Diagnostik
Utredning enligt standardiserat vårdförlopp
- Välgrundad misstanke och start för standardiserat vårdförlopp (SVF) innefattar fynd vid bilddiagnostik talande för malignitet i lever.
- Tumörutbredning, leverfunktion samt allmäntillstånd ska värderas innan MDK.
- Tumörutbredningen beskrivs med storlek och antal samt förekomst av vaskulär invasion eller extrahepatisk spridning.
- Tumörutbredning utreds med DT av thorax samt fyrfas DT eller MRT av buken för diagnos och staging.
- Leverfunktionen beskrivs med hjälp av Child-Pugh-skalan.
- Allmäntillståndet anges som performance status enligt ECOG.
Staging vid HCC
Värdet av en stadieindelning ligger i att kunna prognostisera, välja behandling och utvärdera resultat.
Vid HCC måste tre frågor klarläggas innan beslut kan tas:
- tumörutbredning (tumördiameter, antal foci, kärlinvasion, metastaser, alfafetoprotein)
- samsjuklighet och funktionsstatus
- leverfunktion och förekomst av portalhypertension (albumin, INR, bilirubin, ascites, encefalopati).
För många cancertyper är TNM-systemet det mest använda och validerade staginginstrumentet. Vid HCC finns internationellt flera olika versioner. TNM enligt UICC version 8 används sedan 2018 även i Sverige.
Nackdel med TNM är att ingen hänsyn tas till leverfunktionen, eller till allmäntillståndet, vilket lett till att andra staginginstrument blivit dominerande.
BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) som kom 1999 är ett validerat stagingsystem 107149150151152153 som värderar tumörutbredning, leverfunktion och allmäntillstånd. BCLC är också en behandlingsalgoritm. BCLC delar in patienterna i fem grupper, varav grupp 0 och A är potentiellt botbara, grupp B och C lämpar sig för aktiv palliativ behandling, medan grupp D endast kan ges symtomlindrande behandling 153.
I Sverige används BCLC-principen men vi utvidgar behandlingsrekommendationer enligt nedan:
- Enligt BCLC anges försämring av ECOG till följd av sjukdomen, medan vi i Sverige anger patientens aktuella ECOG.
- Mer liberala kriterier för leverresektion till exempel att resektion och ablation kan vara indicerat även vid icke solitär tumör.
- För selektion för levertransplantation används UCSF-kriterier i stället för de så kallade Milanokriterierna (se kapitel 11 Primär behandling). UCSF innefattar max 6,5 cm vid singulär tumör, sammanlagd tumörbörda max 8 cm vid multifokalitet).
En svensk modifierad behandlingsalgoritm har utarbetats (figur 2). Diskussion om behandlingsalternativ framgår av kapitel 11 Primär behandling och kapitel 12 Systemisk behandling.
Alltså är BCLC-staging användbart för att kunna jämföra svenska resultat med internationella, medan den modifierade algoritmen ger mer korrekta riktlinjer för behandling i Sverige. En behandlingsalgoritm kan dock bara ta upp ett fåtal av faktorer som behöver värderas, därför behöver de individuella förutsättningarna bedömas vid en multidisciplinär konferens.
Figur 2. Svensk behandlingsalgoritm för HCC
Tumörutbredning
Tumördiameter korrelerar till prognos och förekomst av mikrovaskulär invasion. Både största tumördiameter och total tumördiameter (summan av varje enskild tumörs största tumördiameter) anses ha betydelse, se www.hcc-olt-metroticket.org. En prognostiskt gynnsam undergrupp representeras av singulära små tumörer < 2 cm. Dessa kallas i BCLC-klassifikationen för ”mycket tidig HCC”, och i TNM 8 för T1a (se kapitel 9 Kategorisering av tumören, tabell 9.1).
Antal tumörer kan ibland vara svårbedömt på grund av att tumörens växtsätt (se kapitel 9 Kategorisering av tumören) där ett blomkålsliknande växtsätt ofta föregår utveckling av satelliter. Satelliter ska räknas som separata tumörer.
Förekomst av vaskulär invasion signalerar avancerad tumörsjukdom. Förmågan att invadera porta- eller levervener hänger samman med förmågan att metastasera, och makroskopisk vaskulär invasion kontraindicerar levertransplantation, se även kapitel 11 avseende behandling vid malign ventrombos. Förekomst av malign gallvägstrombos är ovanligt, men är också en negativ prognostisk faktor liksom mikroskopisk kärlinvasion 154155.
Fjärrmetastaser ses framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett 154, men metastaser förekommer även i binjurar och som peritoneal carcinos. Cerebrala metastaser är ovanligt men förekommer.
Funktionsstatus
Funktionsstatus (performance status) och samsjuklighet kan avgöra behandlingsmöjligheterna. Funktionsstatus används därför också i vissa stagingsystem, som BCLC, vilket klassificerar både tidiga och avancerade stadier av HCC, kopplat till en rekommenderad behandling. För en standardiserad beskrivning rekommenderas ECOG-/WHO-skalan (se tabell 1).
För en standardiserad värdering av samsjukligheten hos patienter som ska genomgå kirurgi, rekommenderas ASA-systemet (American Society of Anesthesiologists klassifikationssystem (se tabell 2).
Tabell 1. Funktionsstatus enligt ECOG/WHO
|
Grad |
Funktionsstatus enligt ECOG/WHO |
|
0 |
Klarar all normal aktivitet utan begränsning. |
|
1 |
Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och klarar lättare arbete. |
|
2 |
Är uppegående och kan sköta sig själv men klarar inte att arbeta. Är uppe och i rörelse mer än 50 % av dygnets vakna timmar. |
|
3 |
Kan endast delvis sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol mer än 50 % av dygnets vakna timmar. |
|
4 |
Klarar inte någonting. Kan inte sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol. |
|
5 |
Död |
Tabell 2. Samsjuklighet enligt ASA
|
ASA |
Samsjuklighet |
|
1 |
En i övrigt frisk patient. |
|
2 |
En patient med lindrig systemsjukdom |
|
3 |
En patient med allvarlig systemsjukdom. |
|
4 |
En patient med svår systemsjukdom, som utgör ett ständigt hot mot livet. |
|
5 |
En moribund patient, som inte förväntas överleva utan operationen. |
Leverfunktion
Child-Turcotte-Pugh (CTP)
För att värdera leverfunktion vid underliggande leversjukdom, används olika skattningsskalor, varibland Child-Turcotte-Pugh (CTP) skalan är vanligast. CTP delar in leverfunktionsnedsättningen i tre svårighetsgrader: A, B och C.
CTP är ett trubbigt instrument vid tidiga stadier av leverfunktionsnedsättning, och för att ta ställning till resektionskirurgi kan kompletterande information behövas. Tyvärr saknas enkla valida metoder, även om hyperbilirubinemi, portatryck och indocyaningrön-tester används.
Tabell 3. Child-Pugh-skalan
|
Parameter |
Poäng 1 2 3 |
||
|
Bilirubin umol/l |
< 35 |
35–51 |
> 51 |
|
PK |
< 1,7 |
1,7–2,2 |
> 2,2 |
|
Albumin g/l |
> 35 |
28–35 |
< 28 |
|
Ascites |
Ingen |
Lättbehandlad |
Måttlig/svår |
|
Encefalopatigrad |
Ingen |
1 och 2 |
3 och 4 |
Child-Pugh A: 5–6 poäng, Child-Pugh B: 7–9 poäng, Child-Pugh C: > 9 poäng.
Poängbedömning av ascites enligt CTP
- Kliniskt ingen ascites (kan finnas mindre mängd på ultraljud), inget behov av ascitesbehandling.
- Ascites som kan kontrolleras med saltrestriktion och diuretika.
- Refraktär ascites som kräver upprepade tappningar/TIPS (transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt).
Gradering av encefalopati enligt CTP
- Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring.
- Uttalad slöhet, sömnig men kontaktbar vid stimulering.
- Stuporös, men kontaktbar vid stimulering.
- Koma, okontaktbar vid smärtstimulering. Kramper kan förekomma.
Tumörmarkör alfafetaprotein
Alfafetoprotein (AFP) är ett glykoprotein som uttrycks på embryonala karcinom och vid HCC. Uttryck av AFP (cut-off på 10,9 ng/ml) har dålig sensitivitet (65 %) och specificitet (82 %) och rekommenderas därför inte för diagnos. Däremot är AFP en prognostisk faktor och kan användas i behandlingsutvärdering.
Alfafetoprotein används i flera stagingsystem för att selektera patienter för levertransplantation, eftersom högt alfafetoprotein är associerat med hög recidivrisk. Levertransplantation vid alfafetoprotein > 1 000 bör inte genomföras utan ställningstagande till att förbehandla. Andra faktorer som har beskrivits korrelera med överlevnad vid HCC är differentieringsgrad, växtsätt, ålder, förekomst av cirros, underliggande leversjukdom samt förekomst av diabetes och obesitas 107149150151152153.
Radiologisk diagnostik av HCC
Sammanfattning
- Icke-invasiva kriterier for HCC-diagnostik kan endast användas hos patienter med hög risk för HCC (cirros eller kronisk hepatit B). Diagnosen baseras på det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC, det vill säga ökad uppladdning i sen artärfas och minskad uppladdning i venös och/eller sen fas (wash-out) samt på lesionens storlek.
Evidens: (++++) - Fyrfas-DT och multifasisk MRT har likvärdig förmåga att diagnostisera HCC.
Evidens: (+++) - Kontrastmedelsförstärkt ultraljud (CEUS) med användning av nya kriterier för HCC är en lovande metod för bedömning av noduli vid selekterade fall.
Evidens: (+++) - Förändringar med atypiskt kontrastuppladdningsmönster (indeterminate nodules) kan efter diskussion på MDK handläggas med imaging utförd med alternativ modalitet (MRT, DT eller CEUS), annat kontrastmedel (leverspecifikt vs. extracellulärt), biopsi eller intervalluppföljning.
Evidens: (+++) - LI-RADS är ett omfattande system för att standardisera tolkningen av fynden, minska variationen i bedömningarna samt underlätta kvalitetssäkring, interdisciplinär kommunikation och forskning hos patienter med riskfaktorer för HCC.
Evidens: (+++) - LI-RADS 4 (> 1 cm) bör alltid bedömas på MDK.
GRADE-gradering är inte direkt tillämpbar för frågeställningar rörande diagnostik och avsatta resurser är begränsade, varför GRADE baseras på utförlig litteratursökning och beprövad erfarenhet.
Radiologiska kriterier för HCC-diagnos
Radiologisk diagnostik av HCC baserar sig på kombinationen av de särskilda vaskulära kännetecken som uppträder vid HCC-carcinogenesen och den höga sannolikheten för HCC hos patienter med cirros 79156. Riktlinjer för den radiologiska utredningen av HCC-misstänkta förändringar hos patienter med riskfaktorer för HCC har utfärdats av flera internationella vetenskapliga organisationer och har modifierats, senast av AASLD och EASL 2018 7879107157.
Diagnostiken bygger på det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC, det vill säga ökad uppladdning i sen artärfas (wash-in) och minskad uppladdning i venös och/eller sen fas (wash-out) i förhållande till omgivande leverparenkym. De icke-invasiva kriterierna för HCC kan bara användas för ≥1 cm stora nodulära förändringar hos patienter med cirros eller kronisk hepatit B-infektion 7879.
Definitiv diagnostik av subcentimeter stora nodulära leverförändringar hos dessa patienter är oftast svår. De flesta av dessa är inte maligna men riskerar att utvecklas till HCC över tid. Rekommendationen är att följa dem med ultraljudundersökningar var 4:e månad under det första året och därefter var 6:e månad enligt rutin för HCC-övervakning 79(se flödesschema i kapitel 8.2.11).
Val av metod
Riktad multifasisk avbildning krävs för radiologisk diagnostik av HCC. Vanliga metoder är 4-fas DT och multifasisk MRT med extracellulärt eller leverspecifikt kontrastmedel. Det finns inga randomiserade studier som jämför dessa modaliteter och inga data rörande patientpreferenser. Ett stort antal observationsstudier och metaanalyser har jämfört modaliteternas förmåga att diagnostisera HCC hos patienter med riskfaktorer 78. De flesta studier visar marginellt bättre sensitivitet för MRT jämfört med DT och likvärdig specificitet 158159160. Skillnaderna i sensitivitet är störst för små lesioner 161162163. Tillgängliga data beträffande skillnaderna i diagnostisk förmåga hos dessa tre tekniker (DT, MRT med extracellulärt respektive leverspecifikt kontrastmedel) är dock inte tillräckliga för att rekommendera den ena framför den andra. (MRT med extracellulärt respektive leverspecifikt kontrastmedel betraktas som olika modaliteter med tanke på skillnaderna i kontrastuppladdning i de vaskulära faserna samt tilläggsinformation om leverfunktion.) Därför väger andra faktorer förutom diagnostisk träffsäkerhet in i valet av modalitet, som till exempel tillgänglighet, kostnad, radiologisk expertis, säkerhetsaspekter och patientpreferenser. Vare sig AASLD eller EASL rekommenderar användning av MRT framför 4-fas-DT.
Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS)
Användning av kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) har inte tidigare rekommenderats i AASLD- och EASL-riktlinjerna på grund av risken att förväxla HCC med ICC (intrahepatiskt cholangiocarcinom). Detta beror på att vid cirros uppvisar cirka 50 % av ICC artärfasuppladdning och wash-out vid CEUS 164. Men senare studier har visat att ICC oftast har stark wash-out inom 60 sekunder medan HCC har svag wash-out som inträffar senare än 60 sekunder 165166. I en stor retrospektiv multicenterstudie hade den nya definitionen med sen, svag wash-out för HCC vid CEUS ett positivt prediktivt värde på nästan 99 % 167. I en annan prospektiv multicenterstudie inkluderande 10–20 mm noduli så visade CEUS en specificitet för HCC på 93 % jämfört med 77 % för DT och 83 % för MRT 160. CEUS lämpar sig alltså för karaktärisering av enstaka lesioner, till exempel påvisade vid HCC-övervakning med ultraljud. CEUS är däremot ingen panoramateknik eftersom artärfasen är alltför kort för att man ska hinna skanna hela levern på ett nöjaktigt sätt. CEUS med de nya kriterierna för HCC kan spela en viktig roll vid utredning av förändringar som varit atypiska vid DT och MRT 168 samt hos patienter som av olika skäl inte kan genomgå 4-fas-DT eller multifasisk MRT.
Förändringar med atypiskt kontrastuppladdingsmönster
Förändringar som inte uppvisar det för HCC typiska kontrastuppladdningsmönstret betecknas som atypiska (indeterminate nodules). Tidigare riktlinjer rekommenderade rutinmässig biopsi av dessa, men i de uppdaterade AASLD-riktlinjerna från 2018 är biopsi inte längre obligatorisk 78. Dessa förändringar kan efter diskussion på MDK handläggas med imaging med alternativ modalitet, biopsi eller intervalluppföljning. Det finns inga jämförande studier mellan strategi med biopsi jämfört med strategi enbart uppföljning. Ett flertal studier rapporterar låg sannolikhet för malignitet för < 2 cm stora förändringar med atypiskt utseende vid DT eller MRT 169170171. Individuell bedömning på MDK baseras på klinisk bild, lesionernas karaktäristika, förekomst av synkrona eller tidigare HCC, åtkomlighet för biopsi samt tillgänglig expertis 78. Om biopsi är negativ eller inte tas, bör fortsatt uppföljning med 4-fas-DT eller multifasisk MRT utföras (med 3–6 månaders intervaller vid LI-RADS 3 och kortare än 3-månaders intervaller vid LI-RADS 4). Patienter med stationär bild kan efter 12–18 månader återgå till HCC-övervakning med ultraljud 172. Man bör ha i åtanke att fördröjning av HCC-diagnosen tills lesionen överstiger 2 cm är förenad med ökad risk för otillräcklig behandlingseffekt och recidiv eftersom förekomsten av mikrosatelliter och mikroskopisk kärlinvasion ökar exponentiellt över denna gräns.
LI-RADS
LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System) är ett omfattande system, utvecklat av radiologer under ledning av American College of Radiology (ACR). Syftet är att standardisera tolkningen av fynden, minska variationen i bedömningarna samt underlätta kvalitetssäkring, interdisciplinär kommunikation och forskning hos patienter med riskfaktorer för HCC 173. Med hjälp av specificerade kriterier stratifieras risken för HCC i fem kategorier:
LR 1: definitivt benign
LR 2: troligen benign
LR 3: intermediär sannolikhet för HCC
LR 4: troligen HCC
LR 5: definitivt HCC
Till skillnad mot övriga system behandlar LI-RADS hela spektrumen av fynd som kan ses vid cirros och ger detaljerade praktiska anvisningar för alla modaliteter som används för diagnostik av HCC (för detaljerad beskrivning av tekniska aspekter, se referens 174. De olika kategorierna kan kopplas till en rekommenderad handläggning 175. Studier validerande LI-RADS visar att LI-RADS 5 har lika hög specificitet för HCC (96–97 %) som EASL- och AASLD-riktlinjerna 176177178.
Strukturerade utlåtandemallar har visats öka efterföljden av diagnostiska riktlinjer 179 och resultera i mera fullständig beskrivning av fynden hos HCC-patienter än fri text 180. Bland radiologer finns dock en viss skepsis mot strukturerade utlåtanden som kan upplevas som ett hot mot den professionella autonomin och det kreativa tänkandet. För att om möjligen underlätta övergången till denna nya utlåtandeform bifogas förslag till checklista vid HCC (se bilaga 2).
LI-RADS 4 (> 1 cm) bör alltid bedömas på MDK
Sannolikheten för LI-RADS 4 lesioner att vara HCC eller att utvecklas till HCC varierar mellan olika studier men uppskattas till åtminstone 50 % 181. Den höga andelen HCC kan motivera en mera aktiv behandlingsstrategi men den begränsade evidensen medger knappast generella riktlinjer i nuläget. Individualiserade handläggningsbeslut i samband med multidisciplinära diskussioner vid MDK rekommenderas i dessa fall.
Radiologiska aspekter vid HCC i icke cirrotisk lever
HCC-tumörer i icke-cirrotisk lever har i regel ett långt asymtomatiskt förlopp och är oftast tämligen stora vid upptäckten. De har oregelbunden, högre kontrastmedelsuppladdning i sen artärfas och lägre kontrastuppladdning i venös/sen fas jämfört med omgivande vävnad. Hos patienter utan riskfaktorer för HCC är dessa fynd dock ospecifika och PAD krävs för en definitiv diagnos 182.
Figur 3. Flödesschema radiologi för diagnos av HCC
Indikation för leverbiopsi
Man bör ta ställning till biopsi på regional MDK om underliggande leversjukdom finns.
Biopsi ska inte användas rutinmässigt vid utredning av levertumörer. Dels finns en risk för tumörcells-seeding (ca 1–5 %) 183184 och blödning från levern. Dels finns också en påtaglig risk för falskt negativa biopsier, på grund av att själva tumören missas vid punktion 184185. Förändringar < 1 cm ska därför inte biopseras. Förändringar > 1 cm kan biopseras när diagnosen HCC inte kan fastställas enligt de diagnostiska radiologiska riktlinjerna (LR 3–4). På MDK diskuteras biopsi mot bakgrund av om situationen är palliativ eller potentiellt kurativ, där till exempel MDK vid kurativ intention kan förorda resektion utan säkerställd diagnos som bästa fortsatta utredningen.
Diagnosbesked
Vid diagnosbeskedet bör patienterna få individuellt anpassad saklig information. Framgångsrik patientinformation kan mätas i kortare vårdtid och sjukfrånvaro, postoperativt bättre fysisk aktivitet och rörlighet, mindre smärtupplevelse och analgetikakonsumtion samt mindre oro 186187.
Hållpunkter för diagnosbeskedet och uppföljande samtal:
- Uppmana patienten att ha en närstående med sig. Den närstående har då möjlighet att efter besöket komplettera med information som patienten inte har uppfattat eller kunnat ta till sig.
- Upprätta Min vårdplan i samband med diagnosbeskedet eller säkerställ på annat sätt att patienten får såväl skriftlig som muntlig information.
- Ge information om sjukdomen och behandlingen: förväntat sjukdomsförlopp, behandlingsmöjligheter, komplikationer och tidsperspektiv.
- Ge information om rätten till ny medicinsk bedömning.
- Ge information om patientföreningar.
- Ge praktisk information, till exempel vårdavdelning och rutiner kring undersökningar och behandling.
- Ta upp påverkan på arbetsförmågan. Berätta om sjukskrivningsregler som gäller samt om olika högkostnadsskydd.
- Identifiera patientens sociala nätverk och sociala stöd. Har patienten kommit ensam, ta reda på om det finns någon som patienten kan kontakta direkt eller vid hemkomst. Erbjud kontakt med kurator vid behov.
- Bekräfta känslor. Känslor som att ”detta är inte sant” och ”det händer inte mig” bör bekräftas under samtalet.
- Vid krisreaktion: Hjälp patienten att uttrycka sina känslor, oavsett vilka de är, genom att finnas till hands och lyssna. Kontakta kurator vid behov.
- Var uppmärksam på självmordstankar. Inom en vecka från diagnosbeskedet löper cancerpatienter en högre risk för självmord än normalbefolkningen. Sjukvårdspersonal kan felaktigt tro att det är riskabelt att ta upp tankar om självmord, medan patienterna ofta uppfattar det som en lättnad att få prata om det.
- Vid uppföljande samtal: Komplettera informationen från diagnosbeskedet. Be patienten att själv berätta vad han eller hon vet om diagnos och planerad behandling. Komplettera därefter med ytterligare information.