Utredning – diagnostik och tumörutbredning

För provtagning av mediastinala lymfkörtlar rekommenderas i första hand transbronkiell nålbiopsi (TBNA) med ledning av endobronkiellt ultraljud (EBUS). TBNA kan i vissa fall utföras utan EBUS, t.ex. vid indirekta tumörfynd utan endobronkiellt genombrott (central tumörkompression), och vid fynd av större lymfkörtlar på DT eller PET-DT, framför allt subkarinalt. 

EBUS-TBNA utförs med ett specialiserat bronkoskop utrustat med ultraljudsprob och nålsystem för realtidskontroll vid punktion. Undersökningen utförs vanligtvis polikliniskt på samma sätt som ordinär bronkoskopi.

Vanligtvis inleds undersökningen  med vanlig bronkoskopi för att inspektera luftvägarna och applicera lokalanestetika, följt av EBUS-undersökningen i samma seans. Preparaten vid EBUS-TBNA är cytologiska, varför upprepade punktioner rekommenderas för att erhålla tillräckligt material för diagnostik. Provet från punktionen bör hanteras så att cellblock kan skapas, vilket ökar de diagnostiska möjligheterna. Vid den cytologiska provtagningen bör, om möjligt, cytodiagnostiker närvara för att bedöma provets representativitet (ROSE = rapid on site examination). 

EBUS kan användas på olika sätt. För det första kan det göras en diagnostisk EBUS där material tas från parabronkiella körtlar förhistologisk diagnostik inklusive molekylärpatologisk testning [61].

För det andra görs EBUS vid enstaka PET-positiva körtlar, t.ex. i N2- eller N3-position, i syfte att verifiera förekomst av maligna celler inför behandlingsbeslut om t.ex. kirurgi. I detta fall används EBUS som en riktad staging, dvs. riktat mot ett begränsat antal i förväg radiologiskt kartlagda lymfkörtelstationer.

För det tredje rekommenderas EBUS för staging i dess strikta betydelse, enligt ESMO-guidelines (se fig. 9.2) för cytologisk/PAD verifikation av lymfkörtlar i mediastinum [62]. Mediastinal staging utförs genom att först punktera lymfkörtlar i N3-position, därefter i N2-position och slutligen i N1. Minimikravet enligt internationella riktlinjer är provtagning av körtlar i position 4L, 7 och 4R. Detta kan kompletterat med 2L + R samt övriga förstorade och/eller PET-positiva körtlar (se figur 9.3). Körtlar i position 5, 8 och 9 nås inte via EBUS utan undersökningen måste kompletteras med EUS/EUS-B.

EUS utförs via esofagus med ett gastrovideoskop utrustat på samma sätt som ultraljudsbronkoskopet. EUS kan även utföras med EBUS-bronkoskopet och kallas då EUS-B. Kombination EBUS och EUS erbjuder en nästan komplett mediastinum stadieindelning och kan ytterligare minska behovet av kirurgisk mediastinoskopi [61, 63]. Mediastinal staging rekommenderas även vid PET-negativa lymfkörtlar i mediastinum om tumören är stor (> 3 cm) eller om radiologiskt förstorade lymfkörtlar föreligger trots PET-negativitet. I dessa fall riktas EBUS mot de mediastinala N2-/N3-körtlar som radiologiskt/metabolt inte är avvikande men kan visualiseras med ultraljud (se figur 9.2). Syftet med EBUS för staging är att kontrollera om det trots negativ radiologi ändå finns spridning till mediastinala lymfkörtlar, vilket kan påverka behandlingsrekommendationen. Mediastinal provtagning behövs inte vid en liten (≤ 3 cm) PET-positiv tumör som ligger i perifera tredjedelen av lungan och där inga förstorade eller PET-positiva lymfkörtlar kan påvisas (N0).

Vid perifert liggande tumör kan EBUS för staging kombineras med radiellt ultraljud i genomlysning, vilket möjliggör diagnostisk av  både primärtumör och staging i samma seans. Vid lyckat utfall behöver patienten då endast genomgå ett diagnostiskt ingrepp. Komplikationer till provtagning vid bronkoskopi/EBUS omfattar främst blödningar. Fatala blödningar har beskrivits efter biopsi av centralt belägna tumörer. Mediastinit är en ovanlig men allvarlig komplikation efter EBUS/EUS. Vid symtom som feber, bröstsmärta eller sjukdomskänsla hos en patient som nyligen genomgått mediastinal provtagning bör mediastinit övervägas och antibiotikabehandling påbörjas. Vid transbronkiella biopsier av perifera tumörer förekommer, förutom blödning, även risk för pneumotorax. Det är viktigt att bronkoskopisten under lugna förhållanden tränar ”wedging” av bronkoskopet och ballongtamponad som metoder för att hantera oväntade blödningskomplikationer.

Enligt nationella riktlinjer för lungcancervård har kombinationen av EBUS och EUS en stark prioritet . EBUS-TBNA är i dag förstahandsmetod för preoperativ invasiv mediastinal stadieindelning framför mediastinoskopi.

kvalitetsregistret (Thor) har endast cirka 20% av opererade patienter genomgått preoperativ invasiv lymfkörteldiagnostik.

Figur 9.2. Mediastinal staging hos patienter med NSCLC inför kurativt syftande behandling. Algoritm modifierad från ESMO-guidelines

(a) Invasiv staging bör övervägas om tumör > 3 cm trots PET-negativa mediastinala lymfkörtlar. Dessa tumörer är oftast adenokarcinom med högt FDG-upptag.

(b) Minimalinvasiva tekniker såsom EBUS/EUS rekommenderas i första hand.

(c) Om negativa prover vid EBUS/EUS, kontrollera om de är representativa prover och överväg ny EBUS/EUS eller VAM (videoassisterad mediastinoskopi) som vid lymfkörtelsampling har ett högre negativt prediktivt värde jämfört med EBUS/EUS finnålspunktion.

Figur 9.3. Lymfkörtelstationer nåbara med EBUS, EUS och anterior mediastinoskopi

Transtorakal punktionsprovtagning (TTNA) av lungtumör rekommenderas för diagnostik av små och/eller perifert belägna tumörer där bronkoskopi inte har givit diagnos, eller där bronkoskopisk diagnostik bedöms ha låg sannolikhet att lyckas.

TTNA kan utföras med stöd av datortomografi eller ultraljud. Ultraljud är begränsat till tumörer med subpleural lokalisation och förekomst av akustiskt fönster. I vissa fall kan tvåplansgenomlysning vara tillräckligt. Punktion kan utföras med finnål (25–22 Gauge) för cytologisk provtagning eller med skärande mellannål (20–18 Gauge) för histopatologisk undersökning. Mellannålsbiopsier är alltid att föredra ur diagnostisk synvinkel, men valet av metod måste balanseras mot risken för komplikationer. Inför planerad operation kan finnålspunktion vara tillräckligt. Det diagnostiska utfallet beror på tumörens lokalisation och storlek.

Den vanligaste komplikation vid transtorakal punktion är pneumotorax som förekommer i upp till 1/3 av alla ingrepp, vanligast vid central tumörlokalisation. Risken för pneumotorax ökar vid samtidigt emfysem. I vissa fall krävs behandling med pleuradränage eller exsufflation. Andra komplikationer inkluderar hemoptys, lungblödning och, i sällsynta fall, luftemboli. 

Pleurakarcinos klassas i det gällande stadieindelningssystemet som metastatisk sjukdom (M1a), och utgör en av de vanligaste spridningslokalerna vid lungcancer. Pleura är också en vanlig metastaslokal vid andra tumörformer, och fynd av ensidig malign pleuravätska kan utgöra ett differentialdiagnostiskt problem. Den diagnostiska träffsäkerheten med cytologisk provtagning vid pleurakarcinos är endast ca 50 %. Stora mängder vätska och upprepad provtagning ökar sensitiviteten. Om pleura-engagemang är det enda fyndet som indicerar en spridd sjukdom bör torakoskopi med riktade pleurabiopsier utföras. Andra provtagnings-möjligheter inkluderar DT- eller UL-ledd transtorakal mellannålsbiopsi av pleura.

Om man med radiologiska metoder inte med tillräcklig säkerhet kan fastställa eller avfärda metastasering till bukorgan kan DT- eller UL-ledd biopsering genomföras. Provtagning via laparoskopi kan övervägas i enstaka fall. Vänster binjure kan med fördel punkteras via EUS.

Benmärgsundersökning med cristabiopsi rekommenderades tidigare som rutinundersökning för stadieindelning vid småcellig lungcancer, men utförs i dag endast vid kliniskt misstänkt benmärgskarcinos. Samvariationen med skelettmetastasering är hög men inte 100 %.

Misstänkta perifera metastaser, t.ex. i huden eller en ytligt liggande lymfkörtel, bör punkteras eller biopseras för diagnostik. Biopsi eller exstirpation för histologisk diagnos föredras framför cytologisk provtagning om detta är möjligt och utfallet har betydelse för behandlingsbeslutet.

 Explorativ torakotomi eller VATS kan övervägas i de fall där cancermisstanken kvarstår men ej har verifierats med cytologi eller PAD, patienten ur funktionssynpunkt har normal operationsrisk och tumören är möjlig att resecera. Om möjligt görs först en kilexcision med fryssnitt för peroperativ diagnos. Om lungcancerdiagnosen då verifieras görs sedvanlig lobektomi och lymfkörtelsampling eller dissektion (se kapitel 12 Kirurgisk behandling).

Klinisk bedömning, inkluderande anamnes och status, är viktiga faktorer för att avgöra om patienten är kandidat för lungkirurgi. Riskfaktorer, utöver nedsatt lungfunktion, bör beaktas och utgörs bland annat av rökning, övervikt (BMI > 30), grav undervikt och annan samsjuklighet. Samsjuklighet såsom hjärt–kärlsjukdom och annan lungsjukdom, exempelvis KOL och lungfibros är vanligt förekommande hos patienter med lungcancer. Samsjuklighet är förknippad med ökad perioperativ mortalitet och kan ha påverkan på val av diagnostik och behandlingsval och behöver därför identiferas och behandlas [64].

Kardiell riskbedömning utgör en viktig del i den preoperativa bedömningen. I det tidigare nationella vårdprogrammet var arbets-EKG obligatoriskt för individer > 55 år inför ställningstagande till kirurgi. Internationella riktlinjer har dock gått ifrån detta [62] och den nuvarande rekommendationen grundas på om patienten har anamnes på icke-stabil hjärtsjukdom eller inte tidigare känd angina. I dessa fall rekommenderas remiss för arbets-EKG alternativt ergospirometri samt vid behov kardiologbedömning. Arbetsprov behöver således inte rutinmässigt utföras hos en anamnestiskt hjärtfrisk patient inför lobektomi. Inför planerad pulmektomi kvarstår rekommendationen om arbets-EKG alternativt ergospirometri oavsett anamnes och ålder.

Samtliga patienter som övervägs för eventuell kirurgi bör göra dynamisk spirometri inkluderande beräkning av CO-diffusionskapacitet (DLCO). Patienter som är hjärtfriska eller har en stabil, välbehandlad hjärtsjukdom samt på spirometri FEV₁ och DLCO får > 80 % av förväntat värde kan vanligen accepteras för kirurgi upp till pulmektomi. Det förordnas dock att man på samtliga patienter utför beräkning av predikterat postoperativ FEV₁ (ppoFEV₁) respektive DLCO (ppoDLCO) [65]. Beräkning/prediktering av ppoFEV₁ och ppoDLCO kan göras olika sätt, dels genom enkel skattning (pulmektomi ~ 50 % reduktion av uppmätt preoperativ funktion respektive lobektomi ~ 20 % reduktion), dels enligt matematisk modell alternativt med hjälp av ventilations-perfusionskintigrafi. Om ppoFEV₁ och ppoDLCO > 60 % bedöms patienten som låg risk och kan accepteras för kirurgi utan ytterligare utredning. Om ppoFEV₁ och/eller ppo-DLCO < 60 % behövs kompletterande undersökningar (13) (se även algoritmer).

Om ppo-FEV₁ eller ppo-DLCO < 60 % bör ergospirometri övervägas. Bedömning av aerob kapacitet ger bättre möjlighet att urskilja patienter med ökad risk för postoperativ mortalitet och morbiditet. Ett maximalt syreupptag (VO₂ max) på > 20 ml/kg/min. kvalificerar för pulmektomi och värden < 10 ml/kg/min. indikerar hög risk vid all kirurgi [65-67]. Patienter med värden på 10–20 ml/kg/min. utgör en intermediär grupp och där kan analys av CO₂-produktion i relation till minutventilation (VE/VCO₂ slope) bestämmas och ge ytterligare vägledning [65]. En nyligen publicerad retrospektiv svensk kohortstudie ger stöd för att användning av ventilatorisk effektivitet (VE/VCO2 –slope) kan förbättra riskstratifiering i patientgruppen med maximalt syreupptag i imtervallet 10–20 ml/kg/min. [68]. Sammantaget erbjuder ergospirometri stöd i riskvärderingen, och syftet med undersökningen är att kunna inkludera patienter med nedsatt lung eller diffusionskapacitet som annars exkluderats för lungkirurgi.

Trappstest som ett led i preoperativ bedömning används redan på flera kliniker i Sverige. Det föreligger skillnader regionalt i vilken omfattning metoden används. Trappstest kan användas som screeninginstrument inför ställningstagande till ergospirometri, framför allt i gruppen med ppo-FEV₁ eller ppo-DLCO 30–60 % [69] (se algoritmer). Tidigare studier har påvisat en hög korrelation mellan trapptest och VO₂-max mätt med ergospirometri (r = 0,7). Gränsen 22 meter i höjdled uppvisar ett positivt prediktivt värde på 86 % för att förutsäga en VO₂ peak på 15 ml/kg/min [70].

En systematisk översikt från 2020 har undersökt relationen mellan trapptest med gränsen 10 m i höjdled och postoperativa komplikationer. Man fann att det var användbart som ett potentiellt screeningverktyg inför lungcancerkirurgi samt inför eventuell vidare utredning med ergospirometri [71].

Trapptest är en enkel och snabb metod och kräver relativt lite personal och utrustning. Det finns dock begränsningar för användbarheten. Det föreligger svårigheter att utföra testet på ett standardiserat sätt. Varaktigheten av trapptestet och i vilken hastighet promenaden/trappgången ska ske varierar i olika studier. Vidare råder oklarheter kring vilka kriterier som gäller för avbrytande av test, vilket också varierat från studie till studie. Därutöver kan patienter med olika samsjukligheter (t.ex. muskuloskeletala sjukdomar, neurologiska abnormiteter och perifer vaskulär insufficiens) i många fall inte utföra testet. 

Pulmektomi är ett omfattande ingrepp där högersidig pulmektomi är mer riskfyllt jämfört med vänstersidig pulmektomi [72]. Dynamisk spirometri inkluderande beräkning av CO-diffusionskapacitet (DLCO) ingår för samtliga patienter som planeras för kirurgi. Historiskt har ett absolutvärde på FEV₁ används, där 2 liter ansetts vara gränsvärdet för att utföra pulmektomi. Predikterat postoperativt FEV₁ % av normalvärde är dock ett bättre värde, då detta tar hänsyn till ålder, kön och längd. Inför planerad pulmektomi rekommenderas ventilations/perfusionsskintigrafi för att beräkna postoperativ FEV₁. Anledningen är att det inte sällan finns ett visst mått av mismatch mellan ventilation och perfusion, där ppoFEV₁-värdet kan bli falskt lågt om enbart spirometri används som beräkningsgrund. För kardiopulmonell riskvärdering rekommenderas ergospirometri inför pulmektomi.

Preoperativ FEV₁ uppmäts som det bästa postbronkdilatoriska värdet. Antalet funktionella lungsegment som ska avlägsnas är y och det totala antalet funktionella segment är Z.

Det totala antalet segment för båda lungorna är 19 (10 i höger lunga [tre i övre, två i mitten, fem i nedre] och nio i vänster lunga [fem i övre och fyra i nedre]).

Preoperativ FEV₁ tas som det bästa uppmätta värdet post bronkdilatation (post-BD).

En kvantitativ radionukleidperfusionsundersökning utförs för att mäta fraktionen av total perfusion för den resekerade lungan.