Läkemedelsbehandling vid lungcancer

Antitumoral läkemedelsbehandling vid NSCLC stadium I–III ges i kombination med lokal behandling (kirurgi eller strålbehandling), och har här ett kurativt syfte.

Syftet med att ge adjuvant läkemedelsbehandling till patienter som opererats är att eliminera eventuella mikrometastaser som förklarar majoriteten av recidiv efter operation. Värdet av kemoterapi som adjuvant behandling efter radikal kirurgi är dokumenterat i randomiserade studier och metaanalyser av sådana undersökningar.

Överlevnadsvinster med postoperativ adjuvant cisplatinbaserad cytostatikabehandling har dokumenterats i ett flertal randomiserade studier. En sammanslagningsanalys, baserad på individuella patientdata från de fem största randomiserade studierna som utförts efter 1995 (LACE, Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, n = 4 584) 76429294-5121-4eb3-968f-bc5ceeb69c7c2019130990744 visade en signifikant överlevnadsvinst vid stadium II (HR 0,83 [0,73–0,95]) och stadium III (HR 0,83 [0,72–0,94]) men inte vid stadium I. Inverkan av tumörstadium på effekten av adjuvant kemoterapi var statistiskt signifikant (p = 0,04; trendanalys). Cisplatin + vinorelbin var marginellt bättre än andra kombinationer.

I en Cochrane-review från 2015 b987681f-bbd9-46f0-8e70-390f587efcfd2029130990744, som omfattade 34 studier inkluderande totalt 8 447 individer, bekräftades en generell överlevnadsvinst med adjuvant platinumbaserad kemoterapi (HR 0,86 [0,81–0,92]; p < 0,0001), motsvarande 4 % fler överlevande efter 5 år jämfört med enbart kirurgi. I en subgruppsanalys sågs signifikanta överlevnadsvinster vid alla tumörstadier utom vid stadium IA (TNM-klassifikation 6th edition). Slutsatsen blev att patienter med resekerade tumörer stadium IB eller högre bör erbjudas adjuvant platinumbaserad kemoterapi. I senare TNM-klassifikationer (8th edition t.o.m. 2024 och 9th edition fr.o.m. 2025) klassas en del tidigare stadium IB-tumörer som stadium II, baserat på storleken av primärtumören, varför underlaget för rekommendationen inte går att översätta rakt över till dagens system. Inom nuvarande stadium IB bör man överväga adjuvant behandling fr.a. vid inväxt i viscerala pleura, som är en riskfaktor för metastasering.

Under 2020 publicerades en randomiserad, placebokontrollerad studie (ADAURA) av adjuvant behandling med osimertinib hos patienter med NSCLC och aktiverande EGFR-mutation (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21), stadium IB-IIIA (7th edition), och som genomgått komplett resektion (167). Konventionell adjuvant cytostatikabehandling gavs enigt klinisk praxis, och genomfördes innan randomisering skedde. I studien gavs adjuvant cytostatikabehandling till 76% av patienter med stadium II-IIIA, och till 26% av patienter med stadium IB. Osimertinib/placebo gavs upp till tre år efter randomisering. Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter med tumörstadium II-IIIA. DFS var här signifikant längre hos patienter som erhöll adjuvant behandling med osimertinib (HR 0,17 [0,11–0,26]; p < 0,0001). Förlängd DFS med osimertinib sågs dock vid alla tumörstadier. DFS vid 24 månader var 90% vs. 44% vid stadium II-IIIA, och 89% vs. 52% i hela studiepopulationen. I en uppföljande analys publicerad 2023 181e7f5b-760a-4b1d-8724-fd9ef089f5ab2039130990744 kvarstod en längre DFS med adjuvant osimertinib, både i populationen med tumörstadium II-IIIA (HR 0,23 [0,18–0,30]) och i hela studiepopulationen med tumörstadium IB-IIIA (HR 0,27 [0,21-0,34]). Andelen patienter med sjukdomsfri överlevnad vid 4 år var här 73% med osimertinib vs. 38% med placebo. I en planerad uppföljande analys av ADAURA b7ce67ef-7c26-4cc3-b302-0d210dee213d2049130990744 kunde man även visa att total överlevnad (OS) var signifikant längre hos patienter som erhållit adjuvant behandling med osimertinib. Vid tumörstadium II-IIIA var 5-årsöverlevnaden 85% med osimertinib vs. 73% med placebo (HR 0,49 [0,33–0,73]; p < 0,001). I hela studiepopulationen (stadium IB-IIIA) var 5‑årsöverlevnaden 88% vs. 78% (HR 0,49 [0,34–0,70]; p < 0,001). Baserat på resultaten i ADAURA rekommenderas postoperativ adjuvant behandling med osimertinib hos patienter med EGFR-positiv NSCLC stadium IB-IIIA som har genomgått komplett kirurgisk resektion. Behandlingen ges upp till tre år. Hos patienter där konventionell adjuvant cytostatikabehandling planeras ges denna enligt klinisk praxis innan behandling med osimertinib påbörjas.

Under 2024 publicerades resultaten från en studie (ALINA) av postoperativ adjuvant behandling med alektinib hos patienter med ALK-positiv NSCLC e6b2bc93-2660-4b03-9aee-c5a78de76b21205. 257 patienter med ALK-pos NSCLC stadium IB-IIIA (7th edition) som genomgått komplett kirurgisk resektion randomiserades till adjuvant behandling med alektinib upp till 24 månader vs. platinumbaserad kemoterapi fyra cykler. Andelen patienter med sjukdomsfri överlevnad (DFS) vid två år var 93,6 % i gruppen som fick adjuvant alektinib vs. 63,7 % i gruppen med adjuvant kemoterapi (HR 0,24 [0,13-0,43]; p<0,001). Totala överlevnadsdata var vid tidpunkten för den primära analysen omogna, då endast 2,3 % av studiepopulationen avlidit. Alektinib fick 2024 godkänd indikation för adjuvant behandling efter komplett tumörresektion av ALK-pos NSCLC med hög risk för återfall, här definierat som stadium IB-IIIA med primärtumör >4 cm, vilket med dagens klassifikationssystem motsvarar minst stadium IIA. Baserat på resultaten i ALINA rekommenderas postoperativ adjuvant behandling med alektinib hos patienter med ALK-positiv NSCLC stadium II-IIIA som har genomgått komplett kirurgisk resektion. Behandlingen ges upp till två år.

Under senare år har ett flertal studier av immunterapi i tillägg till kemoterapi vid kirurgisk resektion av NSCLC publicerats, där immunterapin har givits postoperativt adjuvant och/eller preoperativt ”neoadjuvant” (se nedan)..

Under 2021 publicerades en randomiserad studie (IMpower010) av postoperativ adjuvant behandling med atezolizumab, en PD-L1-hämmare (se nedan), i tillägg till konventionell adjuvant cytostatikabehandling hos patienter som genomgått komplett resektion av NSCLC stadium IB-IIIA, och med performance status 0-1 8e3b5b5f-8a6f-450a-830a-0ce18d432525206. Patienter med EGFR- eller ALK-pos tumörer kunde delta i studien. PD-L1-uttryck var inget inklusionskriterium men användes som stratifieringsfaktor. Under 2015–18 inkluderades 1280 opererade patienter som erhöll adjuvant cytostatikabehandling, av vilka 1005 sedan randomiserades till adjuvant behandling med atezolizumab (n=507) eller best supportive care (BSC, n=498). Adjuvant atezolizumab gavs i.v. var 3:e vecka upp till ett år. Efter en median uppföljningstid på 32,2 månader sågs en längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter som fick adjuvant atezolizumab vs. BSC. Överlevnadsvinsten var störst hos patienter med tumörstadium II-IIIA och PD-L1-uttryck minst 1% i tumörceller (HR 0,66 [0,50–0,88]; p=0,0039).

I en senare analys av en subpopulation i studien med högt PD-L1-uttryck (≥ 50% i tumörceller) och utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, vilken redovisades vid European Lung Cancer Congress 2022 0a587a50-353d-4dc5-81ff-601035cb8298207, sågs en lägre risk för tumörrecidiv eller död hos patienter som fått adjuvant atezolizumab (HR 0,49 [0,29-0,81]). Andelen patienter med DFS tre år eller längre var 75,1% med adjuvant atezolizumab vs. 50,4% med BSC. Baserat på dessa data har preparatet under 2022 godkänts på denna indikation, och rekommenderas för adjuvant behandling hos patienter med NSCLC stadium II-IIIA och PD-L1-uttryck ≥50% i tumörceller, men utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, som genomgått komplett kirurgisk resektion och som erhållit postoperativ platinumbaserad cytostatikabehandling. Adjuvant behandling med atezolizumab inleds efter avslutad cytostatikabehandling och ges upp till ett år. Under 2023 publicerades även OS-data från IMpower010 8fa91f95-ca87-4fb6-be75-c4f5cb42c3762089130990744  I en post hoc-analys sågs en förlängd total överlevnad med adjuvant atezolizumab i subgruppen med tumörstadium II-IIIA och ett PD-L1-uttryck ≥ 50% (HR 0,43 [0,24–0,78]). Dessa OS-data ger ytterligare stöd för ovanstående rekommendation.

Under 2023 har även pembrolizumab fått godkänd indikation för adjuvant behandling hos patienter med NSCLC och hög risk för recidiv, här definierad som stadium IB (T2a ≥ 4 cm), II eller IIIA, efter komplett kirurgisk resektion och platinumbaserad kemoterapi. Indikationen baseras på en interimsanalys av studien KEYNOTE-091 [209]. I studien randomiserades 1197 patienter med NSCLC stadium IB-IIIA (TNM-klasssifikation 7th edition) och med performance status 0-1, som genomgått komplett kirurgisk resektion och adjuvant kemoterapi enl kliniska riktlinjer, till postoperativ adjuvant behandling med pembrolizumab (n=590) eller placebo (n=587) var 3:e vecka upp till 18 cykler. Efter en median uppföljningstid på 53,6 månader sågs en längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos patienter som erhöll adjuvant behandling med pembrolizumab vs. placebo (HR 0,76 [0,63–0,91]; p=0,0014). Median DFS var 53,6 vs. 42,0 månader. I KEYNOTE-091 sågs inget samband mellan PD-L1-uttryck och förlängd DFS med pembrolizumab, och den formella indikationen är ej begränsad till patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören. OS-data var i denna interimsanalys omogna, och visade inte någon överlevnadsfördel med pembrolizumab i ITT-populationen (HR 0,87 [0,67–1,15]; p=0,17). Baserat på svårigheter att avgränsa en högriskgrupp som har den största fördelen av adjuvant pembrolizumab, och i avsaknad av mogna OS-data, avvaktar vi med rekommendation att använda preparatet på denna indikation. Bedömningen harmoniserar med NT-rådets senaste rekommendationer från maj 2024.

Ett alternativ till postoperativ adjuvant behandling är att ge kemoterapi eller immunterapi före operation (”neoadjuvant”). Potentiella fördelar jämfört med postoperativ behandling är att toleransen för kemoterapi ofta är bättre, att respons på behandlingen kan bedömas, och att man tidigare kan påverka eventuella mikrometastaser. En nackdel är risken för tumörprogression eller allvarliga biverkningar under preoperativ behandling, som i vissa fall kan minska möjligheterna till radikal kirurgi.

Värdet av preoperativ kemoterapi har undersökts i ett flertal randomiserade studier. I en metaanalys (inkorporerad i en artikel om en av de ingående studierna) 6d28c14e-6721-412e-b122-1a7dcd4165e1210, omfattande tio randomiserade studier under perioden 1990–2012 som inkluderade sammanlagt 2 188 individer, sågs en överlevnadsvinst till förmån för preoperativ behandling av samma storleksordning (HR 0,89 [0,81–0,98]; p = 0,02) som vid postoperativ kemoterapi. I en review av 32 studier av pre- eller postoperativ kemoterapi sågs i en indirekt jämförande analys ingen skillnad i överlevnadsvinst 30175bfa-d259-401d-96fe-461dd31a6f4b211.

Slutsatsen blir att pre- och postoperativ kemoterapi generellt ger samma överlevnadsvinst i jämförelse med enbart kirurgi, men det vetenskapliga underlaget för att ge postoperativ behandling är betydligt mer omfattande.

Under senare år har även immunterapi studerats som del av preoperativ induktionsbehandling vid NSCLC. I en randomiserad fas III-studie (CheckMate 816) utvärderades preoperativ induktionsbehandling med nivolumab, en PD-1-hämmare (se nedan), i kombination med kemoterapi [81]. 358 patienter med resektabel NSCLC stadium IB-IIIA (TNM-klasssifikation 7th edition) utan känd EGFR-mutation eller ALK-translokation randomiserades till behandling med tre cykler platinumbaserad kemoterapi plus nivolumab vs. kemoterapi enbart, följt av kirurgisk resektion. Event-fri överlevnad (EFS; avsaknad av tumörprogression, recidiv eller död) var längre med kemo-immunterapi. Andelen patienter i livet utan tumörprogression eller recidiv var vid 12 månader 76,1% vs. 63,4%, och vid 24 månader 63,8% vs. 45,3% (HR 0,63 [0,43–0,91]; p=0,005). Andelen patienter som efter induktionsbehandling genomgick kirurgisk resektion var 83,2% vs. 75,4%, och andelen patienter med komplett patologisk tumörrespons (pCR) var 24,0% vs. 2,2%.

Under ESMO 2023 presenterades en uppdaterad explorativ subgruppanalys av CheckMate 816, baserad på tumörstadium och PD-L1-uttryck, och med en minsta uppföljningstid på 32,9 månader b9bdad39-da87-40e9-a8e5-cc53af98d06c212. Överlevnadsvinster med nivolumab sågs i huvudsak hos patienter med PD-L1-uttryck ≥1% och tumörstadium II-IIIA. Andelen som var i livet utan tumörprogression eller recidiv vid 3 år var i denna subgrupp 72% hos patienter som erhöll nivolumab + kemoterapi (n=81) vs. 47% hos patienter som erhöll enbart kemoterapi (n=86) som preoperativ behandling (HR 0,49 [0,29–0,83]). I denna uppdaterade explorativa analys sågs även en förlängd total överlevnad (OS) med nivolumab + kemoterapi vs. kemoterapi i subgruppen med PD-L1-uttryck ≥ 1 % och tumörstadium II-IIIA. OS vid 3 år var här 85 % vs. 66 % (HR 0,43 [0,22–0,83]).

Baserat på resultaten i CheckMate 816 fick nivolumab 2023 godkänd indikation för neoadjuvant behandling av resektabel icke‑småcellig lungcancer med hög risk för återfall, här definierat som tumörstadium II-IIIA, och med PD‑L1‑uttryck ≥ 1 %.

Nivolumab har också utvärderats för ”perioperativ” (kombinerad pre- och postoperativ behandling vid lokalt avancerad, potentiellt resektabel NSCLC, dels i en randomiserad fas II-studie (NADIM II), dels i en randomiserad fas III-studie (CheckMate 77T).

NADIM II inkluderade 86 patienter med NSCLC stadium IIIA eller IIIB. Andelen patienter som de facto genomgick kirurgisk tumörresektion efter neoadjuvant behandling var högre i gruppen som fick kombinerad kemo-immunterapi jämfört med enbart kemoterapi (93 % vs. 69 %), och andelen opererade patienter med patologiskt komplett tumörremission (pCR; primär endpoint) var högre (37 % vs. 7 %) 0a96e145-465e-4f57-9777-09676a455b83213. Patienter med preoperativ kemo-immunterapi fick efter operationen fortsatt adjuvant behandling med nivolumab. Patienter i denna grupp hade också längre progressionsfri och total överlevnad. Överlevnaden efter 24 månader var 85% i experiemtarmen mot 64% i kontrollarmen (HR 0,43 [0,19–0,98]).

I CheckMate 77T inkluderades 461 patienter med potentiellt resektabel NSCLC stadium IIA-IIIB (N2) till neoadjuvant behandling med kemoterapi + nivolumab vs. kemoterapi + placebo, 4 cykler, följt av kirurgi och adjuvant behandling med nivolumab vs. placebo, 12 månader 26c40342-8fe2-4752-9822-774059a0820f88. Studien visade en förlängd event-fri överlevnad (EFS) i gruppen som behandlades med kombinerad kemo-immunterapi. Andelen patienter i livet utan progression eller recidiv efter 18 månader var 70,2 % vs. 50,0 % (HR 0,58 [0,42–0,81]; p<0,001), och andelen med patologiskt komplett remission (pCR) var högre (25,3% vs 4,7 %). Data avseende total överlevnad har ej redovisats.

Nivolumab fick under våren 2025 EMA-gk indikation för kombinerad pre- och postoperativ behandling vid resektabel NSCLC med hög risk för återfall. Indikationen är begränsad till tumörer med PD-L1-uttryck ≥ 1 %. Nivolumab har därmed indikation för både preoperativ och kombinerad pre- och postoperativ behandling. Huruvida det senare alternativet erbjuder några överlevnadsfördelar i jämförelse med preoperativ behandling enbart har ej studerats, och vårdprogramgruppens förstahandsrekommendation gäller tills vidar preoperativ behandling med nivolumab.

Kombinerad pre- och postoperativ behandling med pembrolizumab har undersökts i KEYNOTE-671 1f5c3bb9-5484-4841-a04b-ac54b0344a3887. 797 patienter med potentiellt resektabel NSCLC stadium II-IIIB (N2) (TNM-klassifikation 8th edition) randomiserades till preoperativ behandling med cisplatinbaserad cytostatika + pembrolizumab vs. cytostatika + placebo fyra cykler, följt av kirurgisk resektion, och därefter postoperativ behandling med pembrolizumab vs. placebo upp till 13 cykler. Event-fri överlevnad (EFS; avsaknad av tumörprogression, recidiv eller död) var längre hos patienter som fick pembrolizumab, och i en uppföljande analys efter en median uppföljningstid på 36,6 månader 93240aae-422f-4cd9-af18-ecb0577c5b582149074990744 sågs även en förlängd total överlevnad (OS) med pembrolizumab. Andelen som genomgick komplett kirurgisk resektion var 81 % i behandlingsarmen med pembrolizumab vs. 76 % i behandlingsarmen som fick placebo. Andelen som var i livet utan tumörprogression eller recidiv vid 3 år var vid den uppföljande analysen 54,3 % med cytostatika + pembrolizumab vs. 35,4 % med cytostatika + placebo (HR 0,59 [0,48-0,72]; p<0,0001). OS vid 3 år var i denna analys 71,3 % vs. 64,0 % (HR 0,72 [0,56-0,93]; p=0,00517). I subgruppanalyser sågs EFS-fördelar med pembrolizumab vid alla grader av PD-L1-uttryck, medan OS-fördelar var begränsade till patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumören.

Baserat på resultaten från KEYNOTE-671 fick pembrolizumab i mars 2024 EMA-godkänd indikation för preoperativ (neoadjuvant) behandling i kombination med platinabaserad kemoterapi, och sedan fortsatt postoperativ (adjuvant) behandling hos patienter med resektabel NSCLC och hög recidivrisk, här definierat som tumörstadium II-IIIB. Indikationen har inga förbehåll för PD-L1-uttryck.

Även durvalumab har utvärderats för kombinerad pre- och postoperativ behandling vid lokalt avancerad NSCLC. I en fas III-studie (AEGEAN) randomiserades 802 patienter med NSCLC stadium II-IIIB (N2) till neoadjuvant behandling med platinumbaserad kemoterapi plus durvalumab eller placebo, följt av kirurgi och adjuvant durvalumab eller placebo upp till 12 cykler 725ed16a-a6b6-46af-8c9a-3d4851aefb2774. Redovisade interimsdata visar förlängd EFS och högre andel med pCR bland patienter som fick durvalumab som en del av behandlingen. Andelen som var i livet utan tumörprogression eller recidiv vid 2 år var 63,3 % vs. 52,4 % (HR 0,68 [0,53-0,88]; p=0,004). Behandlingsfördelar med durvalumab vs. placebo avseende EFS och pCR sågs vid alla grader av PD-L1-uttryck, men var tydligast vid PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumören. Resultat Resultat avseende total överlevnad har ej redovisats. Durvalumab fick mars 2025 EMA-gk indikation för kombinerad pre- och postoperativ behandling vid resektabel NSCLC med hög återfallsrisk. Indikationen har inga förbehåll för PD-L1-uttryck.

Sammantaget finns en god evidens för att neoadjuvant respektive perioperativ behandling med kombinerad kemo-immunterapi är effektivare än enbart kemoterapi hos patienter med lokalt avancerad NSCLC som bedöms potentiellt resektabla och planeras för kirurgi. Studierna ger däremot inget underlag för att generellt välja preoperativ neoadjuvant behandling framför postoperativ adjuvant behandling hos patienter med resektabel NSCLC och hög recidivrisk, och jämförande studier av preoperativ vs. postoperativ kemo-immunterapi saknas. Betydelsen av postoperativ behandling hos patienter som redan har fått preoperativ kemo-immunterapi har heller inte belysts. Det finns heller inga jämförande studier mellan kirurgi och radioterapi i kombination med kemo-immunterapi vid stadium III, där resektabiliteten kan vara svår att bedöma preoperativt (gäller fr.a. stadium IIIB), och där standardbehandling i Sverige i flertalet regioner varit kemo-radioterapi. Icke desto mindre rapporteras i flera av studierna av pre- eller perioperativ kemo-immunterapi goda överlevnadsresultat, med total 3-årsöverlevnad mellan 71% och 85% vid tumörstadium II-III b9bdad39-da87-40e9-a8e5-cc53af98d06c212214. Vårdprogramgruppen ger därför följande rekommendation:

Preoperativ läkemedelsbehandling följt av kirurgisk resektion kan övervägas vid NSCLC tumörstadium II och bör övervägas vid tumörstadium IIIA, där man vid multidisciplinär konferens bedömt att tumören är resektabel och att patienten är i ett funktionstillstånd som medger denna behandling. I de fall man planerar preoperativ läkemedelsbehandling följt av kirurgisk resektion hos patienter med NSCLC stadium II-IIIA, utan EGFR-mutationer eller ALK-fusioner, och ett PD-L1-uttryck 1% eller högre i tumören, bör man välja behandling med platinabaserad cytostatika plus nivolumab, pembrolizumab eller durvalumab framför enbart cytostatika. Om man väljer pembrolizumab eller durvalumab ges detta även postoperativt upp till 13 respektive 12 cykler. Perioperativ behandling med pembrolizumab eller durvalumab kan övervägas även vid PD-L1-uttryck< 1 % i tumören.

Perioperativ behandling med kemoterapi plus nivolumab, pembrolizumab eller durvalumab kan övervägas i selekterade fall med NSCLC stadium IIIB (N2), där man vid multidisciplinär konferens har bedömt att tumören är resektabel, men måste här bedömas i relation till andra behandlingsmöjligheter, fr.a. kemoradioterapi.

Vid radioterapi av lokalt avancerad lungcancer är kombinationsbehandling med platinumbaserade cytostatikaregimer klinisk rutin. I en metaanalys av kemoradioterapi vid lokalt avancerad lungcancer ddb8b6ec-0876-4633-b5d7-40b9d7567ac0149 sågs en signifikant överlevnadsvinst med platinuminnehållande behandling (HR 0,87 [0,87–0,99]), medan endast en trend för förbättrad överlevnad noterades vid taxanbaserad radiokemoterapi (HR 0,88 [0,73–1,06]). Dock ingick endast en studie av 216 patienter där taxaninnehållande kemoterapi administrerats. Mot bakgrund av detta, och erfarenheterna från metastaserad lungcancer, får radioterapi i kombination med platinumbaserad kemoterapi betraktas som mest väldokumenterad. Cisplatin i kombination med vinorelbin är mest använt i Sverige och är tillsammans med platinum i kombination med taxan väldokumenterade regimer. Pemetrexed är mindre studerat, men har i en studie i kombination med cisplatin visat likvärdig effekt som etoposid och cisplatin fast med mindre biverkningar 33507797-2d02-431e-8005-3e038c6cfd22215. Vid kontraindikationer för cisplatin kan detta ersättas med karboplatin.

Tillägg av immunterapi efter kemoradioterapi har undersökts i PACIFIC-studien, där 713 patienter med NSCLC stadium III randomiserades till tilläggsbehandling med durvalumab eller placebo efter genomförd kemoradioterapi. Den primära analysen visade förlängd PFS med durvalumab 2d2887b8-4b63-4803-ba1e-d5aea9a32189216. I en uppdaterad analys sågs också signifikant längre OS, med 5-årsöverlevnad 42,9 vs. 33,4 månader (HR 0,72 [0,59-0,89]) 1daa6460-bf43-47e9-9eab-d383f0dcca9a217. Adjuvant immunterapi med durvalumab rekommenderas till patienter med PD-L1 ≥ 1 % i tumören och som inte progredierat under den primära kemoradioterapin, och bör inledas senast 6 veckor efter strålbehandlingsavslut. Ett flertal studier pågår som undersöker värdet av konkomitant radiokemo-immunterapi, men det finns inga publicerade resultat ännu.

Tilläggsbehandling med osimertinib vid lokalt avancerad NSCLC har undersökts i LAURA-studien 1bb1b3da-3c3c-465a-b14b-5e823c596376218. Totalt 216 patienter med mutation i EGFR (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21) randomiserade inom 6 veckor efter genomförd kemoradioterapi 2:1 till osimertinib eller placebo. Patienter med symtomgivande pneumonit, interstitiell lungsjukdom eller kvarvarande AE grad 2 var exkluderade. Studien visade signifikant förlängd PFS med tillägg av osimertinib. Median PFS var 39,1 vs. 5,6 månader (HR 0,16 [0,10-0,24]; P<0,001). OS-data var vid tidpunkten för den primära analysen omogna, men visade en trend mot bättre överlevnad med osimertinib (3-årsöverlevnad 84% vs 74%). Baserat på resultaten i LAURA-studien rekommenderar vårdprogramgruppen tilläggsbehandling med osimertinib hos patienter i PS 0-1 med lokalt avancerad NSCLC och EGFR-mutation (exon 19-del eller L858R) efter genomförd kemoradioterapi utan sjukdomsprogress. I studien var behandlingstiden med osimertinib inte tidsbegränsad men då det rör sig om adjuvant behandling, och baserat på de tidsgränser som används efter kirurgi (se ovan), så rekommenderas behandling upp till 3 år.

Tillägg av antikropp mot EGFR har också undersökts, bl a i den svenska SATELLIT-studien, en mindre fas II-prövning 07d6971f-4fcf-42ae-bc79-3b412edbe0ab2199075090744 där induktionskemoterapi följt av radiokemoterapi med konventionellt fraktionerad strålbehandling till en slutdos av 68 Gy i kombination med cetuximab studerades. I en senare randomiserad studie sågs dock inte någon tilläggseffekt med cetuximab 56dab861-1f68-47b1-9eef-053ba1a98c47116.

Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad NSCLC omfattar flera modaliteter: konventionell cytostatikabehandling, målriktad terapi och immunterapi. Identifiering av behandlingsprediktiva markörer ökar precisionen i behandlingsvalet. I den primära utredningen av patienter med NSCLC rekommenderas molekylärpatologisk analys av EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF-, KRAS-, MET-,RET- ERBB2 och NTRK-status, samt immunhistokemisk analys av PD-L1-uttryck i tumören. Analysmetoder beskrivs närmare i avsnitt 8.5 Behandlingsprediktiva och molekylärpatologiska analyser.

Begreppet målriktad terapi (eng. targeted therapy) är något diffust avgränsat, men avser vanligtvis behandling med läkemedel som är riktade mot specifika delar i tumörens signaltransduktion eller mot specifika tumörantigen på cellytan. Flertalet läkemedel i denna grupp är antingen små molekyler (tyrosinkinashämmare, TKI) som är riktade mot tillväxtfaktorreceptorer, eller monoklonala antikroppar som är riktade mot tumörantigen. Av målriktade läkemedel vid lungcancer är proteinkinashämmare riktade mot EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET, MET, HER2, KRAS de viktigaste.

Aktiverande EGFR-mutationer påvisas hos 10–15 % av alla patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR bör erbjudas behandling med en EGFR-TKI. Det finns i dag fem preparat med denna indikation – gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib och osimertinib. Gefitinib, erlotinib och afatinib har i randomiserade studier varit associerade med längre progressionsfri överlevnad (PFS) i jämförelse med konventionell cytostatikabehandling hos tidigare obehandlade patienter e3117aad-02dc-4dc6-8608-4e1d339debc5220, medan den totala överlevnaden (OS) inte har förlängts, sannolikt beroende på en betydande cross-over, där många patienter som primärt fått cytostatikabehandling i ett senare skede erhåller EGFR-TKI. Det finns sannolikt inga betydande effektskillnader mellan dessa tre preparat, även om direkt jämförande studier är få. Afatinib har i en randomiserad fas IIB-studie (LUX-Lung 7) varit associerad med en modest förlängd PFS i jämförelse med gefitinib. Median PFS var 11,0 respektive 10,9 månader (HR 0,73 [0,57–0,95]; p = 0,0165) [221], medan OS inte var signifikant förlängd [222]. Dakomitinib, som tillsammans med afatinib brukar räknas till 2:a generationens EGFR TKI, har i en randomiserad fas III-studie (ARCHER 1050) varit associerad med förlängd PFS i jämförelse med gefitinib (mPFS 14,7 respektive 9,2 månader; HR 0,59 [0,47–0,74]; p < 0,0001) fb4dca34-12d2-42c5-b3b2-dd248c32a64c2239131090744 och förlängd OS (mOS 34,1 respektive 26,8 månader; HR 0,76 [0,58–0,99]; p = 0,044) 4b2360fc-3187-4aa9-80d9-dfa18b93d26a224. Studien inkluderade ej patienter med CNS-metastaser.

Osimertinib, en 3:e generationens EGFR-TKI, introducerades först för recidivbehandling vid behandlingssvikt på 1:a/2:a generationens EGFR-TKI och påvisad resistensmutation T790M i EGFR-genen (se nedan), men har senare fått utvidgad indikation för behandling även i 1:a linjen vid aktiverande EGFR-mutationer, och har även godkänts för adjuvant behandling efter kirurgi (se avsnitt 14.1.1.1.1) och kemoradioterapi (se ovan). Osimertinib var i en randomiserad fas III-studie (FLAURA), hos patienter med tidigare obehandlad NSCLC och aktiverande EGFR-mutationer av typen del19 eller L858R, associerad med förlängd PFS i jämförelse med 1:a generationens EGFR-TKI gefitinib eller erlotinib. Median PFS var 18,9 respektive 10,2 månader; HR 0,46 [0,37–0,57]; p < 0,0001) 3e866269-8c9c-4c0c-888a-0e383adcf060225. Förlängd PFS sågs även hos patienter med CNS-metastaser, som kunde vara med i denna studie. I en senare uppföljning av FLAURA-studien sågs även förlängd total överlevnad med osimertinib i jämförelse med gefitinib och erlotinib. Median OS var 38,6 respektive 31,8 månader; HR 0,80 [0,64–1,00]; p = 0,046 5c4e51bf-b1c0-49c2-9eea-108a02de04b4226. Varken dakomitinib eller osimertinib har jämförts direkt med afatinib.

Baserat på dessa data skulle såväl afatinib som dakomitinib och osimertinib erbjuda behandlings-fördelar gentemot 1:a generationens EGFR-TKI hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer. Osimertinib har i redovisade studier varit associerad med den längsta PFS-tiden i kombination med förlängd total överlevnad, och har haft gynnsamma effekter även hos patienter med CNS-metastaser. Vilken som är den bästa behandlingssekvensen är dock oklart. Den vanligaste orsaken till behandlingssvikt på 1:a och 2:a generationens EGFR-TKI är utveckling av resistensmutation T790M, där osimertinib är det bästa behandlingsalternativet. Vid behandlingssvikt på osimertinib är resistensmekanismerna mer komplexa, och etablerade behandlingsalternativ utöver konventionell cytostatikabehandling saknas ofta. Rekommendationen blir därför att inleda behandling med något av preparaten bland 2:a och 3:e generationens EGFR-TKI, medan 1:a generationens TKI gefitinib och erlotinib kan ses som alternativ vid intolerans för övriga preparat. Behandling med EGFR-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

Insertionsmutationer i EGFR exon 20 indikerar vanligtvis låg sensitivitet för etablerade EGFR-TKI, och här kvarstår konventionell platinabaserad cytostatikabehandling som förstahandsval. Utvärdering av flera nya preparat pågår dock såväl antikroppar som tyrosinkinashämmare.

Amivantamab, en antikropp som binder till både EGFR och MET, fick i december 2021 EMA-godkännande för behandling av patienter med insertionsmutationer i EGFR exon 20 efter behandlingssvikt på platinumbaserad cytostatikabehandling. Godkännandet baseras på en icke-randomiserad fas I/II-studie (CHRYSALIS) som inkluderade 114 patienter med avancerad NSCLC och aktiverande insertionsmutation i EGFR exon 20 d62fe4ea-21b4-4259-80f2-f0e01c516ff2227. Amivantamab gavs som i.v. infusion varje vecka under fyra veckor, sedan varannan vecka till progression eller intolerans. Studien redovisade responstal på 37% och median PFS på 8,3 månader. Efter hälsoekonomisk värdering och nationell samverkan för ordnat införande har NT-rådet under 2024 beslutat att ej rekommendera amivantamab på denna indikation. Beslutet baseras på osäkerhet i den vetenskapliga dokumentationen i kombination med hög kostnad. Se samverkanlakemedel.se.

Under 2023 publicerades en fas III-studie, PAPILLON, där man undersökte amivantamab i tillägg till cytostatika i första linjens behandling vid avancerad NSCLC och insertionsmutation i EGFR exon 20 3b42a02d-7de4-4637-ac80-9efe7c713dd8228. 308 patienter randomiserades till behandling med amivantamab + platinabaserad cytostatika (n=153) vs. cytostatika enbart (n=155). Resultaten visade längre PFS med kombinationsbehandlingen. Median PFS var 11,4 månader med amivantamab + cytostatika vs. 6,7 månader med cytostatika enbart (HR 0,40 [0,30–0,53]; P<0,001). Andelen patienter som var i livet utan sjukdomsprogression vid 18 månader var 31% vs. 3%. OS-data var vid den primära analysen omogna. Amivantamab fick under 2024 EMA-godkänd indikation för första linjens behandling vid NSCLC och insertionsmutation i EGFR exon 20. Preparatet är under beredning för nationellt ordnat införande på den nya indikationen efter hälsoekonomisk värdering, som beställts av NT-rådet under 2024. Innan detta är klart rekommenderas preparatet ej på aktuell indikation.

Amivantamab har även studerats som primär behandling vid aktiverande mutationer i EGFR exon 19/21, och som tillägg till kemoterapi vid progress efter osimertinib (se nedan). I en 3-armad fas III-studie, MARIPOSA [229] randomiserades 1 074 patienter med EGFR-mutation Ex19del eller L858R till primär behandling med amivantamab + lazertinib, en 3:e generationens EGFR-TKI (n=429), enbart lazertinib (n=216) eller osimertinib (n=429). Primärt utfallsmått var PFS i jämförelsen amivantamab + lazertinib vs. osimertinib. Resultaten visade en reducerad risk för progression eller död med amivantamab + lazertinib. Efter en median uppföljningstid på 22 månader var median PFS 23,7 månader med amivantamab + lazertinib vs. 16,6 månader med osimertinib (HR 0,70 [0,58–0,85]; p<0,001). Vid ELCC 2025 presenterades även OS-data som visade en överlevnadsfördel för amivantamab + lazertinib (3-årsöverlevnad 60% vs 51%; HR 0,75 [0,61-0,92], p<0,005). Amivantamab fick i december 2024 EMA-godkännande även på denna indikation, men har ännu ej genomgått hälsoekonomisk utvärdering. Lazertinib fick under januari 2025 EMA-godkännande på indikationen, men är ännu (juni 2025) ej tillgängligt för förskrivning.

Kombinationsbehandling med gefitinib och kemoterapi (karboplatin + pemetrexed) har undersökts i en randomiserad fas III-studie (NEJ009) med enbart gefitinib i kontrollarmen hos tidigare obehandlade patienter med aktiverande EGFR-mutationer [230]. Kombinationsbehandlingen var associerad med förlängd PFS (mPFS 20,9 respektive 11,2 månader; HR 0,49 [0,39–0,62]) och OS (mOS 52,2 respektive 38,8 månader; HR 0,69 [0,52–0,92]). Indikationen är dock inte EMA-godkänd.

Under 2023 publicerades de primära resultaten av FLAURA2 [231], där man utvärderade osimertinib i kombination med cytostatika i första linjens behandling. I studien randomiserades 557 patienter med avancerad EGFR-muterad (Ex19del eller L858R) NSCLC till behandling med osimertinib + cytostatika (platinum + pemetrexed 4 cykler, följt av underhållsbehandling pemetrexed) vs. osimertinib enbart. Resultaten visade förlängd PFS med kombinationsbehandlingen (HR 0,62 [0,48–0,80]. Andelen patienter som var i livet utan tumörprogression vid 24 månader var 57% respektive 41%. OS-data var vid tidpunkten för den primära analysen omogna. Uppdaterade OS-data har sedan presenterats vid ELCC 2024 [232], och visade en trend mot längre överlevnad för kombinationsbehandlingen. OS vid 3 år var 64% med osimertinib + cytostatika vs. 50% med enbart osimertinib (HR 0,75 [0,57-0,97]; p=0,0280). Osimertinib fick under 2024 godkänd indikation för kombinationsbehandling med cytostatika (platinum + pemetrexed) i första linjen vid EGFR-muterad NSCLC.

Resultaten från FLAURA2 och den tidigare studien av gefitinib talar för att kombinationsbehandling med EGFR-TKI och cytostatika erbjuder potentiella överlevnadsfördelar gentemot enbart EGFR-TKI. Samtidigt innebär kombinationsbehandlingen en ökad belastning för patienterna i termer av behandlingslogistik (parenteral behandling var 3:e vecka) och ökad risk för behandlingsbiverkningar, och monoterapi med osimertinib (eller 2:a generationens EGFR-TKI) erbjuder fortfarande betydande behandlingsfördelar gentemot cytostatika enbart. Rekommendationen från vårdprogramgruppen blir därför:

Patienter med tidigare obehandlad NSCLC och aktiverande EGFR-mutation, som bedöms tolerera parenteral cytostatikabehandling och som är i gott allmäntillstånd (PS 0 eller 1), kan erbjudas kombinationsbehandling med osimertinib och cytostatika (platinum + pemetrexed). Monoterapi med 2:a eller 3:e generationenes EGFR-TKI kvarstår som rekommenderade behandlingsalternativ.

Kombinationsbehandling med erlotinib och bevacizumab, en angiogeneshämmare (se nedan) har undersökts i flera studier av EGFR-muterad NSCLC med erlotinib som monoterapi i kontrollarmen. En metaanalys av nio sådana studier med sammanlagt 1698 patienter visar sammantaget förlängd PFS med kombinationsbehandlingen (HR 0.62 [0,56-0,70], p < 0.00001), medan OS ej var signifikant förlängd (HR 0,95 [0,83-1,07]; p = 0,39) jämfört med enbart erlotinib [233].

Kombinationsbehandling med bevacizumab och osimertinib har studerats i två randomiserade fas II-studier vid sensiterande EGFR-mutationer (Ex19del eller L858R) i 1:a linjen [234] respektive EGFR-mutation T790M i 2:a linjen [235], i båda fallen utan PFS-fördelar i jämförelse med osimertinib enbart.

Sammantaget finns ett begränsat stöd för att kombinationsbehandling med EGFR-TKI och bevacizumab erbjuder behandlingsfördelar gentemot enbart EGFR-TKI, men detta bedöms ej tillräckligt starkt för att rekommendera denna behandlingskombination i klinisk praxis.

Terapiresistens mot EGFR-TKI uppstår förr eller senare, oftast inom ett till två år från behandlingsstart. Den vanligaste resistensmekanismen vid behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI är uppkomsten av en ny mutation T790M i exon 20 i EGFR-genen, som ses hos 50–60 % av patienterna. Andra resistensmekanismer inkluderar MET- eller HER2-amplifiering, PIK3CA-rearrangemang, BRAF- eller KRAS-mutationer, och morfologisk omvandling till småcellig cancer. Terapiresistens vid behandling med osimertinib kan vara associerad med en rad olika molekylärgenetiska mekanismer, varav en punktmutation C797S i exon 20 i EGFR-genen är en av de vanligare (ca 16 %) [236]. Vid tumörprogression rekommenderas därför rebiopsering av tumörvävnad och förnyad molekylärpatologisk analys som vägledning för behandlingsvalet. Alternativt kan plasmaprov användas för mutationsanalys vid behandlingsresistens.

Vid behandlingssvikt under behandling med 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI och påvisad resistensmutation T790M rekommenderas behandlingsskifte till osimertinib. I en randomiserad fas III-studie (AURA 3) sågs klara behandlingsfördelar med osimertinib i jämförelse med platinumbaserad cytostatikabehandling (cisplatin/karboplatin + pemetrexed) i den aktuella situationen [237]. Osimertinib var associerad med högre total responsfrekvens (overall response rate (ORR) 71 % respektive 31 %) och längre PFS (mPFS 10,2 respektive 4,4 månader; HR 0,30 [0,23–0,41]; p < 0,0001), liksom en högre andel CNS-responser (70 % respektive 31 %) och längre CNS-PFS (mCNS-PFS 11,7 respektive 5,6 månader).

Vid behandlingssvikt utan påvisad T790M-mutation rekommenderas i klinisk praxis behandlingsskifte till cytostatika (se nedan). Detta gäller även vid behandlingssvikt på osimertinib. Det finns prekliniska data som visar att C797S kan svara på 1:a generationens EGFR-TKI, men kliniska data är otillräckliga för att rekommendera detta i klinisk praxis. Möjligheten att inkludera patienter i kliniska prövningar bör alltid övervägas.

Under 2023 publicerades resultaten från en randomiserad fas III-studie (MARIPOSA-2) av amivantamab, en antikropp mot EGFR och MET (se ovan) i tillägg till cytostatika vid behandlingssvikt på osimertinib [238]. 657 patienter med EGFR-muterad (Ex19del eller L858R) NSCLC och tumörprogression under behandling med osimertinib randomiserades till behandling med amivantamab med eller utan lazertinib (se ovan) + cytostatika, eller enbart cytostatika. Resultatet visade en förlängd PFS för amivantamab, med eller utan lazertinib, i tillägg till cytostatika vs. cytostatika enbart. Median PFS var 6,3 månader med amivantamab + cytostatika, 8,3 månader med amivantamab + lazertinib + cytostatika, och 4,2 månader med enbart cytostatika (HR 0,48 [0,36-0,64] respektive HR 0,44 [0,35-0,56]; p<0,001). CNS-kontroll var också bättre med amivantamab-kombinationerna. OS-resultat var vid tidpunkten för den primära analysen omogna. I en uppföljande analys som presenterades på ESMO 2024 [239] sågs en trend mot längre OS i gruppen som fick amivantamab + kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi (HR 0,73 [0,54-0,99]; P = 0,039). Resultaten pekar på amivantamab som ett potentiellt behandlingsalternativ vid behandlingssvikt på osimertinib. Samtidigt var amivantamab-kombinationerna i MARIPOSA-2 associerade med betydande toxicitet, vilket får vägas mot en relativt modest PFS-fördel. Preparatet fick under 2024 EMA-godkännande för den aktuella indikationen, och är f.n. under beredning för nationellt ordnat införande efter hälsoekonomisk värdering. Innan detta är klart rekommenderas preparatet ej på aktuell indikation.

ALK-rearrangemang påvisas hos 4–5 % av patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med ALK-rearrangemang (oftast fusionsgen mellan ALK och EML4) bör erbjudas behandling med en ALK-TKI. Det finns i dag fem läkemedel som är godkända på denna indikation hos tidigare obehandlade patienter: krizotinib, ceritinib, alektinib, brigatinib och lorlatinib. Ceritinib, alektinib och brigatinib är även godkända vid behandlingssvikt på krizotinib, medan lorlatinib är godkänt vid behandlingssvikt på tidigare behandling med ceritinib eller alektinib eller krizotinib plus en annan ALK-TKI (se nedan).

Krizotinib och ceritinib har i randomiserade studier varit associerade med behandlingsfördelar i jämförelse med konventionell cytostatikabehandling hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Krizotinib jämfördes i en fas III-studie (PROFILE 1014) med platinum + pemetrexed (utan underhållsbehandling), och medförde högre andel tumörremissioner (ORR 74 % respektive 41 %) och längre PFS (mPFS 10,9 respektive 7,0 månader; HR 0,45 [0,35–0,60]; p < 0,001) [240]. Ceritinib jämfördes på liknande sätt i en fas III-studie (ASCEND-4) med platinum + pemetrexed (inkl. underhållsbehandling med pemetrexed), och medförde såväl högre andel remissioner (ORR 72,5 % respektive 26,7 %) som förlängd PFS (mPFS 16,6 respektive 8,1 månader; HR 0,55 [0,41–0,73]; p < 0,00001) [241]. I ASCEND-4 hade 121 patienter CNS-metastaser vid behandlingsstart. CNS-responser sågs oftare hos patienter som erhöll ceritinib (72,7 % respektive 27,3 %).

Alektinib och krizotinib har undersökts i två direkt jämförande studier, dels i en japansk studie (J-ALEX) [242], dels i en global studie (ALEX) [243, 244] hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Båda studierna påvisade behandlingsfördelar med alektinib i form av längre PFS och bättre CNS-kontroll. I den globala studien var median PFS 34,8 månader med alektinib och 10,9 månader med krizotinib (HR 0,43 [0,32–0,58]). Även hos patienter med CNS-metastaser vid behandlingsstart sågs en längre PFS med alektinib (27,7 respektive 7,4 månader), och tiden till CNS-progression var signifikant längre (HR 0,16 [0,10–0,28]; p < 0,001). Andelen totala tumörresponser var likartad mellan armarna (82,9 % respektive 75,5 %). I en uppföljande analys av ALEX [245] var OS-data fortfarande omogna, men pekade på en kliniskt meningsfull överlevnadsvinst hos patienter som behandlats med alektinib, med en 5-årsöverlevnad på 62,5 % jämfört med 45,5 % i krizotinib-armen (HR 0,67 [0,46–0,98]).

Även brigatinib har undersökts i en jämförande studie (ALTA-1L) med krizotinib i kontrollarmen hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC. Resultaten från en interimsanalys visar behandlingsfördelar för brigatinib avseende PFS (12 månader PFS 67 % respektive 43 %; HR 0,49 [0,33–0,74]; p < 0,001) och högre andel CNS-responser (78 % vs. 29 %) [246].

Under 2022 godkändes även lorlatinib för behandling i 1:a linjen hos ALK-pos patienter. Indikationen baseras på en jämförande studie (CROWN) av lorlatinib vs. krizotinib hos tidigare obehandlade patienter med ALK-pos NSCLC [247]. Resultaten visar längre progressionsfri överlevnad hos patienter som fick lorlatinib (PFS vid 12 månader 78% vs 39%; HR 0,28 [0,19–0,41]; p<0,001) och högre andel CNS-responser (82% vs. 23%). Under 2024 publicerades data efter 5-årsuppföljning av patienterna i CROWN-studien [248]. PFS vid 5 år var 60 % med lorlatinib och 8 % med krizotinib (HR 0,19 [0,13-0,27]), och CNS-kontroll var fortsatt signifikant bättre med lorlatinib. OS-data var fortsatt omogna och rapporterades ej.

Konklusionen blir att både krizotinib och ceritinib är effektivare än cytostatika och att alektinib, brigatinib och lorlatinib är effektivare än krizotinib vad gäller progressionsfri överlevnad (för alektinib även total överlevnad) och CNS-kontroll (det senare gäller sannolikt även ceritinib, även om direkt jämförande data saknas). Sammantaget rekommenderas i första hand alektinib, brigatinib eller lorlatinib hos tidigare obehandlade patienter med ALK-positiv NSCLC, medan krizotinib och ceritinib är behandlingsalternativ fr.a. vid intolerans för övriga preparat. Behandling med ALK-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

Även vid behandling med ALK-TKI uppstår förr eller senare terapiresistens. Mekanismerna är komplexa och innefattar ett antal nya mutationer i ALK-genen. Känsligheten för ALK-TKI vid olika mutationer har undersökts i prekliniska studier, men det prediktiva värdet av olika ALK-mutationer för behandlingseffekter in vivo är dåligt validerat. Man kan ändå överväga att vid terapisvikt på ALK-TKI utföra rebiopsering av tumören för ny molekylärgenetisk analys, eller analysera cirkulerande DNA i plasma (ctDNA) vilket kan vara vägledande för den fortsatta behandlingen.

Samtliga fem registrerade ALK-TKI är godkända på indikationen relapsbehandling vid ALK-positiv NSCLC: krizotinib hos patienter som tidigare erhållit behandling UNS (avser i första hand cytostatikabehandling som vid tidpunkten för godkännandet var förstahandsbehandling även vid ALK-positiv NSCLC), ceritinib, alektinib och brigatinib hos patienter som tidigare behandlats med krizotinib, och lorlatinib hos patienter som tidigare antingen erhållit behandling med krizotinib plus en annan ALK-TKI, eller erhållit ceritinib eller alektinib som första behandling.

Indikationerna för ceritinib och alektinib baseras huvudsakligen på två randomiserade studier (ASCEND-5 och ALUR) där preparaten jämförts med cytostatika hos patienter som tidigare erhållit behandling med både krizotinib och cytostatika [249, 250]. I båda fallen sågs förlängd PFS med ALK-TKI: 5,4 respektive 1,6 månader för ceritinib (HR 0,49 [0,36–0,60]; p < 0,0001), och 9,6 respektive 1,4 månader för alektinib (HR 0,15 [0,08–0,29]; p < 0,001), samt en högre andel CNS-responser: 35 % respektive 5 % med ceritinib och 54,2 % respektive 0 % med alektinib.

Indikationen för brigatinib baseras huvudsakligen på en randomiserad studie (ALTA) där patienter med ALK-positiv NSCLC som progredierat under behandling med krizotinib randomiserades mellan två olika doser (90 och 180 mg) av brigatinib [251]. Resultaten visade att den högre dosen var effektivare, med något högre andel totala tumörremissioner (55 % respektive 46 %), högre andel CNS-remissioner (67 % respektive 50 %), och längre PFS (mPFS 15,6 respektive 9,2 månader). I studien fanns ingen kontrollarm med annan ALK-TKI eller cytostatika (jämförelse har dock gjorts med krizotinib i 1:a linjen, se ovan).

Indikationen för lorlatinib baseras huvudsakligen på en fas I/II-studie utan kontrollarm [252]. Studien inkluderade 229 patienter med ALK-positiv NSCLC (plus 47 som var ROS1-positiva), där alla utom 30 patienter tidigare behandlats med minst en ALK-TKI. Andelen med tumörrespons var 90 % hos tidigare obehandlade patienter och 47 % hos patienter som tidigare hade erhållit minst en ALK-TKI. Andelen med objektiv CNS-respons var 67 % (2/3) respektive 63 % (51/81). Under 2022 har lorlatinib även fått gk indikation för 1:a linjens behandling hos patienter med ALK-pos NSCLC (se ovan).

Sammantaget finns i dag ett flertal behandlingsalternativ vid behandlingssvikt på tidigare ALK-TKI. Vilken sekvens av ALK-TKI som erbjuder optimal sjukdomskontroll och överlevnad är otillräckligt studerat. Vid tumörprogress under behandling med krizotinib bör man överväga behandlingsbyte till ceritinib, alektinib eller brigatinib. Hos patienter med behandlingssvikt på ceritinib, alektinib eller brigatinib, vare sig det ges i 1:a eller 2:a linjen, bör lorlatinib övervägas. När ytterligare behandling med ALK-TKI inte bedöms vara till gagn för patienten bör man överväga konventionell cytostatikabehandling.

ROS1-rearrangemang ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC, och huvudsakligen vid adenokarcinom. Patienter med ROS1-rearrangemang bör i första hand erbjudas behandling med en ROS1-hämmare. Krizotinib var det första preparat som också fick denna indikation. Godkännande baseras på data från en fas I/II-studie (PROFILE 1001), som visat responsfrekvens på 72 % och mPFS på 19,2 månader hos patienter med ROS1-positiva tumörer (n = 50) som behandlats med krizotinib [253]. I en senare något större ostasiatisk fas II-studie (n = 127) sågs liknande resultat med krizotinib, med ORR på 71,7 % och mPFS på 15,9 månader [254].

Nyligen har entrektinib, en multikinashämmare med effekt på TRK (se nedan), ROS1- och ALK-pos solida tumörer, fått godkänd indikation vid ROS1-pos NSCLC. Godkännande baseras på en integrerad analys av tre fas I/II-studier av ROS1-pos patienter (n=161), där man såg en ORR på 67,1%, median PFS 15,7 månader, och OS på 81% vid 12 månader (median OS ej uppnådd). Hos patienter med CNS-metastaser sågs en intrakraniell respons på 79,2% [255].

Baserat på ovanstående rekommenderas hos tidigare obehandlade patienter med avancerad ROS1-pos lungcancerbehandling med krizotinib eller entrektinib. Indirekt jämförande data talar för en bättre CNS-respons med entrektinib.

Hos patienter med ROS1-positiva tumörer som progredierar på behandling med krizotinib eller entrektinib kan man överväga behandlingsförsök med annan ALK-TKI, som brigatinib eller lorlatinib. Dessa preparat har aktivitet vid ROS1-pos lungcancer, men saknar indikationen, och kliniska data är begränsade. Om detta inte bedöms indicerat bör man överväga behandling med konventionella cytostatika.

BRAF-mutationer ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC, vanligen av typen V600E (> 80 %). Kombinationsbehandling med dabrafenib (BRAF-hämmare) och trametinib (MEK-hämmare) är godkänd på denna indikation. Indikationen baseras på fas II-data med responstal på 66 % och mPFS 10,2 månader hos patienter som tidigare fått annan behandling (n = 57) [256], respektive 64 % och mPFS 10,9 månader hos tidigare obehandlade patienter (n = 36) [257].

Under 2024 blev även kombinationsbehandling med enkorafenib (BRAF-hämmare) och binimetinib (MEK-hämmare) godkänd för behandling av NSCLC med BRAF-mutation V600E. Indikationen baseras på fas II-data med responstal på 46 % och mPFS 9,3 månader hos patienter som tidigare fått annan behandling (n = 39), respektive 75 % och mPFS ej uppnådd hos tidigare obehandlade patienter (n = 59) [258].

Kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib eller enkorafenib och binimetinib bör övervägas hos patienter med påvisad BRAF-mutation V600E. Behandlingen ges per oralt så länge patienten bedöms ha nytta av den.

Utöver EGFR, ALK, ROS1 och BRAF finns vid NSCLC ett antal prediktiva markörer för respons på målriktad terapi. Dessa inkluderar RET, MET, HER2, KRAS och NTRK.

RET-fusioner ses hos 1–2 % av patienter med NSCLC. Aktiviteten hos multikinashämmare, såsom kabozantinib, vandetanib, sunitinib, sorafenib och alektinib har i tidiga studier varierat med responstal mellan 16 och 47 %.

Pralsetinib är en mer specifik RET-hämmare undersökts i en multicenterstudie (ARROW) av patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC i fas I/II [259]. Studien visar responstal på 61 % hos patienter som tidigare fått platinumbaserad cytostatika (n=87) och 70 % hos tidigare obehandlade patienter (n=27). Intrakraniell respons sågs hos 5/9 patienter med CNS-metastaser. Preparatet fanns under en tid 2023-24 tillgängligt för förskrivning, men har under hösten 2024 avregistrerats. Detta baseras inte på bristande effektivitet utan på att marknadsföringstillståndet överförts till annat läkemedelsbolag som ej har för avsikt att fortsätta marknadsföra preparatet i Europa.

Selperkatinib är en annan ny RET-hämmare som i fas I/II-studier (LIBRETTO-001) medfört responstal på 64% hos patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC och tidigare cytostatikabehandling, och 85 % hos tidigare obehandlade patienter [260]. Intrakraniell respons sågs hos 10/11 patienter med CNS-metastaser. Selperkatinib har också studerats i en randomiserad fas III-studie (LIBRETTO-431) i 1:a linjen med cytostatika + pembrolizumab i kontrollarmen [228]. Studien inkluderade 212 patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC, och visade en PFS-fördel för selperkatinib vs. kemo - immunterapi. Median PFS var24,8 vs. 11,2 månader (HR 0,46 [0,31–0,70]; p < 0,001). Selperkatinib fick under 2021 EMA-godkännande vid RET-fusionspositiv avancerad NSCLC och är sedan februari 2023 tillgängligt för subventionerad förskrivning. Baserat på ovanstående rekommenderas vid RET-fusionspositiv avancerad NSCLC behandling med selperkatinib hos patienter som tidigare inte har fått RET-hämmare.

Av MET-varianter har bl.a. mutationer som medför MET exon 14 (METex14)-skipping och MET-amplifiering identifierats som drivande mekanismer vid NSCLC och därmed potentiella mål för målriktad terapi. Krizotinib, som har godkända indikationer för behandling av ALK- och ROS1-positiva tumörer (se ovan), har också visat effekter vid METex14-skipping med responstal på 32 % [261, 262]. Nyare MET-hämmare inkluderar kapmatinib och tepotinib.

Kapmatinib fick under 2022 EMA-godkännande för behandling av patienter med NSCLC och METex14-skipping som tidigare behandlats med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika. Godkännandet baseras på resultaten av en fas II-studie (GEOMETRY) som visade responstal på 41 % hos tidigare behandlade patienter (n=69) och 68 % hos tidigare obehandlade patienter (n=28) [263]. Studien inkluderade även patienter med MET-amplifiering, där man vid gene copy number >10 såg responstal mellan 29 % och 40 %, beroende på tidigare behandling, medan responstalen vid lägre genkopietal var modesta. MET-amplifiering är i dagsläget ej godkänd indikation för behandling med kapmatinib. Kapmatinib finns ännu (januari 2025) ej tillgängligt för subventionerad förskrivning i Sverige.

Tepotinib har godkänts på motsvarande indikation, dvs METex14-skippingmutation hos patienter med avancerad NSCLC som tidigare erhållit behandling med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika. Godkännandet baseras på data från en fas II-studie (VISION) som visade responstal på 56 % (prövarevaluering) resp. 46 % (oberoende evaluering) hos 99 patienter med METex14-skippingmutation, varav 56 hade fått tidigare systembehandling [264]. I en utvidgad patientkohort från VISION-studien sågs ORR på 45% med tepotinib hos tidigare behandlade patienter (n=149) [265]. Tepotinib är från 1 maj 2023 tillgängligt för subventionerad förskrivning till patienter med METex14-skippingmutation, efter tidigare behandling med immunterapi och/eller platinuminnehållande kemoterapi. Baserat på ovanstående ser vi både kapmatinib och tepotinib som potentiella behandlingsalternativ hos patienter med avancerad NSCLC och METex14-skippingmutation som progredierar på annan systembehandling. I dagsläget rekommenderas tepotinib på godkänd indikation, baserat på beviljad subventionering.

Tepotinib har godkänts på motsvarande indikation, dvs METex14-skippingmutation hos patienter med avancerad NSCLC som tidigare erhållit behandling med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika. Godkännandet baseras på data från en fas II-studie (VISION) som visade responstal på 56 % (prövarevaluering) resp. 46 % (oberoende evaluering) hos 99 patienter med METex14-skippingmutation, varav 56 hade fått tidigare systembehandling Tepotinib är från 1 maj 2023 tillgängligt för generell subventionerad förskrivning. Baserat på ovanstående ser vi både kapmatinib och tepotinib som potentiella behandlingsalternativ hos patienter med avancerad NSCLC och METex14-skippingmutation som progredierar på annan systembehandling. I dagsläget rekommenderas tepotinib på godkänd indikation, baserat på beviljad subventionering.

Vid HER2-mutationer har responser observerats i behandlingsserier med bl.a. afatinib, poziotinib, trastuzumab och trastuzumab-cytostatika-konjugat (trastuzumab-emtansine, trastuzumab-deruxtekan). Under 2023 godkändes trastuzumab-deruxtekan på indikationen avancerad NSCLC med aktiverande HER2 mutation och som behöver systemisk behandling efter platinumbaserad kemoterapi med eller utan immunterapi. Godkännandet baseras på studien DESTINY-Lung02 [266], en randomiserad fas II-studie av två dosnivåer av preparatet (5,4 vs. 6,4 mg/kg i.v. Q3W), med responstal (ORR) på 49,0% respektive 56,0% och responsduration på 16,8 månader respektive ej uppnådd. Biverkningsprofilen var minst ogynnsam på den lägre dosnivån, som fastställdes på godkänd indikation. Baserat på ovanstående kan trastuzumab-deruxtekan övervägas för behandling hos patienter med HER2-mutation och som progredierar efter tidigare kemoterapi eller kemo-immunterapi. Preparatet är under beredning av NT-rådet för nationell samverkan efter hälsoekonomisk värdering.

Vid KRAS-mutationer pågår kliniska studier av flera KRAS-hämmare som visat lovande responsdata, fr.a. vid mutationsvariant G12C. Under 2022 godkändes sotorasib på denna indikation hos patienter med avancerad NSCLC som progredierat efter tidigare systembehandling. Indikationen baseras på en fas II-studie (CodeBreaK100) som inkluderade 124 evaluerbara patienter med avancerad NSCLC och påvisad KRAS-mutation G12C, som tidigare erhållit behandling med immunterapi och/eller platinumbaserad cytostatika [267]. Objektiv respons noterades hos 37,1%. Median PFS var 6,8 månader. Sedan hösten 2022 finns sotorasib tillgängligt för subventionerad förskrivning.

Efter subventioneringsbeslutet för sotorasib har data från en randomiserad fas III-studie (CodeBreaK200) publicerats [268]. Studien inkluderade 345 patienter med KRAS-mutation G12C som tidigare behandlats med cytostatika och immunterapi, och som efter tumörprogression randomiserades till behandling med sotorasib eller docetaxel. Resultaten visade en överlevnadsfördel för patienter som fick sotorasib i termer av förlängd PFS (HR 0,66 [0,51–0,86]; p=0,0017). Median PFS var modest förlängd (5,6 vs. 4,5 månader), medan andelen patienter med PFS efter 1 år var mer än dubbelt så hög med sotorasib (24,8 vs. 10,1 %). Förlängd PFS med sotorasib återspeglades också i en förlängd tid till försämring i patientrapporterad livskvalitet (global hälsa, fysisk funktion, cancerrelaterade symtom), och andelen patienter med allvarlig toxicitet (SAE) var lägre i sotorasib-armen (11% vs. 23%). Total överlevnad skilde sig inte mellan grupperna (mOS 10,6 vs. 11,3 månader; HR 1,01). Studien tillät cross-over från docetaxel till sotorasib vid progress, vilket begränsar möjligheterna att dra slutsatser om effekter på OS.

Resultaten från CodeBreaK200 ligger till grund för en ny hälsoekonomisk värdering, som hösten 2024 ledde fram till en modifierad grund för subventionering. Baserat på detta beslut rekommenderar vårdprogramgruppen att behandling med sotorasib bör övervägas vid behandlingssvikt på tidigare kemo-immunterapi hos patienter med NSCLC och KRAS-mutation G12C, antingen efter att även docetaxel prövats, eller i situationer då behandling med docetaxel ej bedöms lämplig.

I detta sammanhang noteras att incidensen av behandlingsrelaterad allvarlig toxicitet, särskilt hepatit, har rapporterats vara signifikant högre hos patienter som påbörjar behandling med sotorasib inom 30 dagar efter sista dos PD‑1/PD-L1-hämmare, jämfört med senare introduktion av sotorasib [269]. Dessa data tyder på att sotorasib kan trigga igång en latent immunrelaterad toxicitet, vilket kan motivera senare introduktion av läkemedlet efter tidigare immunterapi, förslagsvis minst tre halveringstider (motsvarande 2,5 månader) efter progress på immunterapi.

Nyligen har proteinkinashämmarna entrektinib och larotrektinib fått godkänd indikation för behandling av solida tumörer, inkl NSCLC, med en NTRK genfusion. Godkännande för entrektinib, som också har indikationen ROS1-pos lungcancer (se ovan) baseras på fusionsdata från tre fas I/II-studier (ALKA, STARTRK-1 och STARTRK-2) som inkluderade sammanlagt 74 patienter med NTRK-pos solida tumörer, varav 13 hade icke-småcellig lungcancer [270]. Overall response rate (ORR) var 63,5% i hela materialet och 69,2% i subgruppen med NSCLC, och median responsduration (DOR) var 12,9 månader. Godkännande för larotrektinib baseras på data från 188 patienter med NTRK-pos solida tumörer, varav 13 NSCLC. I den vuxna studiepopulationen (n=109) var ORR 63% och i subgruppen med NSCLC 77%. Responsduration ≥24 månader sågs hos 65% (median DOR ej uppnådd). Såväl entrektinib som larotrektinib har subventionering på godkända indikationer. Baserat på ovanstående data bör man hos patienter med NSCLC och påvisad NTRK fusionsgen i första hand överväga behandling med entrektinib eller larotrektinib. Det finns inga direkt jämförande studier med cytostatika i kontrollarmen, och rekommendationen baseras huvudsakligen på gynnsamma responsdata.

Indikationer för immunterapi överlappar med konventionell cytostatikabehandling varför båda modaliteterna diskuteras i samma avsnitt. Immunterapi med antikroppar mot PD-1 och PD-L1 vid avancerad NSCLC introducerades i klinisk praxis 2015, först som relapsbehandling vid tumörprogression efter cytostatikabehandling, sedan även hos tidigare obehandlade patienter. Under senare år har även antikroppar mot CTLA-4 inkorporerats i behandlingsarsenalen vid avancerad NSCLC.

Hos patienter med NSCLC utan påvisad behandlingsprediktiv molekylärgenetisk markör rekommenderas i första hand kombinationsbehandling med platinumbaserad cytostatika och immunterapi (pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab, ipilimumab + nivolumab, eller tremelimumab + durvalumab). Samtliga preparat/kombinationer har i randomiserade studier, som sammanfattas nedan, i kombination med platinumbaserad cytostatikabehandling resulterat i förlängd överlevnad jämfört med enbart cytostatika. Underlaget för att rekommendera något av behandlingsalternativen framför övriga är otillräckligt, då direkt jämförande data saknas. Enligt NT-rådets rekommendationer (samverkanlakemedel.se) ska den läkemedelskombination som har lägst årskostnad övervägas i första hand.

Kombinationsbehandling med pembrolizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier. I KEYNOTE-189 randomiserades 616 patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer, och utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, till induktionsbehandling med cisplatin/karboplatin plus pemetrexed kombinerat med antingen pembrolizumab eller placebo, följt av underhållsbehandling med pemetrexed i kombination med pembrolizumab eller placebo [271-273]. Studien visade en klar överlevnadsvinst med pembrolizumab-kombinationen jämfört med placebokombinationen (dvs. enbart cytostatika). Total överlevnad vid ett år var 69,2 % respektive 49,4 %, median OS var 22 månader respektive 10,6 månader (HR 0,56 [0,46‒0,69]; p<0,001), och median PFS 9,0 respektive 4,9 månader (HR 0,49 [0,41‒0,59]; p<0,001). Överlevnadsvinster med pembrolizumab-kombinationen sågs oavsett PD-L1-uttryck.

I KEYNOTE-407 randomiserades 559 patienter med skivepitelcancer till induktionsbehandling med karboplatin plus paklitaxel/nab-paklitaxel i kombination med pembrolizumab eller placebo, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab eller placebo [274, 275]. Även i den studien sågs en överlevnadsvinst med pembrolizumab-kombinationen. 1-årsöverlevnaden var 64,7 % respektive 49,6 %, median OS 17,1 respektive 11,6 månader (HR 0,71 [0,58–0,88]), och median PFS 8,0 respektive 5,1 månader (HR 0,57 [0,47–0,69]). Överlevnadsvinster med pembrolizumab-kombinationen sågs oavsett PD-L1-uttryck.

Kombinationsbehandling med atezolizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier, IMpower 130 och IMpower 150, varav den senare även omfattade behandling med angiogeneshämmare [276, 277]. I båda studierna inkluderades patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer, stadium IV och i PS 0–1. Patienter med EGFR- eller ALK-positiva tumörer kunde delta om de tidigare behandlats med EGFR- respektive ALK-TKI.

I studien IMpower 130 [276] randomiserades 724 patienter i proportion 2:1 till behandling med atezolizumab i kombination med cytostatika (karboplatin plus nab-paklitaxel) 4–6 cykler, följt av underhållsbehandling med atezolizumab, eller enbart cytostatika 4–6 cykler, följt av underhållsbehandling med pemetrexed (”switch maintenance”) eller BSC. Primär endpoint var överlevnad hos patienter utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang i tumören (wild-type), även om dessa var med i studien. Kombinationsbehandling med atezolizumab och cytostatika var här associerad med en längre PFS (mPFS 7,0 respektive 5,5 månader; HR 0,64 [0,54–0,77]; p < 0,0001) och längre total överlevnad (mOS 18,6 respektive 13,9 månader; HR 0,79 [0,64–0,98]; p = 0,033) jämfört med enbart cytostatika. Baserat på resultaten från IMpower 130 har atezolizumab godkänd indikation för kombinationsbehandling med karboplatin och nab-paklitaxel i första linjen vid metastaserad NSCLC som är av annan typ än skivepitelcancer, och som inte är EGFR-eller ALK-positiv.

I studien IMpower150 [277] randomiserades 1 202 patienter till en av tre behandlingsarmar: 1) induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel (ACP) följt av underhållsbehandling med atezolizumab, 2) induktionsbehandling med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel (BCP), följt av underhållsbehandling med bevacizumab, eller 3) induktionsbehandling med atezolizumab i kombination med BCP (ABCP), följt av underhållsbehandling med atezolizumab och bevacizumab. Studien hade multipla primära endpoints, där jämförelse mellan ABCP och BCP prioriterades. I wild-type-populationen (se ovan) var PFS signifikant längre i gruppen ABCP jämfört med BCP (mPFS 8,3 respektive 6,8 månader; HR 0,62 [0,52–0,74]; p < 0,001). I en interimsanalys sågs även längre total överlevnad i ABCP-gruppen jämfört med BCP (mOS 19,2 respektive 14,7 månader; HR 0,78 [0,64–0,96]; p = 0,02). PFS-vinster med 4-drogskombinationen var störst vid högt PD-L1-uttryck, men sågs också hos patienter med PD-L1-negativa tumörer. I en uppföljande subgruppanalys av patienter med levermetastaser respektive EGFR-mutationer har man också redovisat behandlingsvinster med ABCP jämfört med BCP [278].

Kombinationsbehandling med cemiplimab och cytostatika har undersökts i en randomiserad studie (EMPOWER-Lung 3) som publicerades i november 2022 [279]. I studien randomiserades 466 patienter med avancerad, EGFR-, ALK- och ROS1-neg NSCLC till behandling med platinumbaserad cytostatika plus cemiplimab eller placebo. Resultaten visade en överlevnadsfördel för patienter som erhöll cemiplimab i tillägg till cytostatika. Detta visades redan i en interimsanalys vilket ledde till tidigt avslutande av studien. Median OS var 21,9 månader med tillägg av cemiplimab till cytostatika vs. 13,0 månader med placebo plus cytostatika (HR 0,71 [0,53-0,93]; p=0,014). I subgruppanalyser var överlevnadsfördelen begränsad till patienter med PD-L1-pos tumörer (PD-L1 ≥1%).

Kombinationsbehandling med tislelizumab och cytostatika har undersökts i två randomiserade fas III-studier vid avancerad NSCLC.

I studien RATIONALE-304 randomiserades 334 patienter med avancerad NSCLC, ej skivepitelcancer, 2:1 till behandling med tislelizumab + cytostatika (platinum + pemetrexed) eller enbart cytostatika [280, 281]. Resultaten visade förlängd PFS med kombinationsbehandlingen (mPFS 9,8 vs. 7,6 månader, HR 0,63 [0,47–0,86]; p=0,0013). OS i ITT-populationen var likartad i båda behandlingsgrupperna, men i en explorativ subgruppanalys sågs hos patienter med PD-L1-uttryck ≥50 % i tumören (n=110) längre OS med tislelizumab + cytostatika jämfört med enbart cytostatika (HR 0,39 [0,22-0,71]).

I studien RATIONALE-307 randomiserades 360 patienter med avancerad NSCLC, skivepitelcancer, 1:1:1 till endera av följande behandlingar: tislelizumab + karboplatin och paklitaxel (A), tislelizumab + karboplatin och nab-paklitaxel (B), eller karboplatin och paklitaxel (C) [282, 283]. Studien visade förlängd PFS  med tislelizumab-kombinationerna jämfört med enbart cytostatika (HR 0,45 [0,33-0,62] (A vs. C) respektive 0,43 [0,31-0,60] (B vs. C)). Man såg även en trend mot förlängd OS med tislelizumab-kombinationerna (HR 0,68 [0,46-1,01] (A vs. C) respektive 0,75 [0,50-1,12] (B vs. C)).

Baserat på dessa studieresultat har tislelizumab under 2024 fått EMA-godkänd indikation för behandling i kombination med platinum + pemetrexed i 1:a linjen hos patienter med avancerad NSCLC (ej skivepitelcancer) och PD-L1-uttryck ≥50 % i tumören, respektive i kombination med paklitaxel eller nab‑paklitaxel hos patienter med avancerad NSCLC (skivepitelcancer). Preparatet är dock ännu inte prisförhandlat, och listas inte bland de PD-(L)1-ak som rekommenderas vid NSCLC av NT-rådet (samverkanlakemedel.se; uppdatering 2025-06-03). I avvaktan på att detta är klart rekommenderas tislelizumab ej som förstahandsalternativ vid behandling av NSCLC.

Dubbel immunterapi med ipilimumab, en CTLA-4-ak, och nivolumab, en PD‑1-ak, har undersökts i en randomiserad fas III-studie (CheckMate 9LA) med konventionell cytostatikabehandling som kontroll [284]. Patienter som erhöll immunterapi fick under induktionsfasen även två cykler cytostatika. Studien inkluderade 719 patienter med avancerad NSCLC (EGFR- och ALK-neg) och PS 0 eller 1. PD-L1-uttryck var inget inklusionskriterium men användes som stratifieringsfaktor. Efter en median uppföljningstid på 13 månader sågs en överlevnadsvinst hos patienter som fick immunterapi (mOS 15,6 vs. 10,9 månader; HR 0,66 [0,55-0,80]). 1-årsöverlevnad var 63% respektive 47%. Överlevnadsvinster sågs vid alla nivåer av PD-L1-uttryck.

Dubbel immunterapi med tremelimumab, en CTLA-4-ak, och durvalumab, en PD-L1-ak, har undersökts i en randomiserad fas III-studie (POSEIDON) [285]. Sammanlagt 1 013 patienter med avancerad NSCLC utan EGFR-mutationer eller ALK-fusioner randomiserades 1:1:1 till endera av följande behandlingar: tremelimumab + durvalumab + platinumbaserad cytostatika anpassad efter histologi (A), durvalumab + cytostatika (B), eller enbart cytostatika (C). Resultaten visade förlängd PFS med båda immunterapi-kombinationerna jämfört med cytostatika enbart (HR 0,72 [0,60-0,86] (A vs. C) respektive 0,74 [0,62-0,89] (B vs. C). Signifikant förlängd OS sågs enbart med trippelkombinationen (HR 0,77 [0,65-0,92]; P = 0,0030 (A vs. C) respektive 0,86 [0,72-1,02]; P = 0,0758 (B vs. C). Baserat på dessa resultat har tremelimumab plus durvalumab i kombination med platinabaserad cytostatika under 2023 fått EMA-godkänd indikation för behandling vid avancerad NSCLC utan EGFR-mutationer eller ALK-fusioner.

Sammantaget rekommenderas baserat på refererade studieresultat och godkända indikationer någon av nedanstående behandlingar som förstahandsalternativ vid avancerad NSCLC:

• Pembrolizumab ges vid skivepitelcancer som induktionsbehandling i kombination med karboplatin + paklitaxel/nab-paklitaxel, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab, och vid annan histologisk typ i kombination med platinum + pemetrexed, följt av underhållsbehandling med pembrolizumab + pemetrexed.
• Atezolizumab ges vid icke-skivepitelcancer som induktionsbehandling i kombination med karboplatin och nab-paklitaxel, följt av underhållsbehandling med atezolizumab, alternativt i kombination med karboplatin, paklitaxel och bevacizumab, följt av underhållsbehandling med atezolizumab och bevacizumab. Den senare kombinationen kan även ges till patienter med EGFR-mutationer eller ALK-fusioner om dessa först erhållit behandling med EGFR- respektive ALK-TKI.
• Cemiplimab ges vid NSCLC som induktionsbehandling i kombination med platinumbaserad cytostatika, vald med hänsyn till histologi, följt av underhållsbehandling med cemiplimab, och i förekommande fall även pemetrexed. Indikationen är begränsad till patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumörceller.
• Iplilimumab + nivolumab ges i kombination med platinum-baserad cytostatika, vald med hänsyn till histologi, under två behandlingscykler, följt av underhållsbehandling med ipilimumab + nivolumab.
• Tremelimumab + durvalumab ges i combination med platinumbaserad cytostatika, vald med hänsyn till histologi, under fyra behandlingscykler, följt av underhållsbehandling med durvalumab plus en dos tremelimumab.

I samtliga refererade studier av immunterapi plus cytostatika inkluderades endast patienter med ECOG/WHO performance status 0 eller 1. Huruvida överlevnadsvinster med kombinerad kemo-immunterapi också kan uppnås i populationer med PS 2 eller sämre är ej studerat. Ovanstående rekommendation gäller därför i första hand för patienter i PS 0 eller 1, men kan övervägas även i selekterade fall med PS 2.

Monoterapi med pembrolizumab, atezolizumab eller cemiplimab rekommenderas som behandlingsalternativ vid högt PD-L1-uttryck (≥ 50 %) i tumören. I situationer där snabb behandlingsrespons eftersträvas, t.ex. vid snabbt progredierande tumör och/eller påverkan på centrala strukturer i thorax, kan dock kombinationsbehandling med cytostatika och immunterapi motiveras framför monoterapi, om patienten är i skick för detta.

Monoterapi med pembrolizumab har undersökts i en fas III-studie (KEYNOTE-024), där 305 patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 50 % randomiserades till behandling med pembrolizumab i fix dos 200 mg i.v. var 3:e vecka eller cytostatika (investigator’s choice) [286-288] studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab jämfört med cytostatika. Median PFS (primärt utfallsmått) var 7,7 respektive 5,5 månader (HR, 0,50 [0,39–0,65]; p < 0,001). Total överlevnad vid 1 år var 70,3 % respektive 54,8 %, median OS 26,3 respektive 13,4 månader (HR 0,62 [0,48–0,81]. I en uppdaterad överlevnadsanalys var estimerad 5-årsöverlevnad 31,9 % vs. 16,3 % [288].

Atezolizumab har också godkänts för monoterapi i 1:a linjen hos patienter med PD-L1-pos tumör, vilket här definierades som ett PD-L1-uttryck ≥ 50 % i tumörceller eller ≥ 10 % i tumörinfiltrerande immunceller. Indikationen baseras på en fas III-studie (IMpower110), i vilken 572 tidigare obehandlade patienter med avancerad NSCLC randomiserades till behandling med atezolizumab eller cytostatika [289]. I patientgruppen med EGFR- och ALK-negativa tumörer och det högsta PD-L1-uttrycket i tumören (se ovan; n=205) sågs i den primära analysen en överlevnadsvinst med atezolizumab jämfört med cytostatika. Median OS var 20,2 vs. 13,1 månader (HR 0,59 [0,40–0,89]; p=0,01), och median PFS 8,1 vs. 5,0 månader (HR 0,63 [0,45–0,88]). I en uppdaterad överlevnadsanalys med ca tre års uppföljning var median överlevnad 20,2 vs. 14,7 månader, och överlevnadsvinsten med atezolizumab inte längre statistiskt signifikant (HR 0,76 [0,54–1,09]) [290].

Även cemiplimab har godkänts för monoterapi i 1:a linjen på motsvarande indikation, dvs avancerad NSCLC med PD-L1- uttryck ≥ 50 % i tumörceller. Godkännandet baserades på en randomiserad fas III-studie (EMPOWER-Lung 1) där cemiplimab jämfördes med platinumbaserad cytostatika [264]. Studien inkluderade 710 tidigare obehandlade patienter, och visade en överlevnadsvinst hos patienter som erhöll cemiplimab. Median överlevnad var vid analysen ej uppnådd med cemiplimab vs. 14,2 månader med cytostatika (HR 0,57 [0,42–0,77]; p=0,0002), och median PFS 8,2 vs. 5,7 månader (HR 0,54 [0,43-0,68]). Långtidsuppföljning saknas ännu.

Nivolumab har i en randomiserad studie (CheckMate 026) jämförts med cytostatika hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck ≥ 5 %, men var här inte associerad med någon överlevnadsvinst [291] och saknar indikation för monoterapi i 1:a linjen.

Ovan refererade studier av monoterapi med PD-1/PD-L1-ak vs. platinumbaserad kemoterapi inkluderade enbart patienter i PS 0 eller 1, och ger därför inte svar på vare sig tolerans för immunterapi eller ev. behandlingsfördelar gentemot cytostatika hos patienter med PS 2 eller andra ogynnsamma prognosfaktorer. Detta har delvis undersökts i en global randomiserad fas III-studie av monoterapi med atezolizumab vs. monoterapi med vinorelbin eller gemcitabin [292]. Studien inkluderade 453 patienter med avancerad, tidigare obehandlad NSCLC och som bedömdes ha nedsatt tolerans för platinumbaserad kombinationskemoterapi, antingen till följd av PS 2-3, eller en kombination av ålder ≥ 70 år och komorbiditet. Behandling med atezolizumab var associerad med längre OS (HR 0,78 [0,63-0,97]; p=0,028), bättre livskvalitet och färre allvarliga biverkningar. 2-årsöverlevnaden var 24 % med atezolizumab vs. 12 % med cytostatika. Atezolizumab har mot bakgrund av dessa data under 2024 fått utökad indikation för första linjens behandling av patienter med avancerad NSCLC som inte är lämpliga för platinumbaserad behandling. Denna indikation gäller oavsett PD-L1-uttryck.

Hos patienter med riskfaktorer för komplikationer vid immunterapi är konventionell cytostatikabehandling fortfarande ett behandlingsalternativ. Man kan med flera olika cytostatikakombinationer erhålla partiella tumörremissioner hos 20–30 % av alla behandlade patienter, och medianöverlevnaden ökar med 2–4 månader. Den senaste metaanalysen av randomiserade studier baseras på 2 714 patienter från 16 randomiserade studier av cytostatika [293]. Analysen visar en signifikant överlevnadsvinst med kemoterapi jämfört med best supportive care (HR 0,77 [0,71–0,83]; p < 0,0001). Detta motsvarar en absolut ökning av 1-årsöverlevnaden från 20 % till 29 %. På gruppnivå har behandlingen också positiva effekter på hälsorelaterad livskvalitet.

Det finns i dag ingen standardregim för 1:a linjens cytostatikabehandling av avancerad icke-småcellig lungcancer. En kombination av cisplatin och något av preparaten vinorelbin, docetaxel, paklitaxel, gemcitabin eller pemetrexed förefaller utifrån publicerade kontrollerade studier ha likartade effekter på överlevnad och livskvalitet. Albuminbundet paklitaxel (nab-paklitaxel) i kombination med karboplatin har i en fas III-studie vid avancerad NSCLC resulterat i högre andel remissioner och mindre neurotoxicitet jämfört med lösningsbaserat paklitaxel och karboplatin i kontrollarmen, medan progressionsfri och total överlevnad var likartad med båda kombinationerna [294]. Beträffande pemetrexed förefaller effekten vara bäst vid adenokarcinom, medan preparatet inte rekommenderas då skivepitelcancer dominerar den histologiska bilden.

Karboplatin har i betydande omfattning ersatt cisplatin i den palliativa behandlingen av lungcancer. Skälen till detta är att karboplatin är lättare att administrera i öppen vård och har en gynnsammare toxicitetsprofil än cisplatin. En metaanalys av jämförande studier med cisplatin och karboplatin vid avancerad icke-småcellig lungcancer visade marginella fördelar för cisplatin beträffande överlevnadseffekter hos undergrupper av patienter [295]. Cisplatinbaserad kemoterapi bör väljas när förlängd överlevnad är främsta behandlingsmål (framför allt patienter i WHO performance status 0 eller 1), och som tillägg till operation eller strålbehandling när behandlingsintentionen är kurativ. Huruvida cisplatin medför behandlingsfördelar gentemot karboplatin när cytostatikabehandling kombineras med immunterapi har inte studerats.

Den optimala durationen av 1:a linjens cytostatikabehandling vid icke-småcellig lungcancer har undersökts i flera jämförande studier. Metaanalyser av dessa har inte påvisat några säkra överlevnadsvinster med att ge fler än 4 cykler av samma behandlingsregim, medan den progressionsfria överlevnaden förlängs med fler cykler [296-298]. Samtidigt ses ökad toxicitet vid längre behandlingstider.

För ett preparat – pemetrexed – är dock fortsatt underhållsbehandling godkänd indikation hos patienter som inte progredierat under induktionsbehandling med en platinabaserad cytostatikaregim, och där den histologiska bilden inte domineras av skivepitelcancer. Överlevnadsvinster med induktionskemoterapi följt av underhållsbehandling med pemetrexed i jämförelse med enbart induktionskemoterapi har visats i två större randomiserade studier [299, 300]. En invändning mot designen i dessa studier är avsaknaden av strukturerad behandling vid progress, vilket kan ha bidragit till en sämre överlevnad i kontrollarmen. Underhållsbehandling med pemetrexed kan övervägas hos patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer som är i gott allmäntillstånd (PS 0–1) och där man inte påvisar tumörprogression efter induktionskemoterapi.

Hos patienter med adenokarcinom som får behandling med karboplatin + paklitaxel, en regim som är betydligt vanligare i USA än i Europa och Sverige, bör man överväga att addera bevacizumab till behandlingen. Bevacizumab är en monoklonal antikropp mot VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) med angiogeneshämmande effekt, som i kombination med nämnda regim i flera randomiserade studier visat förlängd överlevnad jämfört med enbart cytostatika [301-304]. Resultaten har dock inte kunnat reproduceras när bevacizumab adderas till cisplatin plus gemcitabin [305], och har inte undersökts i motsvarande studiedesign med andra cytostatikakombinationer. Underlaget för att generellt rekommendera bevacizumab vid icke-småcellig lungcancer är därför svagt, även om den formella indikationen för preparatet inte har denna begränsning. Bevacizumab ges som i.v. infusion tillsammans med cytostatika under induktionsbehandlingen, och sedan som underhållsbehandling var 3:e vecka till påvisad tumörprogression eller intolerans. Bevacizumab ges inte till patienter med skivepitelcancer. Det finns i övrigt inga kliniskt användbara prediktiva tumörmarkörer för selektion av patienter som har högre sannolikhet för gynnsam behandlingseffekt av bevacizumab.

Bevacizumab har även godkänd indikation för kombinationsbehandling med erlotinib hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer (se avsnitt 14.1.2.2 Målriktad terapi).

Vid tumörprogression efter primär behandling med kemoimmunterapi eller immunterapi kan andra linjens behandling övervägas om patientens allmäntillstånd så tillåter. Efter första linjens behandling kan immunterapi övervägas om det inte ingått i första linjens behandling. Vid tumörprogression efter kemoimmunterapi eller immunterapi kan andra linjens cytostatikabehandling övervägas. Nedan beskrivs rekommenderade behandlingsalternativ efter första linjens cytostatikabehandling respektive första linjens kemoimmun- eller immunterapi.

Vid tumörprogression efter platinumbaserad cytostatikabehandling i 1:a linjen (utan immunterapi) bör recidivbehandling med nivolumab, pembrolizumab atezolizumab eller tislelizumab övervägas. Detta gäller fr.a. patienter i PS 0 eller 1 men kan övervägas hos selekterade patienter i PS 2. Samtliga preparat har i randomiserade studier varit associerade med längre överlevnad i jämförelse med monoterapi med docetaxel hos patienter i PS 0 eller 1 och tumörprogression efter tidigare kemoterapi [306-310]. För detaljer avseende studieresultaten hänvisas till originalpublikationerna.

Det finns inga direkt jämförande data mellan nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab och tislelizumab. Vid PD-L1-uttryck ≥ 1 % i tumören kan alla preparaten rekommenderas oavsett histologisk subtyp. Vid skivepitelcancer kan nivolumab rekommenderas oavsett PD-L1-uttryck. Vid PD-L1-uttryck < 1 %, eller om PD-L1 ej kunnat bestämmas, kan atezolizumab eller tiselizumab rekommenderas oavsett histologisk subtyp. Behandling ges till tumörprogression eller behandlingsintolerans.

Vid tumörprogress under eller efter immunterapi med enbart pembrolizumab i 1:a linjen bör man överväga platinumbaserad cytostatikabehandling enligt samma principer som hos tidigare obehandlade patienter (se ovan).

Hos patienter med tumörprogression under eller efter kombinationsbehandling med immunterapi och cytostatika kan man överväga relapsbehandling med docetaxel eller pemetrexed, förutsatt att patienten fortfarande är i performance status 0, 1 eller 2. Behandling med docetaxel har i en kontrollerad studie av patienter med NSCLC, PS 0–2, som tidigare erhållit kemoterapi, resulterat i förlängd överlevnad och bättre symtomkontroll jämfört med ingen cytostatikabehandling [311]. Behandling med pemetrexed har i en studie av motsvarande patientgrupp med docetaxel i kontrollarmen visat samma överlevnad och livskvalitet men mindre benmärgstoxicitet jämfört med docetaxel [312]. Effekten av pemetrexed var, liksom i första linjen (se ovan), histologiberoende, och preparatet bör ej ges till patienter med skivepitelcancer. Den optimala durationen av recidivbehandling med docetaxel eller pemetrexed har inte undersökts. Det finns inget stöd för att ge underhållsbehandling med pemetrexed när preparatet ges som relapsbehandling. Dokumentationen av behandlingseffekter med docetaxel eller pemetrexed efter tidigare immunokemoterapi är också begränsad.

Om behandling med PD-1-/PD-L1-hämmare inte bedöms vara indicerad vid tumörprogression efter 1:a linjens platinumbaserad cytostatikabehandling, är relapsbehandling med docetaxel eller pemetrexed fortfarande ett alternativ (se ovan).

Om relapsbehandling ges med docetaxel och patienten är i PS 0–1 kan man överväga tillägg av nintedanib eller ramucirumab. Nintedanib är en per oral angiokinashämmare, medan ramucirumab är en monoklonal antikropp mot VEGF. Båda preparaten har i kombination med docetaxel i randomiserade studier haft gynnsamma, om än modesta, effekter på överlevnaden i jämförelse med docetaxel som singelterapi [313, 314], men till priset av ökad toxicitet. Inget av preparaten ses som standardbehandling vid recidiv av NSCLC.

Erlotinib, en per oral EGFR-TKI som används primärt hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer i tumören (se ovan), har även kvar indikationen lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling, här utan begränsningar avseende EGFR-mutationer. Med tanke på övriga behandlingsalternativ hos denna patientgrupp, fr.a. immunterapi i 2:a linjen, och den överlägset bättre effekten av EGFR-TKI hos patienter med aktiverande mutationer i EGFR, bör preparatet användas med sparsamhet hos patienter med icke-muterad NSCLC.

Afatinib, en annan per oral EGFR-TKI (se ovan), har fått utökad indikation till patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling. Indikationen baseras på en randomiserad studie (LUX-Lung 8) av 795 patienter med NSCLC av typen skivepitelcancer som progredierat efter tidigare kemoterapi, och som randomiserades till behandling med afatinib eller erlotinib [315]. Studien visade en modest men statistiskt signifikant överlevnadsvinst med afatinib (median OS 7,9 respektive 6,8 månader; HR 0,81 [0,69–0,95], p = 0,0077). Med hänsyn till modesta effekter av båda preparaten och andra tillgängliga alternativ för recidivbehandling av skivepitelcancer kan vare sig erlotinib eller afatinib ses som standardbehandling i denna patientgrupp.

En förenklad stadieindelning i begränsad sjukdom (limited disease, LD) och utbredd sjukdom (extensive disease, ED) har tidigare varit utgångspunkt för planeringen av behandling vid småcellig lungcancer (SCLC). I den gällande revisionen av TNM-klassifikationen av lungcancer [316, 317] rekommenderas dock att man använder samma TNM-klassifikationssystem vid SCLC som vid NSCLC. I Sverige tillämpas detta reviderade system generellt vid all lungcancer fr.o.m. 2010. Begränsad sjukdom motsvaras här i princip av stadium I–III, medan utbredd sjukdom motsvaras av stadium IV. I referat av studieresultat i detta kapitel används dock de tidigare begreppen, eftersom det inte alltid går att retrospektivt översätta stadiestrata till dagens system.

Kemoterapi är grundläggande behandlingsprincip för alla patienter med SCLC som inte är terminala. Till skillnad från icke-småcellig cancer är dåligt PS (3–4) inte en kontraindikation mot kemoterapi men riskerna för biverkningar är större, och vid dåligt PS bör man överväga att reducera doserna. Kemoterapi ökar medianöverlevnaden från 6–8 veckor till 8–10 månader vid spridd sjukdom. Vid begränsad sjukdom ökar kemoterapi medianöverlevnaden från 4–5 månader till 12–18 månader. Tumörregressen är ofta snabb och dramatisk. Trots detta är risken för senare recidiv stor. I en äldre analys av 1 714 patienter med utbredd SCLC som ingick i 9 konsekutiva terapistudier var 5‑årsöverlevnaden endast 2 % [318]. Däremot kan kurativa resultat uppnås i 10–20 % av fallen vid begränsad sjukdom.

En sammanfattande bedömning av nio randomiserade studier som undersökt behandlingstidens längd ger inte stöd för längre primärbehandling än fyra cykler [319]. Längre behandling ger sannolikt mer toxicitet utan vinster i överlevnadstid eller livskvalitet. Däremot är det viktigt att efter avslutad kemoterapi följa patienten och överväga återinsättande av kemoterapi vid recidiv (se nedan).

Immunterapi har nyligen visat lovande resultat även vid SCLC (se nedan) och kan nu rekommenderas till patienter med spridd sjukdom och gott allmäntillstånd. Det finns hittills inga belägg för att målriktade läkemedel kan förbättra överlevnaden vid SCLC men omfattande studier pågår på detta område.

Standardbehandling är cisplatin eller karboplatin + etoposid, 4 cykler, kombinerat med torakal strålbehandling. Vid småcellig lungcancer finns ingen påvisad skillnad mellan cisplatin och karboplatin i behandlingseffekt men antalet randomiserade studier är litet [320-323]. Etopofos kan användas i stället för etoposid vid intravenös behandling. Etopofos är en ester som genom defosforylering omvandlas till etoposid när läkemedlet ges intravenöst. Vätskemängden är mindre och infusionstiden kan kortas ned.

Vid begränsad sjukdom (motsvarande stadium I–III) ges torakal strålbehandling som komplement till kemoterapin. Strålbehandling mot torax bör ges tidigt och konkomitant med kemoterapi om patienten bedöms tolerera detta. För detaljer och referenser, se kapitel 13 Strålbehandling.

Under 2024 publicerades första interimsresultaten av en randomiserad studie (ADRIATIC) av adjuvant behandling med durvalumab hos patienter med SCLC begränsad sjukdom (stadium I, II eller III) som ej progredierat efter genomförd konkomitant kemoradioterapi [324] 530 patienter randomiserades till durvalumab (n=264) eller placebo (n=266) upp till två år efter avslutad kemoradioterapi. Studien omfattade en tredje behandlingsarm med durvalumab + tremelimumab (fyra kurer, n=200), där resultaten ej redovisades. Adjuvant behandling med durvalumab resulterade i förlängd progressionsfri och total överlevnad. Median PFS var 16,6 månader med durvalumab och 9,2 månader med placebo (HR 0,76 [0,59-0,98]; P=0,02). Median OS var 55,9 vs. 33,4 månader [HR 0.73 [0,54-0,98]; P=0,01). Durvalumab fick i mars 2025 EMA-godkännande för den aktuella indikationen, och kan nu rekommenderas för behandling hos patienter med SCLC begränsad sjukdom som ej progredierat efter genomförd kemoradioterapi.

Hos patienter som uppnår komplett eller god partiell tumörremission och som inte har manifesta CNS-metastaser, bör man överväga att ge profylaktisk hjärnbestrålning (PCI). Den profylaktiska hjärnbestrålningen ges efter avslutad kemoterapi. Båda dessa terapiprinciper ger ökad chans till långtidsöverlevnad vid begränsad sjukdom och diskuteras i kapitlet om strålbehandling.

Patienter med tumörstadium I – en mycket liten grupp vid SCLC – kan vara aktuella för operation om medicinska kontraindikationer saknas. Man bör då ge postoperativ adjuvant cytostatikabehandling enligt samma principer som ovan. Vid komplett kirurgisk resektion vid tumörstadium I saknas indikation för adjuvant torakal radioterapi, och indikationen för PCI är otillräckligt studerad.

Standardbehandling vid SCLC spridd sjukdom har i ett internationellt perspektiv länge varit cisplatin eller karboplatin + etoposid, 4 cykler. Platinum + irinotekan har etablerats som ny standard i Japan, men inte fått internationellt genomslag. Nyligen har kombinationsbehandling med cytostatika och immunterapi introducerats som nytt behandlingsalternativ (se nedan).

Vid spridd sjukdom har sex randomiserade studier jämfört behandling med irinotekan och etoposid i kombination med cisplatin eller karboplatin. Två av dessa, en japansk och en norsk-svensk, har visat signifikant förlängd överlevnad med irinotekan, två en numerisk men ej signifikant överlevnadsvinst med irinotekan, och två har visat likartade överlevnadskurvor. Ingen av studierna talar för att etoposid skulle vara ett bättre alternativ än irinotekan. Med stöd av den i Norge och Sverige utförda IRIS-studien [325], och en senare metaanalys som bekräftar en överlevnadsvinst med irinotekan [326], rekommenderas vid SCLC stadium IV irinotekan (175 mg/m2 i.v. var tredje vecka) i kombination med karboplatin (AUC = 5). Platinum + etoposid kvarstår dock som behandlingsalternativ.

Profylaktisk hjärnbestrålning kan också övervägas hos patienter med tumörstadium IV och med respons (partiell eller komplett tumörremission) på primär kemoterapi. Studieresultaten avseende överlevnadseffekter är dock inte entydiga, och noggrann monitorering av CNS-status med beredskap för senare CNS-bestrålning är ett alternativ (se kapitlet om strålbehandling)

Det finns också ett visst stöd för att erbjuda tillägg av torakal strålbehandling till patienter med spridd sjukdom som uppnår komplett remission av extratorakala metastaser (se kapitlet om strålbehandling). Behandlingskonceptet är logiskt då man uppnått ”downstaging” från spridd till begränsad sjukdom.

Kombinationsbehandling med cytostatika (karboplatin + etoposid) och immunterapi med atezolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 403 patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 (IMpower133). Studien visade en överlevnadsvinst med trippelkombinationen jämfört med enbart cytostatika [327]. Median OS var 12,3 respektive 10,3 månader (HR 0,70 [0,54–0,91]; p = 0,0069) och median PFS 5,2 respektive 4,3 månader (HR 0,77 [0,62–0,96]; p = 0,017).

Under 2019 publicerades också resultaten från en randomiserad fas III-studie av durvalumab i tillägg till cytostatika (CASPIAN). Patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 randomiserades till behandling med cytostatika (cis- eller karboplatin + etoposid) plus durvalumab 4 cykler, följt av underhållsbehandling med durvalumab (n = 268), eller till enbart cytostatika 4 cykler (n = 269) [328]. Även CASPIAN visade en överlevnadsvinst med immunokemoterapi jämfört med enbart cytostatika (mOS 13,0 respektive 10,3 månader; HR 0,73 [0,59–0,91]; p = 0,0047). Studien innehöll en tredje arm med durvalumab plus tremelimumab i tillägg till cytostatika, där man dock inte kunde påvisa någon överlevnadsvinst gentemot enbart cytostatika [329].

Under 2022 publicerades resultaten från en randomiserad fas III-studie av serplulimab, en PD-1-ak, i tillägg till cytostatika (ASTRUM 005) [330]. 585 patienter med SCLC spridd sjukdom och PS 0 eller 1 randomiserades 2:1 till behandling med karboplatin + etoposid plus serplulimab eller placebo 4 cykler, följt av underhållsbehandling med serplulimab/placebo. Även denna studie visade en överlevnadsfördel för patienter som fick immunterapi i tillägg till cytostatika (mOS 15,4 vs. 10,9 månader; HR 0,63 [0,49-0,82]; p < 0,001). Preparatet har under 2024 fått EMA-godkännande för denna indikation, men finns f.n. (juni 2025) ej tillgängligt för förskrivning, och har ej genomgått prisförhandling.

Resultaten av dessa studier är lovande och visar att immunterapi har effekter även vid SCLC, åtminstone i kombination med cytostatika. Efter en första hälsoekonomisk utvärdering rekommenderades dock inget av preparaten på denna indikation av NT-rådet. Efter prisjusteringar har rekommendationen för atezolizumab i juli 2021 ändrats till ”kan användas”,  och i senaste uppdatering av NT-rådets rekommendationer för PD-(L)1-hämmare listas både atezolizumab och durvalumab bland rekommenderade läkemedel i 1:a linjen vid SCLC (www.janusinfo.se), medan rekommendationen för serplulimab är att avvakta.

Baserat på ovanstående rekommenderas nu kombinationsbehandling med platinum + etoposid och atezolizumab eller durvalumab hos tidigare obehandlade patienter med SCLC stadium IV och PS 0 eller 1. Hos patienter med PS 2 eller 3, eller med riskfaktorer för allvarliga biverkningar av immunterapi, kvarstår konventionell cytostatikabehandling med platinum + irinotekan eller etoposid som förstahandsalternativ.

Notabelt är att överlevnadsvinsten med tillägg av atezolizumab respektive durvalumab till kemoterapi var av samma storleksordning som när irinotekan ersatte etoposid i den tidigare refererade IRIS-studien, som även inkluderade patienter i PS 2 och 3.

Vid återfall används begreppen sensitiv och refraktär sjukdom. Sensitiv sjukdom innebär att patienten svarat på föregående kemoterapi och att intervallet från avslutande av tidigare cytostatikabehandling är minst 3 månader. De tre månaderna har ingen djup biologisk förankring men längre behandlingsfritt intervall till recidiv ökar möjligheten till terapisvar. Refraktär sjukdom betyder att kortare tid gått till recidiv och/eller att tumören ej svarade på den primära kemoterapin.

Vid sensitiv sjukdom är återupptagande av föregående kemoterapi (reinduktion) ett alternativ. Man kan vänta sig en effekt som i genomsnitt är något sämre än tidigare, men som kan ge patienten palliation och temporär tumörregress. Som stöd för detta finns en randomiserad studie av reinduktionsbehandling med karboplatin plus etoposid som i jämförelse med topotekan gav något längre progressionsfri överlevnad (mPFS 4,7 vs. 2,7 månader, HR 0,57; p= 0,0041) hos patienter som recidiverat senare än 3 månader efter avslutad induktionsbehandling [331]. För patienter med refraktär sjukdom finns inga fasta riktlinjer för kemoterapi vid progression eller återfall. Man kan överväga en annan kombination än den tidigare men chansen till effekt är liten. Effekter av cytostatikabehandling vid relaps efter primär kemo-immunterapi har ej studerats. Palliativ strålbehandling får inte glömmas bort.

Topotekan är i dag det enda preparat som har den formella indikationen recidiv av SCLC efter tidigare behandling, där ytterligare behandling med förstahandspreparat inte anses lämplig. Intravenöst topotekan har jämförts med CAV (cyklofosfamid, doxorubicin och vinkristin) hos patienter med 
PS 0–2 där sjukdomen hade recidiverat mer än 60 dagar efter avslutad primär kemoterapi [332]. Överlevnaden var likartad (median OS 25,0 respektive 24,7 veckor, p = 0,795). I en randomiserad studie jämfördes oralt och intravenöst topotekan [333]. Studien omfattade 309 patienter med begränsad eller spridd SCLC med PS 0–2 som hade haft partiell eller komplett remission på primärbehandling och ett behandlingsfritt intervall på minst 90 dagar. Topotekan gavs fem dagar i följd, intravenöst eller peroralt. Överlevnaden var likartad, liksom biverkningsprofilen.

Oralt topotekan har också jämförts med best supportive care hos 141 patienter som inte bedömdes som kandidater för intravenös kemoterapi vid återfall av SCLC [334]. Förlängd överlevnad observerades med topotekan (median OS 25,9 respektive 13,9 veckor, p=0,01). Överlevnadsvinst sågs också för patienter med ett behandlingsfritt intervall på högst 60 dagar. Topotekan medförde bättre symtomkontroll och att tidpunkten för försämrad livskvalitet kom senare. Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 6 %.

Topotekan bör ses som ett behandlingsalternativ vid recidiv, men ingen studie har visat att topotekan har bättre effekt på överlevnaden än annan kemoterapi vid recidiv.