Till sidinnehåll

Laboratorieanalys FIT

Rekommendationer

  • Analysen av screening för blod i avföringen ska påvisa humant hemoglobin med kvantitativ immunkemisk metod (FIT.
  • Det analysresultat som rapporteras till screeningprogrammet ska vara omräknat till enheten μg Hb/g feces.
  • Analysen bör endast utföras på ett Swedac-ackrediterat laboratorium, där F-Hb-screening är en del av laboratoriets ackrediteringsomfång.
    Analys av FIT ska rapporteras till SveReKKS, som nationellt följer upp screeningens effekt och kvalitet.
  • De flesta avvikande prov är möjliga att hantera via konfigurationen i IT-stödet GAS. Men en del måste hanteras manuellt och för det krävs en struktur mellan laboratoriet och samordningssjuksköterskan på GSK.
12.1

FIT

12.1.1

Kvantitativ immunkemisk analys av hemoglobin i feces

Förekomsten av blod i avföringen (F-Hb) inom screeningprogammen ska mätas med immunkemisk mätning av hemoglobin i feces, förkortat FIT (Fecal Immunochemical Test)FIT eller immunokemiskt fekalt ockult blodprov (iFOBT). Historiskt mättes F-Hb med guajakmetod (gFOBT, vilken detekterar hemgruppen. FIT detekterar globindelen, och är därigenom specifikt för humant hemoglobin till skillnad från gFOBT. FIT-analyser ger högre deltagande i screening än gFOBT, delvis för att avföringen isoleras i provrör.

Andra fördelar med FIT är att analysen kan automatiseras på analysinstrument och att gränsvärdet kan justeras. Den ungefärliga detektionsgränsen för gFOBT motsvarade 200–1 000 μg Hb/g feces 97. Gränsvärdet för FIT kan sättas avsevärt lägre, vilket ger högre känslighet för blödning. Detektionsgränserna är dock inte direkt jämförbara. FIT är humanspecifikt och har avsevärt färre analysinterferenser, så analysen har ett högre positivt prediktivt värde även i de fall man väljer gränsvärde för att motsvara gFOBT 98. Oavsett hur lågt detektionsgränsen sätts kan man aldrig uppnå 100 % sensitivitet för tjock- och ändtarmscancer, med hänsyn till intermittent blödande förändringar och ojämn fördelning av blod i feces.

Automatiserade kvantitativa FIT baseras oftast på agglutination med monoklonala eller polyklonala antikroppar som är riktade mot humant-HbA0, förstärkta med latexpartiklar eller magnetiska partiklar och avläsning genom turbidimetri. Den kvantitativa immunkemiska mätningen förutsätter att feces löses i en buffert, så den koncentration som mäts i instrumentet anges i ng Hb/mL buffert. Volymen av feces och buffert varierar mellan olika fabrikat, så gränsvärdet mellan olika analysmetoder kan inte jämföras i enheten ng Hb/mL buffert. Analysresultatet måste därför omvandlas till ett närmevärde för koncentration av hemoglobin direkt i feces, enligt nedanstående formel.

F-Hb [μg Hb/g feces] = F-Hb [ng Hb/mL] x mL buffert
                                           mg feces

Av samma skäl kan mätningen delvis anses som semikvantitativ, eftersom den stora variationen i provtagningsvolym mellan provtagningar medför att repeterbarheten av kliniska hemoglobinkoncentrationer är låg, och därför kan inte provtagningarna användas som kvantitativa i alla avseenden 97.

12.1.2

Krav på analyserande laboratorium och analysmetod

Analysen bör endast utföras på ett laboratorium som är ackrediterat av Swedac enligt ISO 15189, där FIT-screening är en del av laboratoriets ackrediteringsomfång. I ackrediteringen ingår krav på interna och externa kvalitetskontroller med tillfredsställande resultat, och i avsaknad av ett externt kvalitetskontrollprogram inom Equalis kan deltagande i danska DEKS uppfylla detta krav. Kontrollnivåerna bör avspegla det valda gränsvärdet. Analysen bör kalibreras med spårbarhet till WHO:s standard för humant hemoglobin (Haemiglobincyanide NIBSC 98/708).

Analysmetoden ska utvärderas avseende mätosäkerhet, linearitet och mätintervall, effekt av antigen excess, carryover, interferenser (inklusive toalettkemikalier) och eventuellt hemoglobinvarianter (framför allt HbS). Utvärderingen ska även säkerställa att lägsta mätbara koncentration (Limit of Quantitation) understiger valt gränsvärde. Hemoglobinets hållbarhet i buffertblandningen ska utvärderas för att styrka längsta acceptabla tid mellan provtagning och analys. Andra aspekter som vägs in i valet av metod är analysen och instrumentets användbarhet, samt det tillhörande provrörets hållbarhet och lämplighet för att skickas via post.

12.2

Gränsvärde (cutoff)

Följande gäller för gränsvärde (cutoff-nivå) för FIT:

  • Valet av gränsvärde i screeningprogram påverkas av flera faktorer hos testet, målpopulationens egenskaper (bland annat ålder, kön och prevalensen av tjock- och ändtarmscancer och adenom), tarmneoplasiernas karakteristika och koloskopiresurserna.
  • Gränsvärdet ska balanseras så att andelen falskt negativa är låg, eftersom personer med negativt FIT-resultat inte följs upp med koloskopi och risken därför finns att neoplasier missas. Andelen falskt positiva resultat kan däremot tillåtas vara högre, då dessa personer koloskopikontrolleras, men det medför onödiga koloskopier och oro.
  • Gränsvärdena kan behöva justeras i pågående screeningprogram, till exempel om man får stora avvikelser från de fördefinierade kvalitetsindikatorerna.
  • Det finns diskussioner om olika gränsvärden baserade på individens riskprofil för tjock- och ändtarmscancer och adenom men detta har inte studerats prospektivt i tillämpade screeningprogram.
  • I Stockholm-Gotlandprogrammet har differentierade gränsvärden baserade på kön införts, med 40 µg Hb/g feces för kvinnor och 80 µg/g för män. Det har gett en bättre balans i utfallet, samtidigt som koloskopiresurserna inte överbelastas.
  • Nationella arbetsgruppen rekommenderar att samma gränsvärden som i Stockholm-Gotland används nationellt inom ramen för samarbetet inom GSK och att framtida justeringar likaså samordnas nationellt.
12.2.1

Introduktion

Det ska understrykas att FIT detekterar humant hemoglobin (globindelen) men inte tjock- och ändtarmscancer eller adenom i sig. Beteckningarna falskt positivt och falskt negativt prov gäller däremot förekomsten av tjock- och ändtarmscancer eller adenom. Testet är kvantitativt (även om reproducerbarheten på individnivå beror på flera faktorer vid provtagningen) men används i screeningsammanhang kvalitativt genom ett fördefinierat gränsvärde (cut-off-nivå),, uttryckt som µg Hb/g feces. Om gränsvärdet överstiges kommer testpersonen att erbjudas vidare utredning med koloskopi, oavsett nivån. Man gör inte heller någon individuell värdering av mängden feces-Hb om testvärdet understiger gränsvärdet.

FIT-gränsvärdet påverkas av flera faktorer, såsom

  • testets biokemiska och tekniska egenskaper
  • testfabrikatet och validering vid olika F-Hb-nivåer
  • prevalensen i testpopulationen av tjock- och ändtarmscancer och adenom, vilken inverkar på det positivt prediktiva och det negativt prediktiva värdet
  • blödningsvolymen per tidsenhet från lesionerna, vilken hänger ihop med deras makroskopiska utseende och lokalisation i kolon och rektum
  • testpopulationens sammansättning när det gäller faktorer som kan inverka på testet, främst kön och ålder men även interkurrenta sjukdomar med blödningsrisk i tarmen, såsom inflammatorisk tarmsjukdom (IBD, divertikulos, hemorrojder och andra anala tillstånd; vissa tillstånd synes också indirekt öka risken för tarmblödning, till exempel obesitas, hyperglykemi och hypertoni
  • bruket av vissa farmaka i testpopulationen, främst icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och möjligen antikoagulantia, liksom rökning
  • koloskopiresurser för att följa upp dem med positivt FIT.
12.2.2

Testegenskaper

Det övergripande syftet med screeningen är att reducera dödligheten i tjock- och ändtarmscancer genom att påvisa sjukdomen i lägre stadier och i förstadier i form av adenom. Teoretiskt kräver detta både hög sensitivitet och hög specificitet av testet, vilket i praktiken är svårt att förena. I screeningsammanhang är det centrala att påvisa lesioner, vilket innebär att en högre andel falskt positiva testresultat kan accepteras, medan frekvensen falskt negativa eftersträvas vara låg. Således balanseras testet så att sensitiviteten är hög medan specificiteten kan tillåtas vara lägre.

I screeningpraxis är dock prediktionsvärdena mer relevanta, dvs. sannolikheten för att ett positivt FIT-resultat innebär tjock- och ändtarmscancer eller adenom (positiv prediktion) och sannolikheten för att ett negativt utesluter dem (negativ prediktion). Om testet är positivt erbjuds uppföljande koloskopi, och därför kan en högre frekvens falskt positiva värden accepteras för att minska risken för att missa befintliga lesioner, det vill säga ett lägre positivt prediktionsvärde (PPV). Däremot ska ett negativt testresultat vara så sant som möjligt, eftersom testpersonen då inte koloskoperas och testet i sig med hög tillförlitlighet måste klassa individen som frisk, medförande ett högt negativt prediktionsvärde (NPV). Det är därvid viktigt att beakta prevalensens inverkan på prediktionsvärdena. Ju mer frekvent tjock- och ändtarmscancer och adenom är i testpopulationen, ju lägre blir NPV och ju högre PPV (vid oförändrad sensitivitet och specificitet hos testet).

En särskild arbetsgrupp för studier av FIT, The International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine – Scientific Division – Working Group on FIT (IFCC FIT-WG), etablerades 2017. Den framhåller särskilt laboratorieaspekterna, bland annat att fyra laboratoriesystem för kvantitativ analys är väldefinierade, och att gränsvärdet är validerat för ett specifikt system 90. Man påpekar också flera delar i hela provtagningskedjan som kan påverka värdet, till exempel ojämn fördelning av mikroskopiskt blod i feces.

Vid jämförelse mellan olika gränsvärden måste det tydligt framgå om den avser ett prov vid ett tillfälle, ett medelvärde av flera prov vid samma provtagning eller fortlöpande testning senare i screeningprogrammet (prevalensen av tjock- och ändtarmscancer och adenom har då sjunkit i populationen genom första testomgången och efterföljande koloskopier av dem med positivt test, det vill säga incidensen blir alltmer dominerande).

Den senaste och mest omfattande metaanalysen av FIT-karakteristiska i screeningsituationer inkluderar 31 studier med drygt 120 000 deltagare, vanligen i åldersintervallet 50–75 år, och 18 olika FIT-fabrikat 100. Prevalensen av tjock- och ändtarmscancer var 0,15–3,48 % och för avancerade adenom 1,26–12,2 %. Vid gränsvärdet 10 µg Hb/g feces var sensitiviteten för tjock- och ändtarmscancer 91 % (95 % KI 84–95 %), specificiteten 90 % (95 % KI 86–93 %), positiv ”likelihood ratio” 9,19 (95 % KI 6,17–13,40) och negativ likelihood ratio 0,10 (95 % KI 0,06–0,19). Med gränsvärdet 20 µg/g sjönk sensitiviteten till 75 % (95 % KI 61–86 %), specificiteten ökade till 95 % (95 % KI 94–96 %), positiv likelihood ratio ökade till 14,19 (95 % KI 8,16–22,95) och negativ ökade till 0,26 (95 % KI 0,15–0,42). ROC-värden (relative operating characteristics) för motsvarande gränsvärden var i båda fallen 0,94.

Motsvarande beräkningar för avancerade adenom visade för gränsvärdet 10 µg/g sensitiviteten 40 % (95 % KI 33–47 %), specificiteten var 90 % (95 % KI 87–93 %), positiv likelihood ratio var 4,05 (95 % KI 2,46–6,60) och negativ dito var 0, 67 (95 % KI 0,57–0,78). När gränsvärdet höjdes till 20 µg/g sjönk sensitiviteten till 25 % (95 % KI 20–31 %), specificiteten ökade till 95 % (95 % KI 93–96 %), positiv likelihood ratio ökade något till 4,80 (95 % KI 2,81–8,15) och negativ dito ökade marginellt till 0,79 (95 % KI 0,72–0,86). ROC-värdena blev 0,73 respektive 0,69.

En mindre metaanalys med en delvis annan metodik, visar likartat resultat, men omfattar 19 studier med cirka 76 000 testpersoner och 7 olika FIT-varianter 101. Gränsvärdena var 2–82,1 µg/g feces. Vid summering av de olika använda gränsvärdena blev ROC-värdet för tjock- och ändtarmscancer 0,90 (95 % KI 0,88–0,94) och för avancerade adenom 0,68 (95 % KI 0,67–0,70).

12.2.3

Upprepad testning

Screening för tjock- och ändtarmscancer med F-Hb-testning bygger ju på upprepad testning varje till vartannat år. Därför är FIT-prestanda vid varje testomgång i löpande screeningprogram lika väsentliga att värdera som initialeffekten, men det finns relativt få studier med detta upplägg. I ett USA-program med årligt FIT-erbjudande till åldersgruppen 50–70 år och gränsvärdet 20 µg/g följdes drygt 323 000 personer under fyra testomgångar, varvid drygt 145 000 personer kvarstod i sista omgången 102. Sensitiviteten för tjock- och ändtarmscancer var i första omgången 84,5 % och sedan 75,4–78,0 % i efterföljande omgångar. PPV var på motsvarande sätt 3,4 % initialt och därefter 2,1–2,3 %. Beträffande avancerade adenom beräknades enbart PPV, med 14,0 % i första omgången följt av 8,4–10,0 % i efterföljande omgångar.

En italiensk studie baserad på FIT vartannat år i åldersgruppen 50–69 år, med gränsvärdet 20 µg/g, redovisar långtidsuppföljning under 12 år, motsvarande 6 testomgångar. Initialt hade man drygt 123 000 deltagare och knappt 30 000 återstod i sista omgången 103. Relativ risk (RR) för tjock- och ändtarmscancer i första testrundan var RR = 1 och för andra rundan var RR = 0,48 (95 % KI 0,40–0,57), innan den planade ut till sjätte omgången med RR = 0,18 (95 % KI 0,12–0,27). Motsvarande för avancerade adenom var RR = 0,51 (95 % KI 0,47–0,56) för andra testomgången, och 0,51 (95 % KI 0,45–0,57) i sjätte omgången. För avancerade neoplasier (tjock- och ändtarmscancer + avancerade adenom) beräknades PPV för andra omgången till 0,82 (95 % KI 0,77–0,89) och i sjätte omgången till 0,79 (95 % KI 0,70–0,89).

12.2.4

Anatomisk lokalisation

Proximala neoplasier i kolon ger enligt flera studier sämre detektionsresultat med F-Hb-test. En metaanalys inkluderande 11 FIT-baserade studier med drygt 20 000 deltagare, visade en sensitivitet för distal tjock- och ändtarmscancer på 79,0 % (95 % KI 69,2–86,3 %) jämfört med 71,1 % (95 % KI 60,9–79,6 %) för proximal 104. Specificiteten påverkades däremot inte utan var 95,2 % (95 % KI 92,1–97,1 %) för både distal och proximal cancer. Positiv likelihood ratio var för distal tjock- och ändtarmscancer 16,4 (95 % KI 10,5–25,5) och för proximal dito var den 14,7 (95 % KI 9,5–22,7 %). Negativ likelihood ratio för distal var 0,2 (95 % KI 0,1 - 0,3 %) jämfört med 0,3 (95 % KI 0,2–0,4 %) för proximal cancer.

En aktuell studie med drygt 8 000 deltagare bekräftar att FIT-nivåerna är signifikant högre även vid vänstersidiga adenom, odds ratio (OR) 1,48 (95 % KI 1,26–1,74), jämfört med högersidiga dito 105. Samma studie påvisade en koppling till adenomdiameter (till exempel > 20 mm OR 1,4 [95 % KI 1,14–1,81]), dysplasigrad (höggradig OR 1,35 [95 % KI 1,08–1,69]) och cancer (OR 2,83 [95 % KI 2,12–3,8]) men däremot inte till adenomantalet. En hypotes är att sågtandade adenom är mer frekventa i proximala kolon och blöder mindre.

Motsvarande sågs också i en grundlig studie av riskfaktorer för falskt negativa FIT-resultat, där cirka 4 000 individer med både positivt FIT (gränsvärde 20 µg/g) och negativt koloskoperades 106. Sensitiviteten för avancerad proximal neoplasi var 32,8 % (95 % KI 25,8–40,3) jämfört med 49,5 % (95 % KI 42,7–56,4) för distal dito, specificiteten var 82,2 % (95 % KI 80,9–83,4) respektive 83,3 % (95 % KI 82,1–84,5), PPV var 7,7 % (95 % KI 5,9–9,9) respektive 14,6 % (95 % KI 12,2–17,4) och NPV för proximal lesion var 96,4 % (95 % KI 95,7–97,0) respektive 96,6 % (95 % KI 95,9–97,2).

12.2.5

Individrelaterade faktorer

Mängden feces-Hb hos asymtomatiska individer utan tjock- och ändtarmscancer eller adenom har visats variera. En omfattande studie härrör från Skottland med över 887 000 FIT-provade personer i åldern 50–74 år 107. Mängden F-Hb är högre hos män jämfört med kvinnor, 49,9 µg/g kontra 32,3 µg/g (95 % percentil) och ökar med åldern för båda könen. För män var den 30,1 µg/g i gruppen 50–54 år och ökade till 64,9 µg/g för gruppen 65–69 år (95 % percentil), och för kvinnor i motsvarande ålder ökade mängden från 21,2 µg/g till 39,6 µg/l (95 % percentil). Lägre socioekonomisk status innebär också högre F-Hb-koncentrationer för båda könen, och man såg signifikanta F-Hb-variationer mellan olika geografiska områden. En jämförelse i studien av resultat från Taiwan, Florens och Barcelona visade samma mönster relaterade till kön och ålder även om nivåerna i sig skilde sig åt mellan länderna.

Andra individrelaterade faktorer som kan inverka på FIT-resultatet har studerats med delvis heterogena resultat. En metaanalys från 2018 omfattande 14 studier med drygt 54 000 deltagare fann att manligt kön medförde minskad RR på 0,85 (95 % KI 0,74–0,94) för falskt positivt prov men också ökad RR 1,83 (95 % KI 1,53–2,19) för falskt negativt test 108. Ökad risk för falskt positiva resultat, dock baserat på enbart 1–2 ingående studier per faktor, sågs också för ålder över 65 år, för användande av protonpumpshämmare respektive NSAID och för analfissur, peptiskt ulkus och förhöjda triglycerider. Ökad RR för falskt negativt resultat, likaså baserat på 1–2 studier per faktor, beskrevs för ålder över 65 år, rökare, excessivt alkoholintag, hemorrojder, förhöjt b-glukos/diabetes mellitus och hypertension. Fler studier visade falskt negativt utfall för släktanamnes för tjock- och ändtarmscancer med RR 1,61 (95 % KI 1,19–2,15) och obesitas RR 1,38 (95 % KI 1,11–1,71). Notabelt är att antikoagulantia inte ökade risken för falskt positiva FIT-resultat, baserat på 10 studier (mest studerade faktorn).

En senare studie FIT-prövade drygt 4 600 personer vid screeningkoloskopi för att studera frekvensen falskt positiva resultat 109. Hos 8,1 % förekom falskt positiva FIT, vilka var oberoende förknippade med manligt kön (OR 1,30 [95 % KI 1,03–1,62]), ålder över 65 år (OR 1,27 [95 % KI 1,01–1,59]), BMI ≥ 30 (OR 1,81 [95 % KI 1,36–2,40]), tidigare rökning (OR 1,63 [95 % KI 1,18–2,25]), salicylikabruk (OR 1,36 [95 % KI 1,02–1,82]), IBD (OR 9,13 [95 % KI 2,18–38,19]) och andra benigna förändringar, till exempel anala sjukdomar (OR 1,86 [95 % KI 1,37–2,51]).

12.2.6

Differentierade gränsvärden

Ovanstående har lett till diskussioner om och studier av främst inverkan av kön och ålder på FIT-resultaten vid olika gränsvärden i screeningprogrammen. En metaanalys värderade dessa faktorer i 46 inkluderade studier (9 stycken baserades dock på samma kohort) omfattande drygt 2,4 miljoner tester 110. Gränsvärdena var 2–251 µg/g, vilka i analysen stratifierades till 4 olika nivåer. Sensitiviteten för tjock- och ändtarmscancer var 66 % (95 % KI 55–75) vid gränsvärdet > 30 µg/g och ökade till 80 % (95 % KI 76–83) vid ≤ 10 µg/g, medan specificiteten sjönk från 96 % (95 % KI 94–97) till 91 % (95 % KI 89–93). För samtliga studier (vid de gränsvärden som fabrikanterna rekommenderade) var sensitiviteten för tjock- och ändtarmscancer 76 % (95 % KI 72–79) och specificiteten 94 % (95 % KI 92–95). Beträffande avancerade adenom var sensitiviteten 19 % (95 % KI 14–25) vid gränsvärdet > 30 µg/g och steg till 31 % (95 % KI 27–35) vid ≤ 10 µg/g, medan specificiteten sjönk från 97 % (95 % KI 96–98) till 93 % (95 % KI 91–96) för respektive gränsvärde. Vid stratifiering avseende kön (drygt 1,45 miljoner deltagare) sågs ingen skillnad vare sig för sensitivitet eller för specificitet för tjock- och ändtarmscancer. Inte heller åldersstratifiering (drygt 1,39 miljoner) påvisade någon skillnad.

Könsskillnaden har också studerats i svenska populationer. I Screescostudien (Screening of Swedish Colons) analyserades koloskopifynden vid fem olika gränsvärden (10, 15, 20, 40 respektive 80 µg/g) inklusive könsinverkan hos en kohort på drygt 12 000 personer,varav cirka 1 200 FIT-positiva 40. Vid samtliga gränsvärden var signifikant fler män FIT-positiva än kvinnor. PPV för tjock- och ändtarmscancer skiljde sig däremot inte åt vid någon nivå, vilket kan ha berott på ett relativt lågt antal fall av tjock- och ändtarmscancer (endast ett 10-tal hos respektive kön). Däremot var PPV för avancerade adenom signifikant högre hos män för gränsvärden < 40 µg/g; vid 20 µg/g var det exempelvis för män 26,3 (95 % KI 21,8–31,2) och för kvinnor 18,2 (95 % KI 14,2–22,7). För att diagnostisera samma antal avancerade neoplasier hos kvinnor som hos män behövde gränsvärdet för kvinnor sänkas från 80 till 40 µg/g alternativt från 40 till 20 µg/g, men samtidigt ökade då koloskopibehovet med 26–34 %.

Screeningprogrammet i regionerna Stockholm och Gotland har sedan FIT infördes 2015 differentierat gränsvärdena till 40 µg/g för kvinnor och 80 µg/g för män. I en analys av drygt 158 000 personer därifrån fann man 2,7 % positiva FIT hos båda könen 111 PPV för tjock- och ändtarmscancer var för män 8,3 (95 % KI 6,9–9,6) och för kvinnor 5,8 (95 % KI 4,8–6,8), men med gränsvärdet 80 µg/g även för kvinnor blev PPV för dem 7,7 (95 % KI 6,2–9,2). För avancerade adenom var PPV signifikant olika med nuvarande gränsvärden, för män (gränsvärde 80 µg/g) 35,0 % (95 % KI 32,8–37,3), och för kvinnor vid 40 µg/g var det 25,7 % (95 % KI 23,8–27,6) och vid 80 µg/g 27,5 (95 % KI 25,0–30,0). Detta återspeglar den högre prevalensen hos män för både tjock- och ändtarmscancer och adenom. Hos 23 % av kvinnorna hade tjock- och ändtarmscancer inte diagnostiserats om de också hade haft gränsvärdet 80 µg/g, men sänkningen till 40 µg/g renderade 31 % fler indexkoloskopier.

Inverkan av olika gränsvärden för män och kvinnor på koloskopivolymerna och fynden av neoplasier studerades också i ett spanskt screeningmaterial om drygt 17 000 FIT-positiva personer 112. När programmets gränsvärde 20 µg/g ökades till 60 µg/g (ytterligare 5 mellanliggande nivåer analyserades) sjönk detektionsfrekvensen för tjock- och ändtarmscancer från 5,2 % till 4,1 % för män och från 2,2 % till 1,7 % för kvinnor, vilket samtidigt reducerade koloskopibehovet med 49 % hos män och 56 % hos kvinnor. En väsentlig iakttagelse var att av icke-diagnostiserade tjock- och ändtarmscancer var 70 % hos männen och 66 % hos kvinnorna stadium I–II. Stratifiering för ålder och kön visade samma mönster.

I en annan nylig spansk studie beräknade man optimala gränsvärden i pågående screeningprogram inkluderande drygt 545 000 personer med närmare 37 000 positiva FIT (gränsvärde 20 µg/g), som ledde till drygt 34 000 koloskopier 113. Vid stratifiering för ålder och kön fann man med ROC-kurvsanalys optimala gränsvärden för detektion av tjock- och ändtarmscancer: bland kvinnor 50–59 år var det 18,35 µg/g och för kvinnor 60–69 år 14,60 µg/g, och för män var motsvarande gränsvärden 16,8 µg/g respektive 60–69 år 19,92 µg/g. Jämfört med programgränsvärdet 20 µg/g ändrades dock inte sensitiviteten signifikant (från 90,1 % till 90,7 %) och inte heller specificiteten (från 93,5 % till 93,0 %), däremot ökade andelen falskt positiva test signifikant från 6,45 % till 6,99 % och antalet koloskopier ökade därmed med 8,55 %. Man jämförde också effekterna av 4 högre gränsvärden, och vid 40 µg/g sjönk sensitiviteten signifikant till 79,5 %, specificiteten ökade till 96,0 % och andelen falskt positiva sjönk till 3,96 %. Parallellt sågs också signifikanta ändringar av andelen screeningupptäckta tjock- och ändtarmscancrar från 3,61 ‰ till 3,18 ‰, och för intervallcancrar var ökningen från 0,40 ‰ till 0,82 ‰.

Trots att andelen intervallcancrar är ett kvalitetsmått, finns inga studier som specifikt studerar inverkan av olika gränsvärden på frekvensen intervallcancer, utan data är indirekta i form av andelen falskt negativa FIT-resultat, där hög andel ökar risken för missad tjock- och ändtarmscancer och därmed senare intervallcancer. I en metaanalys av 17 studier beräknades med den metodiken risken för intervallcancer för varje höjning av gränsvärdet med 10 µg/g, från 10 till 200 µg/g 114. Ingen signifikant förändring sågs, men studierna avsåg alltså olika kohorter med skiftande gränsvärden, även om 12 stycken hade relativt låga gränsvärden, ≤ 20 µg/g, vilket rimligen har bidragit till att ingen ökad intervallcancerincidens sågs med ökande gränsvärden.

En liknande metodik användes i Taiwans screeningprogram, där man analyserade incidensen av intervallcancer relaterat till koloskopikvaliteten men också till FIT-nivåer 115. Närmare 30 000 personer koloskoperades på grund av positivt FIT med gränsvärdet 20 µg/g, vilket detaljanalyserades med kohortindelning i fyra olika nivåer, varav högsta ≥ 150 µg/g. För de drygt 18 000 patienterna med helt normala koloskopier sågs att FIT-koncentrationen var en oberoende variabel där ökande koncentration ökade incidensen av intervallcancer: till exempel var justerad RR 2,88 (95 % KI 1,70–4,90) för kohorten med FIT ≥ 150 µg/g.

12.2.7

Gränsvärde i relation till koloskopiresurser

Gränsvärden har också justerats i pågående screeningprogram av resursskäl, och ett av de större programmen är det nederländska 116. Det initiala gränsvärdet 15 µg/g (för båda könen) ledde till 10,6 % positiva resultat (95 % KI 10,5–10,8 %), PPV för avancerade neoplasier 42,1 % (95 % KI 41,3–42,9 %), med detektionsfrekvens för tjock- och ändtarmscancer på 5,8 % (95 % KI 5,5–6,1 %) och för avancerade adenom 30,8 % (95 % KI 30,1–31,5 %) samt falskt positiva resultat i 5,0 % (95 % KI 4,9–5,1 %). Dessa resultat översteg de predefinierade målen och den tillgängliga koloskopikapaciteten, varför man efter simulering av olika gränsvärden fastställde ett nytt på 47 µg/g. Det ledde till 6,7 % positiva resultat (95 % KI 6,6–6,8 %) och PPV för avancerade neoplasier 49,1 % (95 % KI 48,3–49,9 %). Detektionsfrekvenser för tjock- och ändtarmscancer var 4,4 % (95 % KI 4,2–4,7 %) och för avancerade adenom 20,6 % (95 % KI 20,0–21,2 %), och falskt positiva svar sågs i 2,6 % (95 % KI 2,6–2,7 %). Koloskopibehovet reducerades med 37 % och frekvensen falskt positiva med 48 % men samtidigt sjönk detektionsfrekvensen för tjock- och ändtarmscancer med 23 % och för avancerade adenom med 33 %.

12.2.8

Riskbaserade gränsvärden

Ovanstående aspekter har lett till en diskussion om så kallade ”risk scores” eller ”risk adapted cutoffs” ska tillämpas, det vill säga att screeningprogrammen använder olika gränsvärden för individer med olika risk baserat på kombinationer av till exempel kön, ålder, rökning och kroppsmasseindex (BMI). En systematisk översikt inkluderade 22 studier med 17 originalrisker för avancerade neoplasier i populationer med normalrisk 117. I median inkluderades 5 riskfaktorer, varav de vanligaste var ålder, kön, förstagradssläkting med avancerad neoplasi BMI och rökning (även alkoholkonsumtion, diabetesförekomst, konsumtion av rött kött, fysisk aktivitet, intag av NSAID eller salicylika, kardiovaskulär sjukdom och hypertoni studerades i olika omfattning). Den diskriminerande kapaciteten mätt som ”area under kurvan” (AUC) var ≥ 0,70 i 7 riskmodeller och 0,60–0,70 i resterande. Man gjorde också en metaanalys av 8 studier som validerade tidigare publicerade riskmodeller och fann AUC mellan 0,61 (95 % KI 0,60–0,66) och 0,70 (95 % KI 0,61–0,79). Inga studier inkluderade laboratoriedata eller genetiska riskfaktorer.

En systematisk översikt fann 40 artiklar som beskrev 52 riskmodeller och ytterligare 6 valideringsstudier, vilka relaterade till tjock- och ändtarmscancer och adenom 118. Totalt beskrevs 87 olika riskfaktorer, utifrån data som man samlade in på 5 olika sätt (rutinuppgifter, enkäter, enkäter och biomarkörer, enbart genetiska markörer samt kombinationer av enkäter och genetiska markörer), vilka dessutom kombinerades i olika antal. För 37 riskmodeller var ROC-värdena 0,65–0,75, där de med högst resultat enbart inkluderade journaldata. Vid addering av enkätuppgifter och laboratoriedata ökade inte diskriminationsförmågan nämnvärt. Tre studier använde genetiska markörer med något högre ROC-värden men med ett fåtal, utvalda patienter utan valideringsstudier.

Det ska framhållas, att av de olika riskfaktorerna är det enbart ålder och kön som enkelt kan fastställas, medan övriga baseras på enkäter eller journaldata, vilka kräver relativt omfattande arbetsinsatser. Med enkätsvar finns även risk för låg svarsfrekvens och bias. Laboratoriebaserade riskfaktorer medför givetvis ett extra arbetsmoment i form av provtagning, med risk för lågt deltagande.

En av få studier som har applicerat ”risk adapted cutoffs” i en screeningpopulation är tysk och baseras på drygt 4 300 personer 50–79 år gamla, som i samband med screeningkoloskopi lämnade FIT-prov 119. Totalt 9 variabler inkluderades (bland annat ålder, kön, ärftlighet för tjock- och ändtarmscancer, rökning och tidigare koloskopi), vilka fick olika viktade riskpoäng för att stratifiera deltagarna i 3 olika riskgrupper. Signifikanta prevalensskillnader för avancerade neoplasier sågs för högre ålder, manligt kön, rökning, alkoholbruk, tidigare koloskopi och högre riskgrupp för tjock- och ändtarmscancer. Vid ett fixerat gränsvärde för samtliga deltagare på 10 µg/g varierade PPV i lågriskgruppen från 23,3 % (95 % KI 16,7–31,0 %) till 41,8 % (95 % KI 36,3–47,4 %), och för högriskgruppen och ”numbers needed to scope” (NNS) från 4,3 (95 % KI 3,2–6,0) till 2,4 (95 % KI 2,1–2,8). När i stället ett fixerat PPV applicerades (3 olika nivåer prövades), varierade gränsvärdena från 7,5 µg/g i lågriskgruppen till 31,0 µg/g i högriskgruppen (skillnaden 23,5 med 95 % KI 2,2–31,3) för till exempel PPV 35 %. Man framhåller behovet av ytterligare studier för att fastställa PPV för olika riskgrupper och effekten av riskstratifiering vid upprepade screeningomgångar. Det ska påpekas att studien inte exkluderade personer som tidigare hade koloskoperats, haft tjock- och ändtarmscancer eller haft avancerade polyper.

12.2.9

Slutsats

Flera faktorer inverkar på valet av gränsvärde för FIT. Lite förenklat kan dessa indelas i testrelaterade faktorer, faktorer hos målpopulationen, blödningskarakteristika hos tjock- och ändtarmscancer och adenom samt screeningprogrammets resurser, främst koloskopikapaciteten. De bäst studerade faktorerna är målpopulationens ålder och kön samt koloskopitillgången, även om resultaten är något heterogena. För svenskt vidkommande har screeningprogrammet i regionerna Stockholm och Gotland justerat gränsvärdena baserat på kön till 80 µg Hb/g feces för män och 40 µg/g för kvinnor, och konstaterat att dessa ger en rimlig balans mellan utfall och resurser. Nationella arbetsgruppen ansluter till den bedömningen och rekommenderar dessa gränsvärden även i övriga Sverige inom ramen för GSK-samarbetet. Fortsatta studier internationellt och även inom det svenska screeningprogrammet kan antas leda till justerade gränsvärden i framtiden.

12.3

Handläggning avvikande prov

De flesta avvikande prov är möjliga att hantera via konfigurationen i IT-stödet GAS. Avvikande prov är prover som

  • saknar provtagningsdatum på provtagningstuben
  • ankommer sent till laboratoriet så att analys inte är möjlig inom 7 dagar från provtagningsdatum.

Men alla prover som är möjliga att analysera på laboratoriet analyseras, och alla positiva prov handlägges utan reservationer så att individen remitteras för uppföljande koloskopi. De avvikande prover som är negativa hanteras i GAS som felaktiga och individerna får hem ett utskick med begäran om omprov.

Det finns även prover som är avvikande på ett sådant sätt att de inte kan hanteras via en konfiguration i GAS. Det gäller när

  1. provtuben är felaktigt fylld
  2. provtuben saknar screeningprogrammets streckkod och RID-nummer
  3. provtubens utgångsdatum är passerat
  4. remissen på laboratoriet är bortgallrad (görs efter 18 månader)
  5. provtuben kommer från en annan inrättning än screeningprogrammet
  6. ett meddelande är skickat med provtuben
  7. provet har en övrig avvikelse, om ingen av punkterna ovan stämmer in.

Sådana prover rapporteras skriftligen till samordningssjuksköterskan på kansliet. På kansliet dokumenteras på personens sida i GAS att laboratoriet meddelat att provet utförts felaktigt och vad som var fel samt kansliets handläggning. Vid alternativen 1, 2 och 5 får personen ett omprov hemsänt, och före det skickar man ett personligt men standardiserat brev med information om vad som inte var rätt vid provtagningen och att ett nytt provkit är på väg, inkluderande kontaktuppgifter till kansliet. Vid alternativen 3 och 4 beror kansliets hantering på om personen är i fas för att få ett omprov hemsänt eller om personen i stället ska hänvisas till nästa ordinarie utskick, med information om att söka medicinsk bedömning på sin vårdcentral om den har symtom. Alternativ 6 innebär att personen sänt med ett meddelande och laboratoriet ska enligt avtal förmedla alla meddelanden till kansliet för bedömning och åtgärd.

Det finns personer som har svårt att ta till sig provtagningsinstruktionen och som sänder in flera omprov på rad. Samordningssköterskan tar regelbundet fram dessa personer via IT-stödet GAS och kontaktar dem per brev och/eller telefon för att hjälpa till och förtydliga hur provtagningen går till.