Behandling av återfall och avancerad sjukdom

Sarkom i buk och retroperitoneum, inkl. GIST och gynekologiska sarkom recidiverar i första hand lokalt inom bukhålan eller retroperitoneum men hematogen metastasering förekommer också i cirka 30 % av fallen. I första hand metastaserar sarkom till lungor även om andra lokaler förekommer regelbundet. Undantaget är GIST som nästan uteslutande metastaserar till lever.

Vid recidiv av sarkom, oberoende av typ eller lokalisation, bör patienten remitteras till ett sarkomcentrum för att man där ska kunna bedöma möjligheten till och val av behandling. Beslut tas i samband med MDK.

Reresektion vid lokalrecidiv, när det är möjligt, leder ofta till förbättrad lokal tumörkontroll och förlängt liv, oftast med god livskvalitet och i vissa fall även bot. Största chansen till bot är det dock vid den primära kirurgin och möjligheten minskar därefter för varje gång (Lewis et al., 1998). Ju längre intervall mellan primärbehandling och recidiv och ju färre lesioner, desto större chans att åstadkomma varaktigt resultat.

Vid långsamväxande lågmaligna tumörer ökar indikationen för kirurgi och det kan även vara indicerat med upprepade reresektioner.

Lokal, tumörtyp och tidigare behandling påverkar behandlingsvalet, utöver patientens allmänna hälsa och egna önskemål. Vid gott svar på medicinsk behandling ökar indikationen för kompletterande kirurgi som därmed kan bli aktuell.

För de flesta patienter med spridd sjukdom är prognosen dålig, men symtomfria eller personer med få symtom och i gott allmäntillstånd kan ändå leva i flera år. Eftersom behandlingarna kan innebära komplikationsrisker bör nyttan av behandlingarna alltid vägas mot riskerna.

Palliativ kirurgi bör alltid övervägas och diskuteras då många sarkom kan vara långsamväxande och under lång tid ge mycket lite eller till och med inga symtom. Det kan motivera även upprepad kirurgi, i synnerhet om man med ingreppet kan förväntas mildra symtomen och/ eller förlänga överlevnaden. Vid multipla recidiv eller disseminerad sjukdom bör man däremot noga överväga nyttan av kirurgi men fortfarande kan det i enstaka fall vara aktuellt med resektion även av enstaka symtomgivande lesioner.

Vid avancerad sjukdom rekommenderas cytostatikabehandling och i vissa fall målriktad behandling. Övergående remissioner har i olika studier rapporterats hos 10–50 % av fallen, och stationär sjukdom hos ytterligare en andel. Några undergrupper har speciella rekommendationer. Immunbehandling rekommenderas idag vid olika cancersjukdomar, men i dagsläget finns det ingen evidens för behandling av sarkom och den rekommenderas därför inte utanför kliniska prövningar.

I de följande underavsnitten rekommenderas en del läkemedel och behandlingar som inte har metastaserat sarkom som registrerad indikation, men som ändå utgör mer eller mindre etablerad behandling. Avsaknaden av registrering kan bero på att det saknas tillräckligt väldokumenterade kliniska studier eller att företagen anser att marknaden är för liten för att det ska vara meningsfullt att genomföra en registreringsprocess. Här får man i stället gå på klinisk erfarenhet och använda det vetenskapliga underlag som finns, även om kvaliteten är lägre än inom andra områden av onkologin.

Anslutning till avancerad sjukvård i hemmet kan vara av värde om symtombilden motiverar det, även under aktiv antitumoral behandling för understödjande vård och etablering av kontakt.

Enstaka lungmetastaser utgör en kliniskt speciell situation där kirurgisk behandling kan leda till förlängd överlevnad och även till att vissa patienter uppnår långtidsöverlevnad och möjligen bot (Blackmon et al., 2009; European Sarcoma Network Working Group (ESMO), 2014 2014 #10; Rastrelli et al., 2014; Rothermundt et al., 2014).

Särskilt metakron metastasering, med metastasdebut mer än ett år efter att primärtumören diagnostiserades, bör leda till diskussion om kirurgi och eventuellt ytterligare cytostatikabehandling. Noggrann metastasutredning (eventuellt även inkluderande FDG-PET/DT) bör göras före ingreppet.

För kompletterande onkologisk behandling finns inga allmänt hållna rekommendationer, utan behandlingen måste individualiseras. Om cytostatika ges rekommenderas om möjligt preoperativ behandling så att man kan utvärdera cytostatikakänsligheten, såväl radiologiskt som på operationspreparatet, och därmed avgöra om fortsatt behandling av denna typ är meningsfull. Stereotaktisk strålbehandling kan vara ett alternativ för patienter som på grund av komorbiditet inte kan opereras för lungmetastaser.

Även vid begränsad metastasering till andra organ kan kirurgisk behandling vara värdefull och patienten bör diskuteras på MDK (Blackmon et al., 2009; Rothermundt et al., 2014).

Valet av behandling styrs av histologisk subtyp och patientens övriga sjukdomar och allmäntillstånd.

Första linjens behandling bör vara antracyklinbaserad. Doxorubicin ensamt har i studier givit jämförbar totalöverlevnad med kombinationen doxorubicin-ifosfamid (Judson et al., 2014). Kombinationsbehandlingen har dock givit bättre responsfrekvens än singelbehandling. Värdet av ifosfamid i tillägg anses begränsad vid leiomyosarkom, som visat större känslighet för dakarbazine.

Vid progress efter adjuvant behandling, alternativt vid svikt på första linjens behandling, är chansen att uppnå respons med annan behandling reducerad. Det finns dock undergrupper av sarkom med större cytostatikakänslighet där det kan vara motiverat med flera linjers behandling.

Har patienten svarat på en cytostatikabehandling som avbrutits av annat skäl än tumörprogress kan den behandlingen i allmänhet startas om. Vid svikt på ifosfamid-doxorubicin kan vid vissa subgrupper gemcitabin-docetaxel, trabektedin, eribulin eller pazopanib prövas (++). Patienter vars sjukdom tidigare visat sig vara cytostatikakänslig har av tradition behandlats med mindre toxiska regimer i senare linjer, t.ex. metronomisk cyklofosfamid-metotrexat (metotrexat 2,5 mg 2 x 1 2 dagar i veckan och cyklofosfamid 50 mg dagligen) alternativt trofosfamid (ixoten) 50 mg x 3 (+).

Vad gäller målriktade läkemedel är pazopanib godkänd för behandling av patienter med mjukdelssarkom som tidigare fått cytostatika. I en studiepopulation har pazopanib givit ökad progressionsfri överlevnad (cirka 3 månader) jämfört med placebo (van der Graaf et al., 2012). För patienter som är 60 år eller äldre kan pazopanib vara även ett alternativ som första linje för metastatisk sjukdom, enligt en tysk randomiserad noninferiority-studie som visar att i denna patientpopulation är PFS och OS inte sämre med pazopanib än doxorubicin (Grünwald et al., 2020) (++).

Det finns också beskrivet att enskilda patienter har haft nytta av m-TOR-hämmare vid perivaskulära epiteloidcellstumörer, sunitinib vid alveolära sarkom och solitary fibrous tumour, respektive bevacizumab vid angiosarkom och solitary fibrous tumour (+) (Stacchiotti et al., 2012; Stacchiotti et al., 2009; Wagner et al., 2010). För dessa sällsynta tumörer finns sällan större randomiserade och placebokontrollerade studier. Rekommendationerna baseras i stället ofta på fallserier eller t.o.m. fallrapporter samt klinisk erfarenhet. Där läkemedel rekommenderas utanför indikation i kommande del hänvisas till relevant publikation i referenslistan.

Den senaste tiden har några små studier, mest fas II, visat tecken till effekt av immunterapi i form av checkpointhämmare i enskilda sarkomtyper, nämligen ASPS, kutana angiosarkom och UPS. Bromsande behandling med checkpointhämmare kan därmed övervägas, för dessa diagnoser (enbart) och efter att patienten har prövat åtminstone en linje med systemisk behandling för metastatisk sjukdom. För vidare stöd och sammanfattning om kunskapsläget, se senaste rekommendationerna från SSG, Recommendations for Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors in Sarcoma.

För patienter med bevisad NTRK-fusion, nämligen NTRK1 (kromosom 1q23.1), NTRK2 (kromosom 9q21.33) eller NTRK3 (kromosom 15q25.3), kan TRK-hämmare inom klinisk prövning övervägas. Larotrektinib har i Sverige godkänts för personer under 18 år med solida tumörer med NTRK-fusion, medans entrektinib har godkänts även för vuxna. För övrigt, för patienter med tumörer med NTRK-fusion i Sverige finns numera studien NAVIGATE. Det är en fas II-studie som finns på Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och undersöker effekter av TRK-hämmaren larotrektinib. Frekvensen av NTRK-fusion hos sarkom är låg (< 1 %). Internationella nätverket World Sarcoma Network har publicerat riktlinjer (Demetri et al., 2020) gällande val av vilka sarkom som har större chans att visa NTRK-fusion och prioritering om vilka patienter som bör screenas (t.ex. ALK och ROS1 fusion negativ IMT).

För mer ingående förslag om specifik medicinsk behandling av tumörer av histologisk subtyp hänvisar vi till ESMO guidelines (Gavamukulya et al., 2019) och Nationellt vårdprogram skelett- och mjukdelssarkom.

Strålbehandling kan ges för att lindra symtom. Hypofraktionering är att föredra när den förväntade överlevnadstiden är kort, t.ex. från 3 Gy till en slutdos på 30–36 Gy eller från 4–5 Gy till en slutdos på 20–25 Gy. Vid smärta från skelett kan engångsdos med 8 Gy ha god effekt.

Vid primärt icke-resektabla retroperitoneala sarkom övervägs palliativ medicinsk behandling eller strålbehandling med 1,8–2,0 Gy till en slutdos på 50–60 Gy eller mer om möjligt (se SSG:s rekommendationer) (Scandinavian Sarcoma Group Trials (SSG), 2017).

Vid metastaserad sjukdom finns behandlingsframgångar beskrivna för doxorubicin +/- dacarbacin, sunitinib, sorafenib (Valentin et al., 2013), temozolomid-bevacizumab och pazopanib.

Chansen att svara på TKI behandling vid generaliserad sjukdom beror på mutationsstatus i tumören. Utöver detta bör patientens allmänna hälsa och egna önskemål vägas in i terapibeslut. Vidare rekommendationer gäller patienter med tumörer bärande TKI känsliga mutationer.

Patienter bör erbjudas imatinib behandling i standard dos d.v.s. 400 mg/dygn. Doseskalering till 600-800 mg/dygn kan vara aktuell för dem som har tidigare responderat på 400 mg/dygn för att bibehålla tumörreducerande effekten Patienter med spridd GIST bör ha kontinuerlig behandling med imatinib även efter radikal kirurgi riktad mot kvarvarande metastaser (Le Cesne et al., 2010).

Patienter med tumörer innehållande mutation i exon 9 behöver oftast högre doser imatinib 800 mg/dygn från början av behandlingen (The Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST), 2010).

Det föreligger en betydande risk för läkemedelsinteraktioner i sammanband med imatinib behandling då läkemedlet påverkar isoenzymer av cytochrom p450 familjen. Noggrann genomgång av patientens medicinlista och matvanor måste göras.

För de patienter som inte svarar på imatinib eller sviktar under behandlingen, trots doshöjning, bör behandling med sunitinib (T Sutent) erbjudas (Demetri et al., 2006). Den registrerade dosen sunitinib är 50 mg dagligen i 4 veckor och därefter uppehåll i 2 veckor (sk 4+2) vilket ger en komplett cykel på 6 veckor. Av praktiska skäl och för att minska toxiciteten så ges sunitinib ibland kontinuerligt men då i lägre dos t. ex 37,5 mg.

Patienter med mutation i exon 9 förefaller ha störst nytta av behandling med sunitinib.

Regorafenib (T Stivarga) är godkänt för de patienter som inte svarar på sunitinib d v s tredje linjens behandling (Demetri et al., 2013). Den rekommenderade dosen är 160 mg/dygn i 3 veckor följt av 1 vecka paus alt 120 mg/dygn kontinuerligt.

Vid progress på ovannämnda preparat kan andra TKI eller mTOR hämmare övervägas för enskilda patienter i gott allmäntillstånd t ex pazopanib (Mir et al., 2016), sorafenib (Rutkowski et al., 2017), nilotinib, everolimus i kombination med imatinib (Schoffski et al., 2010; Wu et al., 2014).

Återinsättning av imatinib, så kallad rechallange har också provats med bra effekt (Kang et al., 2013).

Paus eller avbrott i TKI behandling brukar kunna leda till snabb tumörprogress och därför är det viktigt att i terapibeslutet bedöma patientens compliance och att optimalt handlägga biverkningar. Det finns stöd i litteraturen att behålla TKI behandling trots långsam tumörprogress när andra terapimöjligheter saknas.

Ibland sker resistensutveckling inom ett mindre område eller enstaka recidiv och då kan kirurgi av den progredierande metastasen/recidivet vara av värde.

Patienter med spridd GIST bör erbjudas deltagande i kliniska studier. För nuvarande testas i Skandinavien inom:

VOYAGER: avapritinib kontra regorafenib vid avancerad sjukdom efter 2-3 linje TKI

CRENOGIST: krenolanib kontra placebo vid avancerad sjukdom och PDGFRA-mutation i D842D.

INTRIGUE: ripretinib kontra sunitinib vid avancerad sjukdom efter 1 linje TKI.

Mot enstaka progredierande lesioner kan strålbehandling, 40–50 Gy, ge lokal kontroll (Lolli et al., 2011).

Det finns fortfarande lite forskning kring konkomittant behandling med TKI men flera rapporter tyder på att denna ger bättre tumörkontroll (Choudhury et al., 2009).

Under kombinationsterapi bör man vara vaksam på eventuellt blödningssymtom från behandlat område (Casali, Abecassis, et al., 2018; Hui et al., 2011).