Strålbehandling

Pneumonit är en inflammatorisk reaktion i lungvävnaden, i anslutning till eller inom några månader efter avslutad behandling. Pneumonitreaktionen har en något oklar patofysiologi och osäkert dos-volymberoende. Analys av dos-volymhistogram är central och volymen lunga (båda lungorna minus Gross Tumour Volume (GTV) som exponeras för 20 Gy eller mer (V₂₀) bör i normalfallet inte överstiga 35 %, och medellungdosen bör vara under 20 Gy för att kunna ge behandling med låg risk för pneumonit 3f99612a-f473-4801-9947-64c552c0b06b10110466090714. Doser över 20 Gy till normal lungvävnad medför risk för permanent lungfunktionsnedsättning. Dosgränserna bör dock sättas i relation till patientens totala lungfunktion. Definitiva nedre gränser för lungfunktion inför kurativt syftande radioterapi är svåra att ange. Generellt sett bör radiokemoterapi användas restriktivt till patienter med FEV₁ < 1,0 L/s eller CO-upptag < 40 %. Pneumonit debuterar oftast 3–6 veckor efter behandling, med symtom i form av hosta, feber och dyspné. Tillståndet kan ofta kompliceras med samtidig infektion.

Pneumonit behandlas med steroider, t.ex. prednisolon , dos beroende på allvarlighetsgrad, och vid behov antibiotika. Svår pneumonit som kräver syrgasbehandling och sjukhusvård drabbar ca 10 % av patienter som får kurativ radiokemoterapi fc8dc52c-1a96-4f96-94e9-8472fa5e335110210466090714. Pneumonit med dödlig utgång förekommer men är ovanligt 21dbb0b8-e105-4cf8-b2c6-1c670ede299b10310466090714.

Tabell 13.1 Gradering av pneumonit (CTCAE v5) och behandlingsrekommendationer

* Dos kan också beräknas utifrån 0,5–1 mg/kg/dygn (grad 2) och 1–2 mg/kg/dygn (grad 3), i synnerhet vid pneumonit efter kombination med immunterapi. Långsam nedtrappning under utvärdering. Ulcusprofylax rekommenderas. Överväg pneumocystisprofylax om prednisolondos ≥ 30 mg i 4 veckor.

Lungfibros är den vanligaste senreaktionen efter radioterapi. Variationen i fibrosutveckling är stor. Lungfibros kan förväntas vid högre dosnivåer och utvecklas ibland mer än ett år efter avslutad behandling, även utan föregående pneumonit. För radioterapiorsakad lungfibros finns ingen specifik behandling.

Akut esofagit uppkommer ofta under pågående behandling och kan ibland, förutom smärta, medföra dysfagi och nutritionsproblem. Ökad risk för betydande esofagit ses vid medeldoser på 34–40 Gy 8cd3c778-cdca-43bb-a92b-4e77a336854410410466190714, men betydelsefullt för att minska risken anses även att minimera volymen som får hög dos 5ef2ad5e-3e92-485f-9955-68613f5f9f2210510466190714, och exempelvis eftersträva V60 under 17 % 21dbb0b8-e105-4cf8-b2c6-1c670ede299b10310466190714. Behandlingsförslag vid akut esofagit är systemisk smärtlindring och komplettering med lidokain, antacida eller syrahämmande läkemedel. Vid nutritionsproblem bör dietist kontaktas. Den akuta esofagiten är övergående. Vid uttalad esofagit bör sondnäring övervägas. Sena biverkningar från esofagus såsom stenos och fistulering är sällsynta 9e378ae5-0447-4813-a819-3031ffafdbd310610466190714.

Stråldoser till hjärtat har framför allt betydelse för sena biverkningar. Huvudsakligen har detta beskrivits som ökad hjärtsjuklighet vid sjukdomar med god prognos såsom Mb Hodgkin och vänstersidig lokaliserad bröstcancer 7c9069dd-7c32-42b7-b0aa-ddb46acfce2810710466290714. Dos-volymförhållandena för hjärtpåverkan vid lungcancerbehandling är mindre väl etablerade. Sannolikt kan både låga (V5) och höga doser ha betydelse för hjärtpåverkan, även inom ett par år från strålbehandling 33de2916-ae7a-4ba3-8a98-cd6795f5a83210810466290714. Exempel på dosgränser finns i tabell 12.1.

Tabell 13.2. Exempel på dosgränser för riskorgan vid strålbehandling med konventionell fraktionering.

Tabell 13.1 Dosgräns för medulla prioriteras alltid före targettäckning, medan resterande organ har olika prioritet i relation till target. Dosnivåerna gäller konventionell fraktionering.

Standardbehandling för patienter med lokalt begränsad tumörsjukdom i stadium I eller II är kirurgi. De patienter som bedöms som medicinsk inoperabla, har förhöjd operationsrisk eller ej önskar kirurgi, blir aktuella för kurativt syftande strålbehandling.

I Sverige har dessa patienter sedan i mitten av 90-talet erbjudits stereotaktisk strålbehandling, SBRT (Stereotactic Body RadioTherapy), som ges under en kort tid med höga fraktionsdoser resulterande i en markant ökad tumörkontroll (88–90 % vid fem år) i publicerade studier b506fea7-8ee7-4ab5-a788-8d9c7b064f6c10990718907140310576f-c7c4-4baf-aa0b-a6eb48ae88a61109071890714f5f4dd14-c210-403e-81d3-abd3f8bb3c2311190718907145498e8fd-586e-438c-9f88-8c94871ad4c81129071890714b853dbf4-1963-4f47-8091-e3bb8d84b28611390718907144f60b99d-14ac-4735-af5f-03642702449e1149071890714acd5d38a-3964-4aa2-bea8-41d0e5e5ab0b1159071890714. De rapporterade biverkningarna är milda. Överlevnadsdata har varit mer svårtolkade eftersom patienterna framför allt dör i icke-cancerrelaterade sjukdomar. Nationellt finns SBRT i alla regioner om än inte på alla strålbehandlingsavdelningar. Den första publicerade studien som jämförde konventionellt fraktionerad strålbehandling och SBRT var den svenska SPACE-studien där det inte var någon skillnad vad gäller effekt men däremot mindre toxicitet och bättre livskvalitet hos dem som fick SBRT. Det var även viss obalans i grupperna vad gäller prognostiska faktorer som kan ha påverkat resultatet c4577feb-8230-477a-bf35-965828071be71169071890714. Inte heller i LUSTRE-studien såg man någon skillnad mellan SBRT och konventionell hypofraktionerad strålbehandling vad gäller överlevnad men numerärt bättre lokal kontroll 8e1e2036-1e47-4f6a-8a3f-dcef142b39ae1179071890714. I CHISEL-studien rapporterade man att SBRT gav bättre lokal kontroll och överlevnad än konventionellt fraktionerad strålbehandling, men en andel av patienterna i jämförelsegruppen fick relativt låg stråldos 50 Gy a691d82d-6eb2-4642-b70b-3e2d2004c0141189071890714. Konventionellt fraktionerad strålbehandling bör inte längre ges till patienter med T1-T2N0M0.

Olika fraktioneringsmönster har använts internationellt, men i Sverige är 15 Gy givet i tre fraktioner till 45 Gy under en vecka mest använt. Den svenska erfarenheten baseras på användandet av inhomogen dosfördelning, där dosen per fraktion i periferin av behandlingsområdet är 15 Gy och dosen centralt kan uppgå till 22 Gy. Tre fraktioner givet varannan dag motsvarar biologiskt doser över 100 Gy givet med konventionell fraktionering.

Tumörer som lämpar sig för denna behandling bör vara lokalt begränsade och perifert belägna och inte ligga nära ett riskorgan (esofagus, hjärta eller bronker). Centralt belägna tumörer i lungan kan behandlas med en något lägre fraktionsdos, och en fas II-studie (HILUS) för centrala tumörer har genomförts i Skandinavien med doseringen 7 Gy x 8 till 56 Gy c4577feb-8230-477a-bf35-965828071be71169071890714. Man finner en bra lokal kontroll, men för ”ultracentrala” tumörer med växt in i eller helt nära centrala bronker sågs 12 % fatala blödningar och för den gruppen rekommenderas en mer fraktionerad behandling t.ex. 2,75 Gy x 20 till 55 Gy 1dd03bdd-5dad-4520-a472-bc5c44950c6a1199071890714.

Med anledning av de goda resultaten avseende toxicitet och lokal tumörkontroll med SBRT har ett flertal försök gjorts att jämföra SBRT med kirurgi, men studierna har ofta haft problem med långsam inklusion och är avbrutna. En poolad analys av data från två studier är publicerad, och man ser där att överlevnaden är något bättre för patienter som behandlats med SBRT medan lokal kontroll är lika 5766270c-5e3b-4ce3-b40f-a6b57d3b670b1209071890714, och i en prospektiv serie med jämförbar kirurgi kunde man inte se någon skillnad 49e05410-bd51-416f-b782-c77aa1384e8e1219071890714.

Patienter med tumörer som är större än 3 cm (T2) och genomgår kirurgi erbjuds i dag adjuvant kemoterapi. Det ter sig rimligt att även inoperabla patienter med T2-tumörer som bedöms tolerera kemoterapi, erbjuds detta efter SBRT. Adjuvant immunterapi efter SBRT är ett alternativ som studeras i den pågående svenska Asteroidstudien.

Ca 600 patienter per år diagnosticeras med stadium III lungcancer i Sverige. Ca 50 % av patienterna erbjuds kurativ behandling där registerdata visar en 2‑årsöverlevnad på ca 35 % för denna grupp(PS 0–2) a5da621b-b992-4230-9223-1f0b1c8167161009071990714. Patientgruppen är heterogen och spänner från patienter med små primärtumörer (T1) och mediastinal lymfkörtelmetastasering (N2) till patienter med avancerade primärtumörer (T3–T4) där lymfkörtelengagemanget inte nödvändigtvis behöver vara avancerat. Förstahandsvalet för kurativ behandling av patienter med lokalt avancerad lungcancer är kemoradioterapi. Patienter med för utbredd sjukdom eller nedsatt allmäntillstånd/dålig lungfunktion erbjuds palliativ behandling.

För patienter där kurativ behandling bedöms möjlig är adekvat stadie- och funktionsutredning obligat. Terapibeslut ska fattas vid multidisciplinär terapikonferens. Utredning omfattar PET-DT, DT eller MR av hjärnan, och staging-EBUS där kartläggning av mediastinala körtlar bör eftersträvas.

PET-DT i behandlingsläge är att föredra som planeringsunderlag, särskilt vid utbrett mediastinalt engagemang eller tumörer med omgivande atelektas 3ff0b42b-6f39-43bc-8342-9f8cb27f392f1229072090714 eller om mer än 3–4 veckor förflutit sedan den diagnostiska PET/DT-undersökningen 3d882608-a293-4676-8d4a-747e4940ef861239072090714. Primärtumörens lägesvariation i förhållande till andningscykeln är centralt vid radioterapiplanering och undersöks bäst med 4D DT.

Den rekommenderade behandlingstekniken vid stadium III är rotationsteknik (VMAT) med fotoner, oftast 6 MV. Den ger oftast en bättre täckning och konformitet än 3D-CRT. Andningsrörelser beaktas med hjälp av 4D-CT inför dosplanering, men olika gating-tekniker kan också användas vid behandling, exempelvis DIBH (deep inspiration breath hold), då strålningen ges i maximalt inandat läge. Protoner, som finns vid den samägda Skandionkliniken i Uppsala kan ge en bättre dosfördelning och spara riskorgan, men tekniken är känslig för rörelser och densitetsskillnader i kroppen. En randomiserad studie pågår i USA som jämför kemoradioterapi med fotoner eller protoner (RTOG 1308), och en svensk behandlingsstudie med protoner för lungcancer är under planering, medan en studie med behandling av thymom pågår sedan 2017.

Vid strålbehandling rekommenderas i dag behandling av känd primärtumörsutbredning och lymfkörtelmetastasering enbart. Profylaktisk bestrålning av mediastinala lymfkörtlar rekommenderas ej. På befintligt dosplaneringsunderlag skall känd primärtumörsutbredning och lymfkörtelmetastasering definieras som gross tumour volume (GTV). Utifrån tumörens rörelser på 4D-DT inritas ett Internal target volume (ITV) inkluderande Clinical target volume (CTV), subklinisk sjukdom. CTV-marginalen till GTV är i allmänhet omkring 0,5–0,8 cm som anpassas till anatomiska barriärer såsom ex kotor. PET-positiva icke förstorade lymfkörtlar med benign cytologi bör definieras som GTV om inte cytologin visar en alternativ förklaring till FDG-upptaget. Till ITV (eller CTV om 4D-CT ej genomförts) läggs en extra marginal för att definiera Planning target volume (PTV). Denna är klinikberoende men ofta omkring 0,5 cm om man har tagit hänsyn till rörelse annars något större. Vidare skall total lungvolym för respektive lunga definieras samt hjärta, esofagus och medulla spinalis. För ytterligare information om definition av target volymer rekommenderas ESTRO-ACROP guidelines från 2018 17db3dc7-2d2d-41fb-b48e-ea4bdba4987c1249072190714.

Konventionellt fraktionerad behandling till en slutdos om 60 Gy har utgjort en standard efter en randomiserad RTOG-studie där slutdoser om 40, 50 och 60 Gy jämfördes till den högre slutdosens fördel bbfaec72-8161-49cf-9fe9-9d299db2c5d11259072290714. Således noterades tidigt ett dos-responsförhållande där högre slutdos associerades med längre överlevnad. I takt med den snabba utvecklingen av 3D-dosplanering möjliggjordes senare behandling till högre slutdoser. Ett flertal studier visar att det med modern radioterapiteknik går att eskalera dosen ytterligare till 80–90 Gy med acceptabel toxicitet bf0711c2-1f76-475c-817f-6e33ce31e72612690722907144470faac-3edf-47af-ba48-5028bcb1ea451279072290714a9c0f384-1cdb-4169-84f3-3f40053ff7311289072290714. Vid samtidig administrering av cytostatika ökar normalvävnadstoxiciteten, men slutdoser på 74 Gy har beskrivits i fas II-studier 58e8fc2c-c307-4924-a566-6b39756861861299072290714a5efd043-7559-4ba3-b939-eb687bc34ef61309072290714. Denna dosnivå är undersökt randomiserat och jämförd med 60 Gy i den uppmärksammade studien RTOG 0617 33de2916-ae7a-4ba3-8a98-cd6795f5a8321089072290714. Gruppen som fick 74 Gy hade sämre behandlingsutfall och det ledde till att 60 Gy fortsatt utgör standard på flera håll. Resultaten är dock omdiskuterade och slutdosnivåer om 60 Gy kan vara otillräckliga, och mot bakgrund av publicerade studier kan också en slutdos om 66–68 Gy anses vara väldokumenterad och säker även om randomiserade studier som stödjer detta delvis saknas. Den svenska PLANET-studien som jämförde konventionell radiokemoterapi med individualiserad doseskalerad konkomitant radiokemoterapi till maximalt 84 Gy fick stängas pga. toxicitet 9b8c1c6f-4c87-4ce7-a7cf-b2817f73bbfe1319072290714. Behandling till högre slutdoser än 68 Gy skall betraktas som experimentell och bör inte ordineras utanför kontrollerade studier.

Förutom doseskalering kan effekten av radioterapi öka genom förändrad fraktionering. Konventionell fraktionering innebär att behandling ges med 2 Gy dagligen, motsvarande en dos om 10 Gy per vecka. Genom att öka antalet behandlingsfraktioner (hyperfraktionering) eller förkorta den totala behandlingstiden (accelerering) kan effekten av given behandling ökas genom att minska induktionen av DNA-reparation och tumörcellernas repopulation. Vid icke-småcellig lungcancer visade den brittiska CHART-studien tidigt att en accelererad behandling med 1,5 Gy givet kontinuerligt tre gånger dagligen till en slutdos om 54 Gy gav bättre överlevnad än konventionell behandling med 2 Gy dagligen till slutdosen 60 Gy ca4ed35f-e86c-46d4-80b6-dc0340f13a631329072390714. En metaanalys från 2012 på 10 studier, i huvudsak utförda på 1990-talet, fann en liten men signifikant fördel för accelererad eller hyperfraktionerad behandling 1c6a9b27-8570-4749-a611-ec637b8ae3931339072390714, men bristen på moderna randomiserade studier där kemoterapi ingår gör att evidensen för accelererad behandling i dag får betraktas som otillräcklig.

Vid strålbehandling av lokalt avancerad NSCLC föreligger problem med såväl bristande lokal kontroll som fjärrecidiv, och behandlingen har därför kombinerats med sekventiell eller konkomitant cytostatika. För konkomitant radiokemoterapi har olika doseringsscheman för cytostatika använts, från daglig eller veckovis administrering till behandling var tredje vecka. Kombinationsscheman med både sekventiell och konkomitant behandling har också använts. Verkningsmekanismen för sekventiell radiokemoterapi anses huvudsakligen vara att minska frekvensen av fjärrmetastaser, medan konkomitant radiokemoterapi även anses ge en bättre lokal kontroll d1ced5ec-09aa-44e4-a2cf-8518fbc2a4511349072490714. Nuvarande rekommendation i VP är tre cykler kemoterapi, varav två konkomitanta. Internationellt varierar antalet cykler mellan 2–4 8669d499-46e6-418e-88aa-22573e4a4dd31359072490714 men för att vare sig fördröja start av strålterapi eller start av efterföljande immunterapi eftersträvas tre cykler. I den svenska RAKET-studien, en randomiserad fas II-studie, jämfördes tre olika koncept för radiokemoterapi: sekventiell radiokemoterapi med accelererad strålbehandling (1,7 Gy x 2 dagligen till 64,6 Gy) (arm a), eller två armar med induktionskemoterapi följt av konventionellt fraktionerad konkomitant radiokemoterapi till en slutdos 60 av Gy med daglig (arm b) eller veckovis (arm c) behandling med paklitaxel f3d8178a-1bfe-4083-b864-644c5ee5702e1369072490714. Medianöverlevnaden var 17,7–20,6 månader utan någon statistiskt signifikant skillnad mellan armarna.

Värdet av radiokemoterapi vid inoperabel icke-småcellig lungcancer är fastställt i flera metaanalyser fbc323d9-0c31-4f6a-a60b-c3dda2b16f5e1379072490714, där man ser 4-7% absolut överlevnadsvinst mot enbart radioterapi.

I två senare metaanalyser jämfördes sekventiell radiokemoterapi med konkomitant radiokemoterapi f8899af4-c5a8-4cff-bd3e-23ca2c3bd193138912749071446a15102-5f56-47c0-995f-84c61c1e98d31399127490714. Här noteras att risken för död efter konkomitant radiokemoterapi är signifikant minskad jämfört med sekventiell radiokemoterapi (HR 0,84 respektive HR 0,74). Överlevnadsvinsten med konkomitant radiokemoterapi motsvarade 5,7 % vid 3 år respektive 10 % vid 2 år. Den lokoregionala kontrollen var bättre och någon skillnad i fjärrecidiv kunde ej konstateras. Dessa metaanalyser ger stöd för uppfattningen att konkomitant radiokemoterapi är något bättre än sekventiell behandling. Priset verkar dock vara en ökad risk för symtomgivande esofagit f8899af4-c5a8-4cff-bd3e-23ca2c3bd1931389127490714. Någon skillnad i lungtoxicitet kunde inte noteras.

Vid kemoradioterapi av lokalt avancerad lungcancer är platinumbaserade regimer klinisk rutin. I en tidigare nämnd metaanalys av radiokemoterapi vid lokalt avancerad lungcancer a4f9a253-bd3d-4065-9f0f-ef3c450faa411409127590714 sågs en signifikant överlevnadsvinst med platinuminnehållande behandling (HR 0,87; KI 0,87–0,99), medan endast en trend för förbättrad överlevnad noterades vid taxanbaserad radiokemoterapi (HR 0,88; KI 0,73–1,06). Dock ingick endast en studie av 216 patienter där taxaninnehållande kemoterapi administrerats.

Mot bakgrund av detta, och erfarenheterna från metastaserad lungcancer, får platinumbaserad kemoterapi betraktas som mest väldokumenterad. Cisplatin i kombination med vinorelbin är mest använt i Sverige och är tillsammans med platinum i kombination med taxan väldokumenterade regimer. Pemetrexed är mindre studerat, men har i en studie i kombination med cisplatin visat likvärdig effekt som etoposid och cisplatin fast med mindre biverkningar dd034079-ff42-4efe-aa9b-793cf60e9f4e1419127590714. Vid kontraindikationer för cisplatin kan detta ersättas med karboplatin. Tillägg av immunterapi efter kemoradioterapi ökar signifikant överlevnaden c16e3410-07fb-4eba-8afa-c1eba0a17eaf1429127590714 där den uppdaterade 3-års-överlevnaden ökar från 44 till 57% 4723eaa1-e838-434f-9263-3d66d82358a71439127590714. Adjuvant immunterapi med durvalumab rekommenderas till patienter med PD-L1 ≥ 1 % som inte progredierat under den primära radiokemoterapin, och bör inledas senast 6 veckor efter strålbehandlingsavslut.  Ett flertal studier pågår som undersöker värdet av konkomitant radiokemo-immunterapi, men det finns inga färdiga resultat ännu. EGFR- och ALK-inhibitorer är möjliga att administrera tillsammans med strålterapi men effektdata jämfört med radiokemoterapi saknas ännu. Tillägg av antikropp mot EGFR antikropp har också undersökts, bl a i den svenska SATELLIT-studien, en mindre fas II-prövning, där induktionskemoterapi följt av radiokemoterapi med konventionellt fraktionerad strålbehandling till en slutdos av 68 Gy i kombination med cetuximab studerades 244fed9f-e9c0-49cb-8dff-1d381624b9471449127590714. I senare randomiserade studier visade cetuximab dock inte någon tilläggseffekt 33de2916-ae7a-4ba3-8a98-cd6795f5a8321089127590714.

Subgruppsanalyser av behandlingseffekt har inte varit helt samstämmiga. I tre metaanalyser fbc323d9-0c31-4f6a-a60b-c3dda2b16f5e1379127690714f8899af4-c5a8-4cff-bd3e-23ca2c3bd1931389127690714a4f9a253-bd3d-4065-9f0f-ef3c450faa411409127690714 sågs inga skillnader i effekt för kliniskt stadium, histologi eller funktionsstatus. I den modernare metaanalysen f8899af4-c5a8-4cff-bd3e-23ca2c3bd1931389127690714 som också baserats på individuella patientdata, analyserades eventuella skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium och histologi. Inte heller i denna analys noterades någon skillnad i utfall för någon patientgrupp. En signifikant vinst med konkomitant radiokemoterapi observerades således även för patienter äldre än 70 år. Sämre behandlingseffekt rapporteras i vissa studier för patienter med viktnedgång > 5 %, nedsatt funktionsstatus motsvarande WHO PS 2, manligt kön, ålder > 60 år och stadium IIIB jämfört med lägre stadier 9019106f-6522-4d9d-9b9c-b98ead35f748145912769071436a28312-22e4-4d99-b676-80f01c6b2d4a14691276907145090281b-2dbe-4ab0-818b-71fe4419803f1479127690714. Sammantaget finns ingen stark evidens för att undanhålla specifika undergrupper av patienter från kurativ radiokemoterapi, baserat på kliniskt tumörstadium, ålder eller funktionsstatus (för gruppen med PS 0–2). Har patienten en kombination av flera negativa prognostiska faktorer såsom PS 2, viktnedgång och annan komorbiditet rekommenderas dock inte radiokemoterapi. Om konkomitant behandling i det individuella fallet bedöms för riskfyllt är sekvensiell behandling ett alternativ. Det finns också data på att man ökar överlevnaden hos patienter som inte klarar sedvanlig behandling genom att ge radiokemoterapi till lägre stråldos, 2,8 Gy x 15 till 42 Gy f401da01-cdfb-4256-9055-ccd55b4079bc1489127690714.

Postoperativ strålbehandling (PORT – post operative radiotherapy) för radikalt opererade patienter rekommenderas generellt inte. Retrospektiva genomgångar, registerstudier, subgruppsanalyser och metaanalyser visar att subgruppen med pN2-sjukdom kan ha nytta av tillägg med strålbehandling 75a4dc0b-694f-4d20-ac16-414ab525a71c149907269071437f0c5f4-bb14-4b52-b7d9-9fe293f2ec571509072690714299185cd-aca3-4662-bbef-fb67db4034f715190726907147de8f3fc-f150-4651-a4f4-ec5c05f2aa491529072690714. Två nyligen publicerade randomiserade studier visade dock ingen överlevnadsvinst 75a4dc0b-694f-4d20-ac16-414ab525a71c149907269071437f0c5f4-bb14-4b52-b7d9-9fe293f2ec571509072690714299185cd-aca3-4662-bbef-fb67db4034f715190726907147de8f3fc-f150-4651-a4f4-ec5c05f2aa491529072690714dc7962df-24dd-4cb4-994c-bcd4c881e65a1539072690714a76820c9-df1b-4707-be1f-e27a8e37951a1549072690714. Om man efter en individuell bedömning beroende på faktorer såsom periglandulär växt, multipla stationer eller hög andel patologiska körtlar relaterat till antalet kirurgiskt avlägsnade bestämmer sig för behandling kan den ges på samma sätt som vid övrig stadium III-tumör men med lägre slutdos (54–60 Gy). Targetvolymen bör då innefatta bronkstumpen, involverade stationer, ipsilaterala hilus och lägre paratrakeal station (st. 10–11 resp. st. 4), subkarinal station (st. 7), och för vänstersidiga tumörer kan även aortapulmonella fönstret och paraaortalt (st. 5 och st. 6) övervägas beroende på primärtumörens lokalisation e86fb130-f03f-4725-b7c5-d18607902c811559072690714760e033c-0999-4d17-971a-118e36d70d511569072690714. För icke radikalt opererade tumörer finns relativt starkt stöd från retrospektiva studier och registerstudier att överlevnaden förbättras oavsett N-stadium fa6ac1fd-f2d4-4714-b23c-253d64df5c0d1579072690714261a7b92-a17c-42c7-9a6d-faee796e7a441589072690714, och för dem rekommenderas postoperativ bestrålning enligt samma principer som vid övrig stadium III-tumör för denna grupp. Slutdosen vid R1-resektion (mikroskopisk sjukdom) kan vara något lägre (t.ex. 60 Gy) medan R2-resektioner behandlas sedvanligt. Targetvolymen kan vid perifer R1–R2 och pN0 begränsas till icke radikalt område. Vid pN1 bör bronkstump och ipsilaterala hilus (st. 10–11) inkluderas och vid central R1–R2 och/eller pN2 bör targetvolymen innefatta samma områden som för radikalt opererad sjukdom ovan. För samtliga fall av postoperativ strålbehandling bör man göra en postoperativ DT, spirometri och i vissa fall även en postoperativ PET/DT.

Flera randomiserade studier har jämfört kirurgi och radiokemoterapi utan visad fördel för kirurgi 2b5827d4-7f03-496b-b516-1e3c608f415c1599072790714a6839362-fcb3-4d3a-b56d-475a7ccf16861609072790714d7e65339-22ee-4a85-97d9-d8440e2e85b91619072790714. Det har även gjorts studier där man jämfört preoperativ radiokemoterapi med preoperativ kemoterapi, även här utan vinst för radiokemoterapi a6839362-fcb3-4d3a-b56d-475a7ccf1686160907279071416efe2bb-7571-4d2c-ab95-94a12a1a93881629072790714. Dessa studier har ofta haft vida inklusionskriterier och är med något undantag utförda innan FDG-PET och MR-hjärna var obligat för stadieindelning. I flera studier har också postoperativ strålbehandling givits, vilket har gjort resultaten svårtolkade. Det finns dock klar evidens för att preoperativ radiokemoterapi ger högre respons i N2-körtlar jämfört med enbart kemoterapi, samt att andelen patienter som kan opereras med R0-resektion ökar a6839362-fcb3-4d3a-b56d-475a7ccf1686160907279071416efe2bb-7571-4d2c-ab95-94a12a1a93881629072790714. Det finns en metaanalys som konkluderar att det finns N2-patienter som bör erhålla preoperativ radiokemoterapi och därefter genomgå kirurgi 68482ecf-8b46-42ae-9e8b-81957aaa7d211639072790714. I läkemedelskapitlet beskrivs också annan preoperativ behandling med en kombination av immunterapi och kemoterapi d542c9b7-9b1b-4019-bfcf-d8c9b1e6b4b5819072790714, som visar överlevnadsvinst jämfört med preoperativ kemoterapi men behandlingen är inte jämförd med preoperativ radiokemoterapi.

Trimodal behandling är inte något som kan rekommenderas för alla IIIA/N2-patienter. Aktuella patienter ska vara operabla (se avsnitt 9.10 Preoperativ funktionsbedömning) ofta med tillägg av lungskintigrafi, åtminstone för patienter där pulmektomi är aktuellt), ha resektabla primärtumörer (T1–3) och ha ”minimal” N2-sjukdom, dvs. singel N2 (< 3 cm). I Sverige har trimodal behandling framför allt använts i Lund med mycket låg behandlingsrelaterad mortalitet även vid pulmektomier c818a7cc-c18f-4755-88df-10bffd60105d1649072790714 och goda överlevnadsdata för denna selekterade patientgrupp. Preoperativt erhåller patienten 44–50 Gy mot tumör och engagerade lymfkörtlar (i praxis ofta även elektiva volymer st. 7 och st. 4R + L) med start i samband med cytostatikakur 2 (platinumdublett). Radiokemoterapi påverkar ofta gasutbytet negativt och ergospirometri inkl. DLCO, lungskintigrafi samt FDG-PET upprepas mot slutet av radioterapin. Under förutsättning att patienter fortsatt är operabel och inte progredierat i sin tumörsjukdom opereras patienten inom ca 4 veckor, innan en eventuell strålpneumonit tillstött. Om tumören mot förmodan progredierat lokalt och inte är resektabel fortsättes radioterapin upp till en slutdos om 60–68 Gy.

Radiokemoterapi kan ges konkomitant (cytostatika och strålbehandling samtidigt), sekventiellt (kemoterapi följt av strålbehandling) eller alternerande. Bäst resultat uppnås om strålbehandlingen ges tidigt i förloppet och konkomitant med cytostatika. Detta behandlingsupplägg har även teoretiska fördelar med tidig sterilisering av potentiellt kemoresistenta tumörceller, undvikande av kemoterapiutlöst accelererad repopulation av tumörceller samt utnyttjande av den radiosensitiserande effekten av kemoterapin. I en metaanalys från 2004 såg man 5 % ökad 2-årsöverlevnad om strålbehandlingen inleddes senast 6 veckor efter kemoterapistart 81718b7e-14c3-40ca-acbb-405e6f3619af1669073190714.

Det finns tre publicerade randomiserade studier som har jämfört två dosnivåer d55a15ee-36a7-4626-9257-34ad6260271116790732907141f0490cd-6555-41df-8ec7-a8b379021755168907329071441142306-a515-40fb-b7ef-36a9d48b2c861699073290714. Coy jämförde två förhållandevis låga doser, 25 och 37 Gy. Den högre dosen gav bättre överlevnad, och ett dos-responssamband kunde visas. Den andra studien, CONVERT, jämförde 45 Gy med accelererad fraktionering med 66 Gy givet konventionellt, och man kunde inte se någon effektskillnad. Den Skandinaviska THORA-studien jämförde 45 och 60 Gy med accelererad fraktionering. 60 Gy gav en signifikant överlevnadsvinst vid 2 år, 70 % mot 46 % (p=0,002) utan signifikanta skillnader avseende biverkningar 6cd3c20b-e928-4d1d-998b-26b8216139141709073290714. Ytterligare en studie pågår som jämför 45 Gy på tre veckor med 70 Gy på 7 veckor (RTOG 0538).

Utifrån dessa data rekommenderas i första hand dosen 60 Gy givet med 1,5 Gy två gånger per dag med slutdosen 45 Gy som ett alternativ. Vid konventionell fraktionering rekommenderas 66 Gy.

Då SCLC ofta är en snabbt prolifererande tumör finns teoretiska fördelar med accelererad stråldosfraktionering. En randomiserad studie visade en ökning av 5-årsöverlevnaden motsvarande 10 % när strålbehandling till 45 Gy gavs med 1,5 Gy två gånger dagligen på tre veckor jämfört med samma totaldos given på fem veckor med en daglig fraktion e289443a-ebed-483f-938d-ae76f328da901719073390714. Vid den accelererade behandlingen såg man dock en ökning av akut esofagit > grad 2 från 11 % till 27 %. En retrospektiv genomgång av 80 svenska patienter som fått 45 eller 60 Gy med accelererad fraktionering visade ingen skillnad i toxicitet be35bfd0-e987-4943-81ad-5478d0a3beb71729073390714. En norsk studie har jämfört 1,5 Gy två gånger per dag till 45 Gy på 3 veckor med 2,8 Gy dagligen till 42 Gy på tre veckor 8a47a64a-b50a-4287-9db4-9f65dcaa7e0c1739073390714. Den accelererade armen gav längre medianöverlevnad och fler kompletta remissioner, och det var ingen skillnad i toxicitet. Den skandinaviska studien THORA jämförde accelererad fraktionering till 45 Gy med 60 Gy, se ovan.

Om tumörutbredningen har krympt av induktionskemoterapin kan strålbehandlingsvolymen anpassas så att aktuell tumörvolym bestrålas med erforderlig marginal. Detta gäller särskilt ut mot lungparenkym, medan dokumenterade lymfkörtelmetastaser bör inkluderas även om avsevärd minskning skett. I allmänhet behandlas inte elektiva volymer längre men ex mellanliggande hilusstation kan inkluderas. Vad gäller definition av exakta behandlingsvolymer och marginaler hänvisas till avsnitt 13.3.2.2. och ESTRO-ACROP guidelines 2020 bca3bb25-84f0-4608-a9ba-e75c07f401ab1749073490714.

De flesta studier vid SCLC och konkomitant radiokemoterapi är utförda med cisplatin och etoposid och den kombinationen rekommenderas i första hand. Vid kontraindikationer mot cisplatin kan carboplatin användas i stället.

Incidensen av hjärnmetastaser vid SCLC är mycket hög, vid stadium I–III > 50 % vid 2 år utan profylaktisk behandling. En metaanalys vid begränsad sjukdom som publicerades 1999 visade en överlevnadsvinst motsvarande 5,4 % vid tre år med tillägg av PCI hos patienter som svarat på behandling 847c7037-200e-4954-9d3d-26af697a6bf81759073590714. PCI bör ej ges konkomitant med kemoterapi då risken för neurokognitiva biverkningar ökar. PCI rekommenderas till patienter i god partiell eller komplett tumörremission efter genomförd radiokemoterapi. För äldre patienter (> 80 år) eller patienter med cerebrovaskulär sjukdom finns en ökad biverkningsrisk, och man kan här välja att avstå från PCI. En stor randomiserad studie har undersökt två dosnivåer, 25 Gy i 10 fraktioner eller 36 Gy i 18–24 fraktioner 1987f6a3-cbed-4753-93e9-fb72e3e0ae121769073590714. Man fann ingen signifikant skillnad i överlevnad varför den lägre dosnivån rekommenderades. I Sverige har dosen 30 Gy i 15 fraktioner använts mest, vilket ger en motsvarande biologisk effekt.

Två randomiserade fas III-studier har undersökt kognitiv påverkan av PCI jämfört med hippocampus-sparande PCI 3a8272e1-49d1-4c7f-ad47-02115c53c3091779073590714d4e21dbd-77dc-4ef6-80a3-7bfdedb08f051789073590714. Ingen skillnad avseende överlevnad, livskvalitet eller uppkomst av hjärnmetastaser noterades. Olika kognitiva tester användes och en av studierna visade signifikant skillnad avseende kognitiv funktion med fördel för hippocampus-sparande PCI. Med tanke på de divergerande resultaten och avsaknad av effekt på överlevnad och livskvalitet rekommenderas inte hippocampus-sparande PCI regelmässigt, men kan övervägas för patienter i mycket gott allmäntillstånd med lång förväntad överlevnad.

Patienter med spridd sjukdom som uppnått komplett remission perifert, och god partiell eller komplett remission lokalt, randomiserades i en studie till torakal radioterapi eller uppföljning b12d4e88-697d-4b2a-869c-792d91997cd61799073790714. Den strålbehandlade gruppen hade signifikant längre 5-årsöverlevnad, 9,1 % mot 3,7 %. I en modernare och större fas III-studie randomiserades patienter med något svar på kemoterapi till torakal bestrålning till 30 Gy eller uppföljning 3fc949e7-71bb-47e1-b929-eda1e258d1bf1809073790714. Det var ingen skillnad avseende 1-årsöverlevnad (primärt effektmått), däremot var 2-årsöverlevnad och lokal kontroll signifikant bättre i strålbehandlingsgruppen. Bäst effekt hade de med kvarvarande tumör i torax efter kemoterapin. För utvalda patienter där man också planerar PCI kan tillägg av torakal bestrålning vara rimligt, i så fall till cirka 30 Gy i 10 fraktioner. Värdet av konsoliderande strålbehandling efter kombinationsbehandling innehållande immunterapi är ofullständigt känt och studeras i den pågående studien TRIPLEX.

En stor (n=286) randomiserad studie har visar en överlevnadsvinst hos patienter med utbredd sjukdom som fått PCI efter respons på kemoterapi 4f11eac4-57a3-4164-9392-fbdff6e4106e1819073890714. Majoriteten av patienterna i denna studie fick en kortare fraktionering, 20 Gy i fem fraktioner, vilket är rimligt att använda i denna situation. Indikation för behandling för vägas mot performance status, ålder och tidigare cerebrovaskulär påverkan. Hos patienter med längre förväntad överlevnad kan 30 Gy givet på 15 fraktioner övervägas. I en randomiserad japansk studie där man använde MR vid inklusion, och därefter systematiskt vid uppföljning, kunde man inte se någon överlevnadsvinst med PCI d16034d1-49ef-4093-88fd-c5262f42d0b21829073890714.

Vid avancerad lungcancer ger torakal strålbehandling god palliativ effekt på ett flertal symtom såsom hemoptys, hosta, smärta och vena cava superior-syndrom. Ofta blir patienternas symtomatologi signifikant förbättrad. Det finns ett flertal randomiserade studier som jämfört olika dosnivåer och även studerat symtomlindring och livskvalitet fbc317fb-0607-4d97-a066-8d15418bcada1839074190714. Behandlingen kan ges med ett fåtal fraktioner, exempelvis 8 Gy x 2, 4 Gy x 5 eller med fler fraktioner till en något högre totaldos, exempelvis 30–39 Gy med 3 Gy per fraktion. Den högre dosnivån förefaller ge en viss överlevnadsvinst på kort sikt till ett pris av något högre frekvens av måttlig esofagit (ca 15–20 %). Symtomlindring är jämförbar vid olika dosnivåer.

Hos vissa patienter med enstaka metastaslokaler och mycket bra svar på kemoterapi kan tillägg av radioterapi övervägas. Individualiserat utnyttjande av sådana behandlingsmöjligheter kan förklara att man i en stor randomiserad studie (612 patienter) av palliativ kemoterapi såg en 5-årsöverlevnad hos 3 % av patienterna 9a26e629-6638-47c5-aff1-22d2d9e2c5271849074190714. I Sverige pågår MARS-studien som undersöker huruvida tillägg av palliativ strålterapi mot primärtumören efter första linjens cytostatika och/eller immunterapi kan förbättra livskvaliteten.

Lokal strålbehandling som levereras via behandlingskateter i luftvägarna nedsatt via bronkoskopi kan ha en god effekt vid hemoptys, hotande stenos och andra tumörrelaterade lokala problem. Metoden väljs företrädesvis för patienter som tidigare fått extern strålbehandling eller inte förväntas tåla sådan. Det finns en randomiserad studie som jämför endoluminal och extern strålbehandling, där den senare metoden hade något bättre effekt ed5ae9f8-b87c-4701-9b98-94e311b797ef1859074290714. Endoluminal behandling ges i lokalbedövning eller kort narkos i 1–3 fraktioner och ca 7–21 Gy i totaldos. Metoden är tillgänglig vid några universitetssjukhus.

Symtomgivande hjärnmetastaser är vanligt förekommande vid både icke-småcellig och småcellig lungcancer. Palliativ strålbehandling har ofta en god symtomlindrande effekt, men påverkar sannolikt ej överlevnaden. Föreligger en solitär eller ett fåtal metastaser med högst 3 cm i diameter bör behandling ges med stereotaktisk teknik. Sådan behandling kan ges både med gammakniv och linjäraccelerator. Mindre metastaser kan behandlas med engångsfraktion ex 20 Gy medan större metastaser ofta fraktioneras ex 9 Gy x 3 60fe6d85-a33f-4729-9169-c43c4844aaa71869074390714 eller 8 Gy x 5 9ed254cd-98aa-4595-8e61-5b93568eae281879074390714. Pat med hjärnmetastaser av SCLC behandlas i allmänhet med helhjärnsbestrålning. För övrigt har nyttjandet av helhjärnsbestrålning sjunkit de sista åren. Behandlingen kan ges med en kort fraktionering, exempelvis 4 Gy x 5, men 3 Gy x 10 är också ofta använt. Patienter med påverkat allmäntillstånd, hög ålder och progredierande extracerebral sjukdom har ingen nytta av behandlingen cdd4fda5-bfc1-44d6-8d50-c199806f2e371889074390714

Man kan identifiera olika riskklasser och delvis förutsäga behandlingseffekten.

Smärtande skelettmetastaser kan behandlas med en engångsfraktion om ca 8 Gy med god effekt. Finns neurologisk påverkan, frakturrisk eller risk för spinal kompression kan behandlingen fraktioneras för att uppnå bättre tumörkrympning, Här kan en totaldos om 20 Gy fördelat 4–5 fraktioner rekommenderas. Vid begränsad spridning kan i vissa fall skelettmetastaser behandlas med stereotaktisk teknik till högre dos (se 13.5.3.1 OMD).

Andra metastaser som kan vara aktuella för strålbehandling är körtelpaket på halsen eller i axiller, hudmetastaser, symtomgivande binjuremetastaser eller enstaka levermetastaser, i de senare fallen kan stereotaktisk teknik övervägas. Stereotaktisk strålbehandling används även vid behandling av oligometastatisk sjukdom.

Begreppet OMD har rönt ökad uppmärksamhet de senaste åren då man i studier haft framgång med lokal tilläggsbehandling till tumörlesioner utöver systemterapi till en selekterad grupp av patienter med begränsad metastasering. Det finns olika typer av oligometastatiska situationer tex oligoprogressiv sjukdom med begränsat antal tillväxande lesioner, oligopersisterande sjukdom med ett begränsat antal kvarvarande lesioner efter initial behandling och primärt oligometastatisk sjukdom där ett förslag på definition har publicerats och innebär max 5 metastaser i max 3 organ i tillägg till primärtumör och eventuella mediastinala körtlar eb57f9ca-9856-4c83-8f87-217d64ac2d3d18910473190714. De studier som gjorts har dock behandlat patienter med en mer begränsad metastasering, i praktiken ofta 1-3 metastaser. I de hittills publicerade prospektiva studierna har man utvärderat tillägg med lokal behandling, som oftast har varit SBRT, efter inledande systemterapi och då visat förlängd PFS och OS i randomiserade fas II studier 85f01a4e-2210-4d27-b823-49f4a1fb041970104731907146193f05c-8837-4d26-98c1-5e5d650f898319010473190714dae2d596-6be2-4712-9598-c547f0c8ad1b19110473190714. I studien av Gomez et al ökade medianöverlevnaden från 17.0 månader till 41.2 månader vid tillägg med framför allt SBRT vid upp till tre metastaser (p=0,017) abb6cc40-0696-43d2-9498-1994dffdaa627910473190714. Retrospektiva data antyder också att behandlingsutfallet kan förbättras genom tillägg av lokal behandling vid sjukdom driven av specifika mutationer (ex EGFR) både primärt c1f50c5c-d665-43e8-93ab-6cc480c2e41e19210473190714 och vid oligoprogressiv sjukdom 6244d9cf-f838-4195-95be-f942a20a57d919310473190714. Studierna vid OMD har emellertid generellt lågt patientantal och många frågor återstår vad gäller patientselektion, antal metastaser, tidpunkt för behandling mm, och större studier väntas. Man bör i sitt behandlingsbeslut även väga in att vid OMD påverkas prognosen i tillägg till M-stadie även av T- och N-stadie d1ad0c70-7051-4dea-9835-2603f332923b19410473190714 I nuläget är ett behandlingsupplägg enligt exempelvis Gomez et al en möjlighet men inte en allmän rekommendation. I Sverige bör patienter som bedöms aktuella för en OMD-inriktad strategi företrädesvis inkluderas i den nyligen öppnade ANDROMEDA-studien där tillägg av strålbehandling till systemterapi inkluderande immunterapi undersöks.