Bakgrund och orsaker
Epidemiologi
Sammanfattning
- Den huvudsakliga riskfaktorn för HCC är levercirros. Etiologiska riskfaktorer är främst virus (hepatit B och C), toxisk leverskada (alkohol och aflatoxin) och metabola sjukdomar (diabetes, fettleverhepatit, hemokromatos, porfyri).
- HCC i Sverige (ca 500 fall årligen) ökar sedan 2009 bland män i åldern 50–65 år.
- Tidigare har cirka 50 fall per år varit relaterade till hepatit C, vilket nu ökat till cirka 100.
- Andelen patienter med cirros till följd av kronisk hepatit C eller fettleverhepatit associerad till metabolt syndrom förväntas öka de närmaste åren.
- Akut intermittent porfyri leder till en förhöjd risk att utveckla HCC utan övrig underliggande leversjukdom.
Incidens
Incidensen för HCC i Sverige är cirka 5/100 000 (män 8 och för kvinnor 2, se figur 1). Den åldersstandardiserade incidensen minskade fram till 2009 (då SweLiv startade), en möjlig förklaring är att radiologiskt diagnostiserad cancer nu i högre grad rapporteras (men det kan fortfarande finnas inkomplett registrering).
Figur 1. Åldersstandardiserad incidens/100 000 sedan 2009 enligt SweLiv.
Naturalhistoria och etiologi
Sammanfattning
- Mer än 2/3 av HCC-tumörer uppstår i en cirrotisk lever.
- Volymdubbleringstiden för HCC varierar kraftigt. I västerländska studier är den i genomsnitt 4–6 månader.
- Kronisk inflammation med oxidativ stress, cellregeneration och cirrosutveckling är viktiga karcinogena faktorer som ökar risken för HCC.
- HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar.
- Hög ålder, dåligt allmäntillstånd, nedsatt leverfunktion Child-Pugh B–C och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer.
- Femårsöverlevnaden efter kurativ behandling i tidigt stadium är 40–80 %.
- Palliativ behandling ger en medianöverlevnad på 8 månader–3 år.
Naturalförlopp
Prognos och överlevnad
Prognosen för patienter med HCC är beroende av om kurativ behandling kan ges, vilket i sin tur beror på tumörbörda, leverfunktion (Child-Pugh) och allmäntillstånd (ECOG) 1. Femårsöverlevnaden efter kurativ behandling i tidigt stadium (levertransplantation, resektion eller lokalablativ behandling) är 40–75 % 12. Palliativ behandling (TACE eller sorafenib) ger en medianöverlevnad på 1–3 år 34. Alfafetoprotein (AFP) är en negativ prognostisk markör med ökande nivåer 567.
Metastaser förekommer framför allt i lymfkörtlar (42 %), lungor (18 %) och skelett (17 %) 8.
Tumörens tillväxthastighet
Tumörens tillväxthastighet är av betydelse för att bestämma tidsintervallet för övervakning (HCC-övervakning). Ju snabbare tillväxt, desto kortare bör tiden vara mellan undersökningstillfällena för att små, potentiellt kurativa tumörer ska kunna upptäckas. HCC-tumörers tillväxthastighet har undersökts i ett tiotal studier. Tumörvolymens dubbleringstid varierade från 1–20 månader och var i europeiska och nordamerikanska studier i genomsnitt 4–6 månader. Recidivtumörer efter behandling har en snabbare tillväxt än de novo-tumörer 910111213.
Etiologi, patogenes
De flesta HCC (> 2/3 av fallen) uppstår i en cirrotisk lever 11415. Bland cirrotiker har de med hepatit B eller hepatit C högst cancerrisk. Vid hepatit C minskar cancerrisken om hepatiten läker ut 16. HCC kan även uppkomma i en lever som inte är cirrosomvandlad, speciellt vid icke-alkoholorsakad fettlever (NAFLD) 17, kronisk hepatit B 18 eller porfyri 19.
Levercirros med kronisk inflammation leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning av leverceller. I en cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och dysplasi som kan vidareutvecklas till HCC. Processen tar i allmänhet 20–30 år 20.
Risken för HCC är särskilt hög vid hepatit B och hepatit C 21. Hepatit B är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom bland annat ökad DNA-instabilitet och kronisk inflammation 2122. Hepatit B-relaterad HCC uppträder framför allt vid cirros men i 10–20 % hos patienter utan leverfibros eller cirros. Vid kronisk hepatit B är risken för levercancer högre vid ålder över 40 år, manligt kön, hereditet för HCC, asiatisk eller afrikansk härkomst, höga nivåer av hepatit B-DNA, aktiv inflammation, höga ALAT-nivåer, HBeAg-positivitet, hepatit B av genotyp C (som är vanlig i Asien), co-infektion med hepatit C eller hepatit D, samt vid exponering för aflatoxin 2324.
Hepatit C är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress 2125. En svensk studie fann en cirka 40 gånger förhöjd risk för HCC efter mer än 25 år med hepatit C, med en genomsnittstid från smitta till HCC på 29 år 26.
Mekanismen bakom karcinogenesen vid AIP (akut intermittent porfyri) är oklar men en porfyrispecifik faktor är sannolik. En hypotes är ackumulering av ALA (aminolevulinsyra) som bildar fria radikaler i levern. Samtidig hembrist kan leda till minskad antioxidativ kapacitet 27.
Ökad oxidativ stress anses också ligga bakom den ökade cancerrisken vid alkoholleversjukdom, hemokromatos och fettleverhepatit, där ökad bildning av fria radikaler skadar cellulära membraner och orsakar punktmutationer i DNA 20.