexed, förutsatt att patienten fortfarande är i performance status 0, 1 eller 2. Behandling med docetaxel har i en kontrollerad studie av patienter med NSCLC, PS 0–2, som tidigare erhållit kemoterapi, resulterat i förlängd överlevnad och bättre symtomkontroll jämfört med ingen cytostatikabehandling a6834183-c7c6-42f5-8637-07817da0a9142949132090744. Behandling med pemetrexed har i en studie av motsvarande patientgrupp med docetaxel i kontrollarmen visat samma överlevnad och livskvalitet men mindre benmärgstoxicitet jämfört med docetaxel 79bfcd1b-e1b0-4979-8b23-3634582a9d922959132090744. Effekten av pemetrexed var, liksom i första linjen (se ovan), histologiberoende, och preparatet bör ej ges till patienter med skivepitelcancer. Den optimala durationen av recidivbehandling med docetaxel eller pemetrexed har inte undersökts. Det finns inget stöd för att ge underhållsbehandling med pemetrexed när preparatet ges som relapsbehandling. Dokumentationen av behandlingseffekter med docetaxel eller pemetrexed efter tidigare immunokemoterapi är också begränsad.

Om behandling med PD-1-/PD-L1-hämmare inte bedöms vara indicerad vid tumörprogression efter 1:a linjens platinumbaserad cytostatikabehandling, är relapsbehandling med docetaxel eller pemetrexed fortfarande ett alternativ (se ovan).

Om relapsbehandling ges med docetaxel och patienten är i PS 0–1 kan man överväga tillägg av nintedanib eller ramucirumab. Nintedanib är en per oral angiokinashämmare, medan ramucirumab är en monoklonal antikropp mot VEGF. Båda preparaten har i kombination med docetaxel i randomiserade studier haft gynnsamma, om än modesta, effekter på överlevnaden i jämförelse med docetaxel som singelterapi 7aa9b6d2-f24b-4652-ad57-02a2d2886cd629691321907445587f733-95bf-46f6-b551-b1387537a3df2979132190744, men till priset av ökad toxicitet. Inget av preparaten ses som standardbehandling vid recidiv av NSCLC.

Erlotinib, en per oral EGFR-TKI som används primärt hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer i tumören (se ovan), har även kvar indikationen lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling, här utan begränsningar avseende EGFR-mutationer. Med tanke på övriga behandlingsalternativ hos denna patientgrupp, fr.a. immunterapi i 2:a linjen, och den överlägset bättre effekten av EGFR-TKI hos patienter med aktiverande mutationer i EGFR, bör preparatet användas med sparsamhet hos patienter med icke-muterad NSCLC.

Afatinib, en annan per oral EGFR-TKI (se ovan), har fått utökad indikation till patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling. Indikationen baseras på en randomiserad studie (LUX-Lung 8) av 795 patienter med NSCLC av typen skivepitelcancer som progredierat efter tidigare kemoterapi, och som randomiserades till behandling med afatinib eller erlotinib 61a11862-4152-4bc9-87ca-f64de3ecd8642989132190744. Studien visade en modest men statistiskt signifikant överlevnadsvinst med afatinib (median OS 7,9 respektive 6,8 månader; HR 0,81 [0,69–0,95], p = 0,0077). Med hänsyn till modesta effekter av båda preparaten och andra tillgängliga alternativ för recidivbehandling av skivepitelcancer kan vare sig erlotinib eller afatinib ses som standardbehandling i denna patientgrupp.

En förenklad stadieindelning i begränsad sjukdom (limited disease, LD) och utbredd sjukdom (extensive disease, ED) har tidigare varit utgångspunkt för planeringen av behandling vid småcellig lungcancer (SCLC). I den gällande revisionen av TNM-klassifikationen av lungcancer 2a95015f-dd7a-4d89-9fcb-8d75cf8e48a629990762907449672a6a4-01d4-47de-9fb3-3c1b120a0e0e3009076290744 rekommenderas dock att man använder samma TNM-klassifikationssystem vid SCLC som vid NSCLC. I Sverige tillämpas detta reviderade system generellt vid all lungcancer fr.o.m. 2010. Begränsad sjukdom motsvaras här i princip av stadium I–III, medan utbredd sjukdom motsvaras av stadium IV. I referat av studieresultat i detta kapitel används dock de tidigare begreppen, eftersom det inte alltid går att retrospektivt översätta stadiestrata till dagens system.

Kemoterapi är grundläggande behandlingsprincip för alla patienter med SCLC som inte är terminala. Till skillnad från icke-småcellig cancer är dåligt PS (3–4) inte en kontraindikation mot kemoterapi men riskerna för biverkningar är större, och vid dåligt PS bör man överväga att reducera doserna. Kemoterapi ökar medianöverlevnaden från 6–8 veckor till 8–10 månader vid spridd sjukdom. Vid begränsad sjukdom ökar kemoterapi medianöverlevnaden från 4–5 månader till 12–18 månader. Tumörregressen är ofta snabb och dramatisk. Trots detta är risken för senare recidiv stor. I en äldre analys av 1 714 patienter med utbredd SCLC som ingick i 9 konsekutiva terapistudier var 5-årsöverlevnaden endast 2 % 0c8cc415-b510-4b41-b32e-6de0cf96d1d33019076290744. Däremot kan kurativa resultat uppnås i 10–20 % av fallen vid begränsad sjukdom.

En sammanfattande bedömning av nio randomiserade studier som undersökt behandlingstidens längd ger inte stöd för längre primärbehandling än fyra cykler 086d5dd9-968e-4b8c-a78c-16a5df9312d13029076290744. Längre behandling ger sannolikt mer toxicitet utan vinster i överlevnadstid eller livskvalitet. Däremot är det viktigt att efter avslutad kemoterapi följa patienten och överväga återinsättande av kemoterapi vid recidiv (se nedan).

Immunterapi har nyligen visat lovande resultat även vid SCLC (se nedan) och kan nu rekommenderas till patienter med spridd sjukdom och gott allmäntillstånd. Det finns hittills inga belägg för att målriktade läkemedel kan förbättra överlevnaden vid SCLC men omfattande studier pågår på detta område.

Standardbehandling är cisplatin eller karboplatin + etoposid, 4 cykler, kombinerat med torakal strålbehandling. Vid småcellig lungcancer finns ingen påvisad skillnad mellan cisplatin och karboplatin i behandlingseffekt men antalet randomiserade studier är litet 100c5f5c-e204-4a8e-925e-568838f8d2143039076390744ac83ffc2-525e-4f08-bd93-eee3a004fa1b304907639074450b0258a-4518-4c3c-9179-ce1a6609bb993059076390744e9694229-cf2a-4574-83ab-4471660f24813069076390744. Etopofos kan användas i stället för etoposid vid intravenös behandling. Etopofos är en ester som genom defosforylering omvandlas till etoposid när läkemedlet ges intravenöst. Vätskemängden är mindre och infusionstiden kan kortas ned.

Vid begränsad sjukdom (motsvarande stadium I–III) ges torakal strålbehandling som komplement till kemoterapin. Strålbehandling mot torax bör ges tidigt och konkomitant med kemoterapi om patienten bedöms tolerera detta. För detaljer och referenser, se kapitel 13 Strålbehandling.

Hos patienter som uppnår komplett eller god partiell tumörremission och som inte har manifesta CNS-metastaser, bör man överväga att ge profylaktisk hjärnbestrålning (PCI). Den profylaktiska hjärnbestrålningen ges efter avslutad kemoterapi. Båda dessa terapiprinciper ger ökad chans till långtidsöverlevnad vid begränsad sjukdom och diskuteras i kapitlet om radioterapi.

Patienter med tumörstadium I – en mycket liten grupp vid SCLC – kan vara aktuella för operation om medicinska kontraindikationer saknas. Man bör då ge postoperativ adjuvant cytostatikabehandling enligt samma principer som ovan. Vid komplett kirurgisk resektion vid tumörstadium I saknas indikation för adjuvant torakal radioterapi, och indikationen för PCI är otillräckligt studerad.

Standardbehandling vid SCLC spridd sjukdom har i ett internationellt perspektiv länge varit cisplatin eller karboplatin + etoposid, 4 cykler. Platinum + irinotekan har etablerats som ny standard i Japan, men inte fått internationellt genomslag. Nyligen har kombinationsbehandling med cytostatika och immunterapi introducerats som nytt behandlingsalternativ (se nedan).

Vid spridd sjukdom har sex randomiserade studier jämfört behandling med irinotekan och etoposid i kombination med cisplatin eller karboplatin. Två av dessa, en japansk och en norsk-svensk, har visat signifikant förlängd överlevnad med irinotekan, två en numerisk men ej signifikant överlevnadsvinst med irinotekan, och två har visat likartade överlevnadskurvor. Ingen av studierna talar för att etoposid skulle vara ett bättre alternativ än irinotekan. Med stöd av den i Norge och Sverige utförda IRIS-studien df3f5a57-6682-456b-9aaf-6689e3ce8b323079076490744, och en senare metaanalys som bekräftar en överlevnadsvinst med irinotekan 5caf05a1-033b-4ff7-9a34-14105350b29d3089076490744, rekommenderas vid SCLC stadium IV irinotekan (175 mg/m² i.v. var tredje vecka) i kombination med karboplatin (AUC = 5). Platinum + etoposid kvarstår dock som behandlingsalternativ.

Profylaktisk hjärnbestrålning kan också övervägas hos patienter med tumörstadium IV och med respons (partiell eller komplett tumörremission) på primär kemoterapi. Studieresultaten avseende överlevnadseffekter är dock inte entydiga, och noggrann monitorering av CNS-status med beredskap för senare CNS-bestrålning är ett alternativ (se kapitlet om radioterapi)

Det finns också ett visst stöd för att erbjuda tillägg av torakal strålbehandling till patienter med spridd sjukdom som uppnår komplett remission av extratorakala metastaser (se kapitlet om radioterapi). Behandlingskonceptet är logiskt då man uppnått ”downstaging” från spridd till begränsad sjukdom.

Kombinationsbehandling med cytostatika (karboplatin + etoposid) och immunterapi med atezolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 403 patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 (IMpower133). Studien visade en överlevnadsvinst med trippelkombinationen jämfört med enbart cytostatika e622ff3b-99d9-4a34-bb42-abf31f93b0323099132290744. Median OS var 12,3 respektive 10,3 månader (HR 0,70 [0,54–0,91]; p = 0,0069) och median PFS 5,2 respektive 4,3 månader (HR 0,77 [0,62–0,96]; p = 0,017).

Under 2019 publicerades också resultaten från en randomiserad fas III-studie av durvalumab i tillägg till cytostatika (CASPIAN). Patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 randomiserades till behandling med cytostatika (cis- eller karboplatin + etoposid) plus durvalumab 4 cykler, följt av underhållsbehandling med durvalumab (n = 268), eller till enbart cytostatika 4 cykler (n = 269) ccc8fb1b-445c-485f-9f51-6ceb288098b83109132290744. Även CASPIAN visade en överlevnadsvinst med immunokemoterapi jämfört med enbart cytostatika (mOS 13,0 respektive 10,3 månader; HR 0,73 [0,59–0,91]; p = 0,0047). Studien innehöll en tredje arm med durvalumab plus tremelimumab i tillägg till cytostatika, där man dock inte kunde påvisa någon överlevnadsvinst gentemot enbart cytostatika 56060f74-bb88-4a87-8465-84162153506b3119132290744.

Resultaten av dessa studier är lovande och visar att immunterapi har effekter även vid SCLC, åtminstone i kombination med cytostatika. Efter en första hälsoekonomisk utvärdering rekommenderades dock inget av preparaten på denna indikation av NT-rådet. Efter prisjusteringar har rekommendationen för atezolizumab i juli 2021 ändrats till ”kan användas”,  och i senaste uppdatering av NT-rådets rekommendationer för PD-(L)1-hämmare listas både atezolizumab och durvalumab bland rekommenderade läkemedel i 1:a linjen vid SCLC (www.janusinfo.se).

Baserat på ovanstående rekommenderas nu kombinationsbehandling med platinum + etoposid och atezolizumab eller durvalumab hos tidigare obehandlade patienter med SCLC stadium IV och PS 0 eller 1. Hos patienter med PS 2 eller 3, eller med riskfaktorer för allvarliga biverkningar av immunterapi, kvarstår konventionell cytostatikabehandling med platinum + irinotekan eller etoposid som förstahandsalternativ.

Notabelt är att överlevnadsvinsten med tillägg av atezolizumab respektive durvalumab till kemoterapi var av samma storleksordning som när irinotekan ersatte etoposid i den tidigare refererade IRIS-studien, som även inkluderade patienter i PS 2 och 3.

Vid återfall används begreppen sensitiv och refraktär sjukdom. Sensitiv sjukdom innebär att patienten svarat på föregående kemoterapi och att intervallet från avslutande av tidigare cytostatikabehandling är minst 3 månader. De tre månaderna har ingen djup biologisk förankring men längre behandlingsfritt intervall till recidiv ökar möjligheten till terapisvar. Refraktär sjukdom betyder att kortare tid gått till recidiv och/eller att tumören ej svarade på den primära kemoterapin.

Vid sensitiv sjukdom är återupptagande av föregående kemoterapi (reinduktion) ett alternativ. Man kan vänta sig en effekt som i genomsnitt är något sämre än tidigare, men som kan ge patienten palliation och temporär tumörregress. Som stöd för detta finns en randomiserad studie av reinduktionsbehandling med karboplatin plus etoposid som i jämförelse med topotekan gav något längre progressionsfri överlevnad (mPFS 4,7 vs. 2,7 månader, HR 0,57; p= 0,0041) hos patienter som recidiverat senare än 3 månader efter avslutad induktionsbehandling fc643a7b-510a-4a41-a302-357b1f6676663129076590744. [För patienter med refraktär sjukdom finns inga fasta riktlinjer för kemoterapi vid progression eller återfall. Man kan överväga en annan kombination än den tidigare men chansen till effekt är liten. Effekter av cytostatikabehandling vid relaps efter primär kemo-immunterapi har ej studerats. Palliativ strålbehandling får inte glömmas bort.

Topotekan är i dag det enda preparat som har den formella indikationen recidiv av SCLC efter tidigare behandling, där ytterligare behandling med förstahandspreparat inte anses lämplig. Intravenöst topotekan har jämförts med CAV (cyklofosfamid, doxorubicin och vinkristin) hos patienter med PS 0–2 där sjukdomen hade recidiverat mer än 60 dagar efter avslutad primär kemoterapi a2148edd-50d0-4630-a8d8-df098288c7a33139076590744. Överlevnaden var likartad (median OS 25,0 respektive 24,7 veckor, p= 0,795). I en randomiserad studie jämfördes oralt och intravenöst topotekan ef33daaf-6b32-4e73-97c5-edbae11ce4863149076590744. Studien omfattade 309 patienter med begränsad eller spridd SCLC med PS 0–2 som hade haft partiell eller komplett remission på primärbehandling och ett behandlingsfritt intervall på minst 90 dagar. Topotekan gavs fem dagar i följd, intravenöst eller peroralt. Överlevnaden var likartad, liksom biverkningsprofilen.

Oralt topotekan har också jämförts med best supportive care hos 141 patienter som inte bedömdes som kandidater för intravenös kemoterapi vid återfall av SCLC 8022f315-3582-4926-bb43-58eb7614142e3159076590744. Förlängd överlevnad observerades med topotekan (median OS 25,9 respektive 13,9 veckor, p=0,01). Överlevnadsvinst sågs också för patienter med ett behandlingsfritt intervall på högst 60 dagar. Topotekan medförde bättre symtomkontroll och att tidpunkten för försämrad livskvalitet kom senare. Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 6 %.

Topotekan bör ses som ett behandlingsalternativ vid recidiv, men ingen studie har visat att topotekan har bättre effekt på överlevnaden än annan kemoterapi vid recidiv.