Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primär behandling inklusive pre- och postoperativ behandling

11.1

Resektion, ablation och transplantation

Sammanfattning

Leverresektion, ablation och transplantation används i kurativt syfte. Evidens: (+++)

Möjlighet till kurativt syftande behandling med leverresektion, ablation eller transplantation föreligger då tumören är begränsad till levern och då leverfunktion och komorbiditet tillåter. Evidens: (+++)

Vid extrahepatisk HCC ges inte behandling med kurativ intention. Evidens: (++)

Individuell bedömning avseende bästa möjliga behandling görs vid regional multidisciplinär konferens, och för fall som kan vara aktuella för transplantation även genom konferens med transplantationscentrum.

Resektion eller ablation är förstahandsbehandling vid tumör i lever utan cirros.

Vid cirros kan resektion övervägas då transplantation inte bedöms vara lämplig samt vid singulär tumör eller begränsad multifokalitet och samtidigt välbevarad leverfunktion Child A (helst 5 p). Evidens: (++)

Portahypertension och/eller leverfunktionsnedsättning med Child-Pugh > 7 p kontraindicerar resektion men kan i vissa fall vara möjligt med ablation. Evidens: (++)

Vid HCC ≤ 3 cm bör lokalablation erbjudas som möjligt alternativ och förordas då lokalisation, komorbiditet, portal hypertension eller leverfunktion talar mot resektion.    Evidens: (+++)

Transplantation är aktuell vid tumörbörda inom UCSF (singulär tumör < 6,5 cm, < 3 tumörer på max 4,5 cm och sammanlagd tumördiameter < 8 cm). Evidens: (++)

Preoperativ behandling inför levertransplantation ges för att minska andelen drop-out från väntelistan, och syftar också till att minska risk för tumöråterfall. Evidens: (+)

Malign trombos i porta- eller levervensgren är en kontraindiktation för levertransplantation, men resektion kan genomföras i utvalda fall. Evidens: (++)

Downstaging med TACE och/eller ablation används för att ge möjlighet till levertransplantation även utanför UCSF.  Evidens: (+)

Förutsatt att ytterligare behandling bedöms genomförbar så bör ablation och resektion följas upp för optimal långtidsöverlevnad. Evidens: (++)

Vid underliggande leversjukdom bör indikation för HCC-övervakning bedömas även efter fem år, då uppföljning normalt upphör. Evidens: (+)

11.2

Kirurgisk resektion

11.2.1

Bakgrund till val av kirurgisk teknik vid HCC spridning i levern

Kärlinväxt och satellittumörer är riskfaktorer för återfall efter kirurgi (Le Treut et al., 2006; Vauthey et al., 2002). Vid HCC ses mikrometastaser i 50 % av fallen (Shi et al., 2004), och i cirka 20 % vid tumörstorlek 2–5 cm. De allra flesta mikrometastaser (85 %) uppstår inom 2 cm från huvudtumören varför man bör eftersträva denna resektionsmarginal för lokal radikalitet. Det innebär teoretiskt att man vid resektion bör eftersträva segmentell resektion eller mera, men omfattningen måste alltid vägas mot risken för postoperativ leversvikt. Segmentell leverresektion definieras enligt Brisbaneterminologin (Strasberg, 2005). 

11.2.2

När ska resekton, ablation eller transplantation väljas?

11.2.2.1

Icke cirrotisk lever

Resektion är förstahandsalternativ i en icke-cirrotisk lever, om man kan genomföra en radikal (R0) resektion utan att orsaka leversvikt (Houben et al., 1999; Marin-Hargreaves et al., 2003; Poon et al., 2004; Verslype et al., 2009). Laparoskopisk kirurgi vid HCC < 5 cm gav kortare vårdtid med samma onkologiska resultat i randomiserad studie jämfört med öppen kirurgi, varför denna teknik kan övervägas i dessa fall (Gruttadauria et al., 2018). 

11.2.2.2

Cirrotisk lever

Levertransplantation (ltx) ger störst förutsättningar för överlevnad mer än 5 år och framförallt lägre risk för tumöråterfall (W. Li et al., 2018; Mazzaferro et al., 2009; Zheng et al., 2014), även om randomiserade studier saknas. Förutom att transplantation skapar maximala förutsättningar för radikalitet, så behandlas patientens underliggande leversjukdom, men nackdelar är behov av livslång immunosuppression samt oviss väntetid och organkvalitet relaterat till organbrist. Komorbiditet och bruk av droger med mera kan kontraindicera transplantation.

Resektion är ett alternativ till transplantation hos patienter med cirros och lindrig funktionsnedsättning, framförallt CTP5 poäng (W. T. Chang et al., 2012). 5-årsöverlevnaden efter leverkirurgi varierar med tumörbörda och leverfunktion, men har rapporterats kring 50 % i större serier (Arii et al., 2000; J. Bruix et al., 1996; Cunningham et al., 2009; Fong et al., 1999; Grazi et al., 2001; Llovet et al., 1999; Okuda et al., 1985; Yeung et al., 2005) inklusive i Sverige (www.cancercentrum.se).

Vid mindre tumörbörda (framförallt singulära) och bevarad leverfunktion (ChildA) utan portal hypertension, kan alltså både transplantation och resektion övervägas, då skillnaderna i 5-årsöverlevnaden är begränsade. Beroende på väntetider och drop-out från väntelistan minskar i regel överlevnadsskillnaden i intention-to-treat-analyser. Leverresektion ger lägre tumörfri 5-årsöverlevnad, men eventuellt med möjlighet till salvage transplantation. Dock har en lägre 10-årsöverlevnad beskrivits efter resektion (Pinna et al., 2018). Vårdprogrammet förordar individuella bedömningar vid en multidisciplinär konferens. 

11.2.2.3

Resektion eller ablation?

Lokalisation, komorbiditet och leverfunktion bör vägas in för att bedöma lämplig behandlingsmetod. Skillnaden i överlevnadseffekt mellan resektion och ablation är begränsad vid tumörer < 3 cm där studier alltmer talar för jämförbar långtidsöverlevnad men lägre tumörfri överlevnad vid ablation.

11.2.3

Kontraindikationer för ablation, resektion och transplantation

11.2.3.1

Dekompenserad cirros

Portahypertension med okontrollerad ascites, och/eller leverfunktionsnedsättning med Child-Pugh > 7 p innebär att leverfunktionen begränsar förväntad överlevnad, och kontraindikation i de flest fall för kurativt syftande behandling men patienten bör värderas för transplantation.

11.2.3.2

Makroskopisk kärlinvasion

Vid makroskopisk kärlinvasion enligt radiologi är ltx kontraindicerat, medan leverresektion kan vara ett alternativ i selekterade fall (S. T. Fan et al., 2011; Yeh et al., 2002). Ablation används inte vid malign trombos.

11.2.3.3

Lokoregionala körtelmetastaser

Lokoregional körtelmetastasering innebär ungefär halverad 5-årsöverlevnad efter resektion och utgör en absolut kontraindikation för transplantation.

11.2.3.4

Extrahepatisk tumörväxt

Vid annan extrahepatisk tumörutbredning eller tumörtromber i de stora kärlen är transplantation kontraindicerat, och inte heller resektion och ablation ger någon överlevnadsvinst (Nanashima et al., 2009).

11.2.3.5

Missbruk

Levertransplantation är bara aktuellt om man uppvisat total avhållsamhet från alkohol och droger, och drogmissbruk kan också vara en kontraindikation för resektion och ablation.

11.2.3.6

Relation till centrala gallgångar och kärl

För ablation samt för resektion kan relation till kärl påverka möjlighet att uppnå radikalitet. För ablation finns risk för termisk skada på kringliggande vävnader, i synnerhet centrala gallgångar, men även på andra organ nära levern. Dock kan irreversibel elektroporering (IRE) vara ett alternativ i dessa fall.

11.2.3.7

Relativa kontraindikationer

Såväl resektion, transplantation som ablation har relativa kontraindikationer, vilket gör att optimal behandling behöver värderas på MDK.

11.2.4

Indikation i förhållande till tumörstorlek och antal

Indikationer har sammanfattats i algoritm, se figur 2. Målsättningen är att kunna erbjuda kurativt syftande behandling när tumör är begränsad till levern, och där inte leverfunktion och komorbiditet kontraindicerar. Vid singulär tumör eller vid begränsad multifokalitet samt välbevarad leverfunktion rekommenderas resektion i många internationella riktlinjer, då fördelarna med transplantation bedöms alltför begränsade i förhållande nackdelarna med organbrist, väntetid och immunosuppression.

Vid HCC ≤ 3 cm bör lokalablation erbjudas som möjligt alternativ, samt förordas då lokalisation, komorbiditet, portal hypertension eller leverfunktion talar mot resektion.

Vid multifokal tumör med tumörbörda som överstiger UCSF är kurativt syftande behandling kontroversiellt. Registerdata och erfarenheter talar för att kurativ intention kan erbjudas för en selekterad grupp vilket får bedömas i samband med MDK. Då transplantation är tänkbart värderas downstaging inom ramen för en studie.

11.3

Leverresektion

11.3.1

Anatomisk resektion eller kilresektioner

Kirurgisk resektion syftar till att radikalt avlägsna tumören men att lämna kvar en tillräckligt stor del fungerande leverparenkym. Större leverresektion är bara aktuellt hos patienter med normal leverfunktion eller lindrig funktionsnedsättning motsvarande Child-Pugh A (5 p), med hänsyn till risk för irreversibel leversvikt. Det innebär att man alltid måste värdera leverns funktion preoperativt. I en cirrotisk lever finns också en kraftigt ökad risk för ny tumörutveckling i den kvarvarande levern.

Huruvida anatomisk segmentell resektion är bättre än atypiska resektioner är kontroversiellt. Det finns inga randomiserade studier utan delvis motsägelsefulla analyser av retrospektiva patientmaterial (Ariizumi et al., 2005; Hasegawa et al., 2005; Regimbeau et al., 2002; K. Tanaka et al., 2008). Flera studier har dock talat för att segmentell resektion ger bättre tumörfri överlevnad vid tumörer som är 2–5 cm (Eguchi et al., 2008; Shi et al., 2007; Yamamoto et al., 2001). Vid tumörer upp till 2 cm skulle man då kunna acceptera atypisk resektion med minst 2 cm marginal (Dahiya et al., 2010), vilket i många fall motsvarar ett segment volymmässigt. Detta medför att anatomisk segmentell resektion rekommenderas förutsatt att patientens leverfunktion tillåter detta. 

11.3.2

Resektionsteknik

I en Cochrane-analys av sju randomiserade kontrollerade studier (RCT) (Gurusamy et al., 2009) jämfördes CUSA med peang-crush-teknik respektive hydrojet, och radiofrekvensdissektor (RFDS). Det fanns ingen skillnad i dödlighet eller sjuklighet mellan de olika teknikerna. Resektionstekniken måste medge en tillräckligt exakt dissektion så att tumören opereras bort med adekvat marginal.

11.3.3

Laparoskopisk teknik

Laparoskopisk leverresektion rapporterades första gången 1992 har därefter ökat successivt (Nguyen et al., 2009). Laparoskopisk leverresektion kräver stor erfarenhet inom leverkirurgi och rekommenderas i första hand för små (< 5 cm) solitära lesioner, perifert inom segment 2–6. Med ett strikt patienturval har laparoskopisk leverresektion vid HCC, med eller utan cirros, visats vara säkert och väl genomförbart med ett onkologiskt utfall jämförbart med öppen operation (Wakabayashi et al., 2015; Xiong et al., 2012), men med kortare vårdtid (El-Gendi et al., 2018). Laparoskopisk leverresektion kan kombineras med robotassisterad teknik (S. B. Choi et al., 2008). 

11.4

Lokalablation

11.4.1

Lokalablativ behandling

Lokalablativ behandling är ett samlingsbegrepp för behandlingar i levern med syfte att destruera tumör lokalt. Mikrovågsablation (MWA) är den idag vanligaste metoden. MWA behandlar tumörer med elektromagnetisk energi liksom radiovågsablation (RFA), men med högre frekvens. MWA ger mindre risk för inkomplett ablation till följd av kyleffekt av större kärl.

11.4.2

Ablationens effekt och genomförande av behandling

Lokalbehandling minimerar volymen frisk lever som tas bort. Nackdelarna är att risken för inkomplett tumördestruktion och lokalrecidiv är högre än för resektion. Det finns en begränsning i hur stora tumörer som kan behandlas med adekvat marginal (där 3 cm är en vanlig gräns). Större tumörer kan behandlas men med ökad recidivrisk.

Lokalablativ behandling kan ofta göras perkutant vilket innebär att patienter som inte tål öppen kirurgi kan behandlas (men narkos behövs som regel). Ablation kan genomföras med laparoskopisk teknik, samt vid öppen kirurgi, om åtkomlighet eller läge medför att perkutan behandling inte bedöms lämplig.

Generella kontraindikationer är i dag svåra att ge då olika tekniker har olika begränsningar och risker. Termisk behandling av tumörer med närhet till leverhilus och centrala gallgångar ska inte göras på grund av risken för skador på gallgången. Dock kan irreversibel elektroporering vara ett alternativ i dessa fall. Perkutan behandling av ytligt belägna (subkapsulära) tumörer nära andra organ bör undvikas då det ökar risken för komplikationer, de behandlingarna kan med fördel göras laparoskopiskt istället.

11.4.3

Lokalablativa metoder

Radiovågsbehandling (RFA) som orsakar termisk skada och destruktion av små HCC-tumörer (≤ 3 cm) är en etablerad behandling där evidensgraden är måttlig. Mikrovågsbehandling (MWA) bygger på en liknande princip med värmebehandling av tumören men ger bland annat bättre möjlighet till behandling i anslutning till kärl, och erfarenhet talar för mindre risk för inkomplett ablation.

11.4.3.1

Lokalablativ metod med lågt eller otillräckligt vetenskapligt stöd

Lokala alkoholinjektioner (PEIT) var den första lokalablativa behandlingen för HCC, men jämförande studier har visat att metoden är mindre effektiv än RFA (Brunello et al., 2008; Kuang et al., 2011). PEIT kan dock användas som komplement till RFA- eller MWA-behandling. Det finns ytterligare ett antal metoder för lokalablation i levern: kryoablation, irreversibel elektroporisation (IRE), laserablation, högintensivt fokuserat ultraljud (HIUF). Det vetenskapliga stödet för dessa metoder är otillräckligt. Metoderna har bara använts i begränsad omfattning och bör därför användas inom ramen för vetenskapliga studier.

11.4.3.2

Yttre lokal strålbehandling (SBRT – stereotactic body radiation therapy)

Yttre lokal strålbehandling av HCC genomförs och finns dokumenterad. Möjligheten till strålbehandling begränsas av tumörstorlek, lokalisation i lever, och av stålningsinducerad toxicitet. (Kwon et al., 2010; Takeda et al., 2014).

11.5

Levertransplantation (ltx) vid HCC

11.5.1

Ltx vid HCC och samtidig levercirros

Levertransplantation (ltx) är den behandlingsmetod som ger störst förutsättningar för överlevnad mer än 5 år (Mazzaferro et al., 2009). I en nationell svensk studie gav levertransplantation 2008–2014 en uppskattad 5-årsöverlevnad på 70 % (Sternby Eilard, Holmberg, et al., 2018). Transplantation innebär hög grad av lokal radikalitet, och att ett underliggande sjukt leverparenkym byts ut. Risken för de novo HCC minskar, och trots immunosuppression finns inga hållpunkter för att risken för återfall ökar. Jämförande studier begränsas ofta av ojämn selektion för de respektive behandlingsgrupperna och randomiserade studier saknas helt. Resultaten efter ltx vid HCC måste också kunna vägas mot resultaten för övriga ltx-indikationer för att optimalt utnyttja tillgängliga organ. Transplantation med levande donatorer har diskuterats för att öka möjligheten att erbjuda transplantation, men det används mycket sällan i Sverige. Sammanfattningsvis måste två frågor besvaras: Är levertransplantation det bästa behandlingsalternativet för den enskilda patienten? Och är levertransplantation vid HCC försvarbart i förhållande till andra indikationer?

Den sistnämnda frågan är aktuell då ändrade transplantationskriterier diskuteras. I Sverige används sedan 2008 UCSF kriterier (singulär tumör ≤ 6,5 cm eller ≤ 3 tumörer, största diameter ≤ 4,5cm och total diameter < 8 cm). Internationellt har Milanokriterierna dominerat (solitär tumör ≤ 5 cm alternativt ≤ 3 tumörer, största diameter ≤ 3 cm), men ersätts nu alltmer av kriterier som inbegriper information om tumörmarkör AFP (Duvoux et al., 2012; Grat et al., 2017; Hameed et al., 2014; Mazzaferro et al., 2018).

Vid stegrat AFP bör man överväga förbehandling inför en eventuell levertransplantation på grund av recidivrisk. ("NLTR, Nordic Liver Transplant Registry. www.scandiatransplant.org/organ-allocation,")

11.5.2

Preoperativ behandling vid HCC inför ltx samt downstaging

Bortfall från väntelistan, den så kallade drop-out-frekvens, varierar i olika studier (3–46 %) (Lopez et al., 2006; Yamashiki et al., 2005) och påverkas av bland annat väntetid, samsjuklighet, leverfunktion och tumörfaktorer som högt AFP, tumörstorlek och tumörprogress sista halvåret (Majno et al., 2011). 

Preoperativ (neoadjuvant) tumörbehandling, bridge-to-transplantation, ges i syfte att minska risken för tumörprogression och drop-out från väntelistan, samt för att minska risken för tumöråterfall. Praxis i Sverige är att TACE eller ablation erbjuds inför levertransplantation vid förväntad väntetid på minst 3 månader förutsatt acceptabel leverfunktion (Child max 7–8 p).

Då en patient accepterats för levertransplantation och sätts upp på väntelistan bör man fortsätta att regelbundet övervaka tumörutbredningen radiologiskt och med AFP-kontroller (var 3:e månad). Vid progress (radiologisk eller AFP) värderas om transplantationskriterier fortfarande uppfylls. 

Evidensen för preoperativ behandling är begränsad, framförallt avseende dess effekt för överlevnad. Given behandling har associerats med minskad risk för tumöråterfall efter ltx, vilket även gäller för AFP (Ciccarelli et al., 2012; Mehta et al., 2019; Pommergaard et al., 2018). Inga randomiserade studier finns (L. Kulik et al., 2018). 

Andelen tumörnekros efter LRT (loko-regional terapi) varierar (Lopez et al., 2006; Maddala et al., 2004; Marin et al., 2009; Mazzaferro et al., 2004; Porrett et al., 2006). Vid utvärdering av preoperativ behandling undervärderas ofta mängden kvarvarande viabel tumör efter behandling radiologiskt jämfört med histopatologi (Lopez et al., 2006; Maddala et al., 2004; Porrett et al., 2006; Yao et al., 2005). Komplett remission har rapporterats minska risken för tumöråterfall efter transplantation (Agopian et al., 2015; Jang et al., 2010; Kornberg et al., 2016). Progress har rapporterats som en riskfaktor för tumöråterfall och död efter ltx (Lai et al., 2013). 

Downstaing innebär att LRT ges i syfte att minska tumörutbredningen för att sedan kunna genomföra ltx. De flesta studier inkluderar patienter som ursprungligen faller utom Milanokriterierna, (Chapman et al., 2008; De Luna et al., 2009; Jang et al., 2010; Lewandowski et al., 2009; Murali et al., 2016; Vivarelli et al., 2008; Yao et al., 2015). Andelen framgångsrik downstaging varierar (24–90 %) beroende på initial tumörbörda. Intention-to-treat 5-årsöverlevnad har rapporterats till 25–56 % (Jang et al., 2010; Yao et al., 2015), och 5-årsöverlevnad för enbart de som genomgick ltx efter downstating 63,5–79 % (Chapman et al., 2008; Murali et al., 2016; Yao et al., 2015). I Sverige studeras tumörkrympning i ett protokoll, för att utvärdera om det kan motiveras.

11.5.3

Komplikationer efter ablation, resektion och transplantation

I Sverige rapporteras allvarliga komplikationer i enstaka procent efter ablation, cirka 10 % efter resektion och för cirka en tredjedel efter transplantation (se SweLiv:s årsrapporter). Även om komplikationer inte är ovanliga, är risken för död inom 90 dagar låg. I SweLiv:s årsrapport 2008–2017 var dödligheten efter 90 dagar efter ablation 1 %, efter resektion 3 %, samt efter transplantation 3 %.

Efter alla ingrepp förekommer risk för framförallt för infektioner, vars frekvens ökar med ingreppets storlek. Även tromboemboliska och kardiella komplikationer är förekommande, och akut trombos i artär- eller porta är allvarligt, och kan kräva snabb åtgärd.

Risken för blödning är låg, men om gastrointestinal blödning (ibland massiv) uppstår i efterförloppet av ett leveringrepp är det viktigt att känna till risken för pseudoaneurysm, som kan uppträda efter alla ingrepp på lever.

Risk för ascites är ökad, relaterat till underliggande leversjukdom med portal hypertension. Behandling ges enligt principer för leversvikt, vilket innefattar ickeselektiv betablockad och diuretika. Det är angeläget att tidigt identifiera och behandla eventuella infektioner, vilka kan försämra en leversvikt.

Akut njursvikt och även dialysbehov är inte ovanligt efter levertransplantation.

Även resektion innebär risk för njurpåverkan, bland annat relaterat till att patienterna hålls relativt torra under operationen i syfte att minska blodförlusten. Postoperativ kreatiningstegring är även associerat med ökad komplikationsrisk efter leverkirurgi.

11.5.3.1

Resektion

Risken för komplikationer ökar vid portal hypertension och försämrad leverfunktion, samt med ingreppets storlek. Postoperativ leversvikt är den mest fruktade komplikationen och anses föreligga vid bilirubin > 50 eller PK > 1,5 på 5:e dagen efter operation. Leversvikt kan både utlösas av och förvärras av infektion, varför frikostig antibiotikabehandling är rimlig.

Vanligaste leverspecifika komplikationen är galläckage som också leder till en ökad risk för infektiösa komplikationer (Yamashita et al., 2001), oftast under de första två veckorna. De flesta fall kan hanteras konservativt, men en del kan behöva avlastas med radiologisk eller endoskopisk stentning och i enstaka fall krävs reoperation. Pleuravätska och/eller vätskeansamling i resektionsområdet är vanligt och behöver inte dräneras om patienten är opåverkad.

11.5.3.2

Ablation

Även vid ablation ökar komplikationsrisken vid försämrad leverfunktion, men i mindre grad, och den är mer relaterad till tumörens lokalisation. Förutom blödning förekommer termiska skador på näraliggande organ, till exempel magsäck, tarm, gallblåsa och framförallt på gallvägar. Vid närhet till dessa strukturer utförs dock ingreppet ofta med speciell hänsyn till detta, till exempel med öppen eller laparoskopisk teknik. Gallvägsskador kan även visa sig i form av sena strikturer, eventuellt med partiell leveratrofi.

De vanligaste symtomen är lokal smärta och låggradig feber. Efter ablation förekommer ett post-ablationssyndrom med influensaliknande symtom, men om patienten har feber > 38° som kvarstår bör sjukvården ändå kontaktas.

11.5.3.3

Transplantation

Transplantation innebär hög risk för många allmänna komplikationer, men även för en del specifika komplikationer. Primary non-function innebär att organet aldrig kommer igång, vilket kräver snar retransplantation. Risken för rejektion (avstötning) innebär att immundämpande mediciner behövs livet ut. Högst risk föreligger under de första månaderna efter transplantation, varför man då ger mycket immundämpning, vilket ytterligare ökar infektionsrisken och då även med opportunistiska infektioner. Förutom kärltromboser förekommer även strikturering vid anastomoserna, vilket bland annat kan ge avflödesproblem vid vena cava. Gallgångsanastomosen kan kompliceras både av galläckage och strikturer.

11.5.4

Uppföljning

Uppföljning efter resektion eller ablation är motiverat då funktionsstatus och leverfunktion tillåter behandling. Risken för ny HCC efter ablation och resektion varierar beroende på selektion, men kan 5 år efter radikal resektion vara så hög som 75 % (Poon et al., 2005). 

Multifokalitet, tumörstorlek och kärlinväxt är prognostiska faktorer associerade med ökad återfallsrisk (S. T. Fan et al., 2011; Yeh et al., 2002) vid både resektion och transplantation. Risk för kärlinväxt ökar med tumörstorleken (Llovet et al., 1999; Okada et al., 1994). Vanligaste lokalisationen är levern, följt av lungor och skelett.

Risken för återfall efter transplantation är lägre, men möjligheterna till kurativt syftande behandling vid återfall är små. Rekommendationerna för uppföljning är dock liknande. 

Risken för återfall är högst efter ablation, dock skiljer sig inte 3-års överlevnaden då ett lokalrecidiv ofta går att reabladera (Altekruse et al., 2012; Francica et al., 2013; Shiina et al., 2012). 

Ofta används AFP samt radiologi med DT eller MRT med kontrast var 6:e månad vid uppföljning. Vid ablation bör man som tillägg genomföra en tidig kontroll (1 eller 3 månader efter ablation). Recidivrisken minskar över tid. Efter de första 3 åren, rekommenderas därför årskontroller till fem år, förutom då kriterier uppfylls för HCC-övervakning (innefattar fortsatta kontroller var 6:e månad). 

Radiologiska synpunkter på metod och tolkning av röntgenfynd diskuteras i kapitel 13.1 Bedömning av behandlingsrespons.

 

11.5.5

Långtidsresultat

Långtidsöverlevnaden skiljer sig åt mellan olika behandlingar. Den ungefärliga 5-årsöverlevnaden i Sverige vid resektion är 55 %, vid transplantation 75 % och vid ablation 38 % enligt SweLiv. Eftersom tumörutbredning och intention inte är jämförbar, finns det skäl att tro att bästa möjliga behandling är beroende på förutsättning. Det diskuteras i förhållande till tumörutbredning, funktionsstatus och leverfunktion ovan.  

11.6

Transarteriell lokoregional behandling

Sammanfattning och rekommendationer

  • Palliativ behandling med cTACE (doxurubicin i lipiodol följt av embolisering) förlänger överlevnaden jämfört med symtomatisk behandling för patienter utan extrahepatisk tumörspridning och med gott allmäntillstånd (ECOG 0) och god leverfunktion (Child-Pugh A). Evidens: (+++)
  • DEB-TACE ger jämförbar överlevnad som cTACE.
  • TAI ger jämförbar överlevnad som cTACE.
  • Större randomiserade studier mellan SIRT och TACE saknas. Tillgängliga data talar för att SIRT förmodligen kan användas som alternativ till TACE.
  • SIRT ger likvärdig överlevnad men mindre toxicitet än Sorafenib.
  • Segmentell eller lobär PVT utgör inte en absolut kontraindikation för behandling med TACE eller SIRT.
  • Behandling bör i första hand ges till patienter där > 50 % av leverparenkymet är tumörfritt p.g.a. risk för leversvikt.
  • TACE bör upprepas så länge patienten tolererar och tumörerna svarar på behandlingen.
11.6.1

Inledning

HCC kan behandlas med interventionell radiologisk teknik där man via punktion av arteria femoralis communis för in en kateter i arteria hepatica. Via katetern kan cytostatika (vanligen doxorubicin) eller radioaktiva mikrosfärer (yttrium) deponeras direkt in i tumören. Man kan därmed uppnå högre cytostatikakoncentration eller lokal stråldos i tumören än vad som är möjligt vid systemisk behandling, då de systemiska biverkningarna respektive stråldosen till den tumörfria levern blir mindre. 

Behandling av HCC med transarteriell infusion eller embolisering av cytostatika blandat i en emulsion med lipiodol (ett oljebaserat jodkontrastmedel), så kallad kemoembolisering, är en metod som har använts i flera decennier. Lokala traditioner har utvecklats så att den exakta tekniken (såsom behandlingsfrekvens, cytostatikaval och dos, selektivitet vid cytostatikaadministration, användande av avslutande embolisering och emboliseringsmaterial) skiljer sig mer eller mindre från sjukhus till sjukhus, vilket gör det svårt att jämföra behandlingsresultaten.

Cytostatikainfusionen avslutas ofta med embolisering med spongostan (Llovet et al., 2002) eller nedbrytningsbara (Lu et al., 2008) eller permanenta (Forner et al., 2012) partiklar. Intraarteriell cytostatikainfusion utan sådan embolisering kallas oftast transarteriell kemoinfusion (TAI), medan cytostatikainfusion med avslutande embolisering kallas konventionell transarteriell kemoembolisering (cTACE) (Llovet et al., 2002). Det förekommer emellertid att begreppet TACE används i litteraturen när TAI avses.

Embolisering med radioaktiva mikrosfärer kallas radioembolisering eller selective internal radiation therapy (SIRT).

Antal genomgångna studier och underlag för det här kapitel framgår av bilaga 4 Tillvägagångssätt.

11.6.2

Kemoembolisering (TACE)

11.6.2.1

Effekt av konventionell transarteriell kemoembolisering (cTACE)

Två randomiserade studier (Llovet et al., 2002; Lo et al., 2002) har visat en överlevnadsvinst med cTACE på patienter med intermediär HCC, leverfunktion motsvarande Child-Pugh A och bra funktionsstatus (ECOG 0) (Dhanasekaran et al., 2010; Giannini et al., 2010; Llovet et al., 2002; Lo et al., 2002; Mabed et al., 2009; Poon et al., 2002; Shibata et al., 2009). Effekten på överlevnad har ifrågasatts i en Cochrane review av 9 studier (från åren 1990–2008) (Oliveri et al., 2011).

11.6.2.2

Effekt av drug eluting bead-TACE (DEB-TACE)

Drug eluting beads är en administreringsform där doxorubicin är bundet till mikrosfärer (DEB-TACE) i stället för att blandas med lipiodol. Två randomiserade studier visar samma överlevnad, antitumorala effekt och bieffekter som cTACE (Golfieri et al., 2014; Lammer et al., 2010). 

11.6.2.3

Transarteriell kemoinfusion (TAI)

Det finns inga randomiserade studier där TAI jämförts med symtomatisk behandling, varför det vetenskapliga underlaget för TAI är begränsat. Två randomiserade studier visar dock ingen skillnad i tumörrespons (Okusaka et al., 2009) eller överlevnad (Kirchhoff et al., 2006; Okusaka et al., 2009) mellan TAI och TACE. En teoretisk fördel med TAI är att syrebristen i tumören blir mindre, varför angiogenesen inte stimuleras lika kraftigt (Carmeliet et al., 2000). Vid TAI ges ofta fler infusioner och med kortare intervall än vid TACE. Indikationerna och kontraindikationerna är desamma (se tabell 11).

11.6.2.4

Biverkningar

Biverkningar av TACE, särskilt så kallad postemboliseringsssyndrom med feber, buksmärta och illamående, är vanliga men övergående och behandlingsbara. Allvarliga biverkningar är associerade med mer avancerad leversjukdom (Child-Pugh B-C), men också med tumörens lokalisation (central tumör med risk för bland annat gallvägskomplikation) eller stor tumörvolym (större risk för nekros med abscedering).

Uppföljning och en tydlig uppgift patienten skall vända sig till är viktig, eftersom biverkningarna kan vara livshotande och uppträder först dagar efter behandling.

11.6.3

Radioembolisering (SIRT)

11.6.3.1

Effekt av selective internal radiation therapy (SIRT)

Embolisering med radioaktiva mikrosfärer (selective internal radiation therapy, förkortat SIRT) är en teknik som utvecklats relativt nyligen, vilket gör den vetenskapliga dokumentationen begränsad. Två stora randomiserade studier har dock visat att behandling av HCC med SIRT ger likvärdig överlevnad men mindre toxicitet än Sorafenib (Chow et al., 2018; Vilgrain et al., 2017). Kohortstudier och komparativa studier visar också att SIRT är en säker och effektiv behandling framförallt av patienter med Child-Pugh A (Holt et al., 2010; Salem et al., 2010), även om de har portatrombos (Salem et al., 2010). Indikationer och kontraindikationer är desamma som för TACE (se tabell 7).

11.6.3.2

Biverkningar

Risken för levertoxicitet (så kallad radioembolization induced liver disease, REILD) i samband med SIRT ökar med ökande bilirubinvärde (Goin et al., 2005) och med ökande stråldos (Goin et al., 2005; J. Y. Young et al., 2007). Något gränsvärde är inte fastställt.

11.6.4

Kemo-eller radioembolisering (TACE eller SIRT)

SIRT kan erbjudas som ett alternativ till TACE (D'Avola et al., 2009; Inarrairaegui et al., 2010; Salem et al., 2005; Salem et al., 2010; Sangro et al., 2006). Två små randomiserade och flera retrospektiva studier visar att metoderna har likvärdig effekt (Carr, Kondragunta, et al., 2010; Kolligs et al., 2015; Kooby et al., 2010; Lewandowski et al., 2009; Pitton et al., 2015; Steel et al., 2004) och ger samma överlevnad (Lance et al., 2011; Moreno-Luna et al., 2013; Pitton et al., 2015), men SIRT ger mindre uttalat postemboliseringsyndrom (Moreno-Luna et al., 2013; Salem et al., 2011). 

För att uppnå fullgod antitumoral effekt brukar upprepade TACE-behandlingar behövas, medan en SIRT-behandling är tillräcklig (eventuellt två vid bilobär sjukdom). En SIRT-behandling utförs dock i två seanser (en diagnostisk och en behandlande) med några veckors mellanrum, se bilaga 5 Tabell utvärdering behandlingseffekt.

11.6.5

Transarteriell behandling vid portavenstrombos (PVT)

Tabell med sammanställning av artiklar om TACE och PVT, se bilaga 6 Tabell PVT.

11.6.5.1

TACE vid PVT

Trots avsaknad av randomiserade studier används TACE även för behandling av HCC-patienter med portavenstrombos (PVT), och flera retrospektiva studier visar att cTACE ger tumörkontroll och ökad överlevnad (median 5–16 mån) hos dessa patienter (Abdella et al., 2018; Abdelmaksoud et al., 2017; J. W. Choi et al., 2017; J. H. Kim, Shim, et al., 2018; Leng et al., 2016; Liang et al., 2017; L. Liu et al., 2014; Ye et al., 2014; Zhang et al., 2015). Faktorer associerade med kortare överlevnad är stor tumörbörda, (J. H. Kim, Kim, et al., 2018; J. H. Kim, Shim, et al., 2018; L. Liu et al., 2014) extrahepatisk spridning, (J. H. Kim, Shim, et al., 2018; L. Liu et al., 2014) och PVT som sträcker sig ner i huvudstammen (L. Liu et al., 2014; X. P. Zhang et al., 2017) samt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) (J. H. Kim, Shim, et al., 2018). 

Leverresektion har i vissa retrospektiva studier gett längre överlevnad vid portatrombos (median 6–30 månader) (D. Lee et al., 2018; J. M. Lee et al., 2016; Ye et al., 2014; X. P. Zhang et al., 2017). I en studie förlängdes överlevnaden av upprepade postoperativa cTACE (Ye et al., 2014). 

Enstaka små experimentella studier av patienter med tumörtromb i huvudstammen visar förlängd överlevnad när cTACE kombinerats med deposition av radioaktivt jod (M. Yang et al., 2014) eller etanol (B. Yang et al., 2018) i tumörtromben. 

Det finns inga studier av DEB-TACE vid PVT.

11.6.5.2

SIRT vid PVT

SIRT vid HCC ger lika lång överlevnad (median 17 mån) oavsett om patienten har PVT eller inte (Golfieri et al., 2015; Ozkan et al., 2015), dock sämre vid PVT i huvudstammen (Golfieri et al., 2015). SIRT vid PVT ger ökad överlevnad jämfört med Sorafenib (Edeline et al., 2016). 

En fördel med SIRT framför cTACE och DEB-TACE är att det inte förorsakar ischemi i samma utsträckning, vilket är att föredra vid PVT (D. Y. Kim et al., 2016).

11.6.5.3

Kombination av lokoregionala behandlingar

TACE kan kombineras med andra lokoregionala behandlingar. Flera mindre studier har visat förbättrad överlevnad vid kombinationsbehandling (Gu et al., 2013; Liao et al., 2013; Peng et al., 2012; Yan et al., 2012). Det kan därför vara aktuellt att kombinera TACE med ultraljudsledd ablation (RFA), framförallt på tumörer som överstiger vanliga RFA-gränser (> 3 cm) (Y. B. Wang et al., 2007; F. Wu et al., 2005). Dock saknas större randomiserade studier, därför rekommenderas inte denna behandling rutinmässigt.

11.6.5.4

Downstaging

Både TACE (Bharat et al., 2006; Lewandowski et al., 2009) och SIRT (L. M. Kulik et al., 2006; Lewandowski et al., 2009)används för downstaging (downsizing) inför resektionskirurgi och levertransplantation. En retrospektiv studie visar bättre tumörrespons och överlevnad hos patienter som behandlats med SIRT innan transplantation än hos dem som behandlats med TACE (Lewandowski et al., 2009).

När det gäller effekten av preoperativ TACE finns det inga entydiga data. Enligt 2 randomiserade (Lu et al., 2011; Zhong et al., 2009) och 2 retrospektiva studier (Bharat et al., 2006; Xi et al., 2012) ger preoperativ TACE ökad överlevnad hos patienter som sedan transplanteras, medan en metaanalys av 4 randomiserade och 17 andra studier inte visar någon påverkan på överlevnaden (Y. Zhou et al., 2013). Denna metaanalys innefattar studier 1993–2009 med äldre och ofta för små patientmaterial för att kunna påvisa någon effekt.

Tabell 7. Indikationer, kontraindikationer och rekommendationer för behandling med transarteriell kemoembolisering (cTACE, TAI och DEB-TACE).

Indikatorer och kontraindikatorer gäller även för transarteriell radioembolisering (SIRT).

Nästa kapitel
12 Systemisk behandling vid avancerad sjukdom