Screening – övervakning (surveillance) av riskgrupper
Riktlinjer för övervakning av riskgrupper avseende HCC
Övervakning rekommenderas för
- levercirros Child-Pugh A-B oavsett genes*
- patienter med akut hepatisk porfyri (AIP) (manifest och latent) från 50 års ålder*
- kronisk hepatit B utan cirros hos män äldre än 40 år samt kvinnor äldre än 50 år efter individuell riskbedömning med beaktande av riskfaktorer för HCC*
Övervakning rekommenderas inte vid
- levercirros Child-Pugh C, såvida patienten inte är aktuell för levertransplantation*
- hepatit C och avancerad fibros (F3) utan kliniska tecken som talar för cirros
- försämrat allmäntillstånd, leverfunktion och dålig följsamhet.
Metod, intervall och organisation
- Ultraljud utan kontrast rekommenderas.*
- DT, som medför en påtaglig stråldos, kan inte rekommenderas generellt som metod för HCC-övervakning. MRT med hög kostnad och relativt låg tillgänglighet är olämpligt. DT eller MRT kan dock övervägas när ultraljud inte går att genomföra.
- Tidsintervallet mellan undersökningarna bör vara 6 månader (6–12 månader för AIP).*
- Ett övervakningsprogram för HCC bör utformas likvärdigt i landet och på ett sådant sätt att det går att utvärdera vetenskapligt.
* Evidensgradering enligt GRADE: Begränsat vetenskapligt underlag (++)
Genomförande av HCC-övervakning (surveillance)
Definition av HCC-övervakning
Screening innebär att applicera ett diagnostiskt test på patienter med en ökad risk – i detta fall risk för att utveckla HCC. HCC-övervakning (surveillance) innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp för att upptäcka HCC i ett tidigt skede och därmed möjliggöra behandling med kurativ intention.
Genomförande av HCC-övervakning
HCC-övervakning bör genomföras likartat i samtliga regioner för att alla personer med hög HCC-risk (se avsnitt 6.5 Patienturval) ska få samma uppföljning oavsett var i Sverige de bor. För att detta ska vara möjligt krävs:
- tillräcklig kvalitet av övervakingen avseende kompetens för utförandet av ultraljud, tolkning av svar och handläggning av misstänkta fynd
- en fungerande modell för upprepade kallelser enligt tidsplan, återkoppling till patient samt handläggning av misstänkta fynd utan fördröjning (enligt standardiserat vårdförlopp, SVF).
Kvalitetsaspekter
HCC-övervakning med ultraljud (se avsnitt 6.3.1 Ultraljud) kräver en hög radiologisk undersökarkompetens eftersom riskpatienter med levercirros är svårundersökta på grund av nodulärt leverparenkym. Tolkning av svar och handläggning av positiva fynd kräver specialistkompetens i internmedicin, medicinsk gastroenterologi, hepatologi eller infektionssjukdomar, samt kännedom om differentialdiagnostik och naturalförloppet vid HCC. Sjukhus och enheter som sköter övervakningen bör ha tillgång till ultraljudsapparatur av hög kvalitet och undersökare med tillräcklig kompetens. Enstaka kliniker bör sköta övervakningen och gemensamma rutiner bör finnas. När HCC-övervakningen startar bör adekvat information ges till patienterna (bakgrund, syfte, mål, tillvägagångssätt och när övervakningen bör avslutas). Se bilaga 1, exempel på organisation från Umeå.
Modell för kallelse, återkoppling och handläggning enligt SVF
Varje enhet som utför HCC-övervakning ansvarar för att utarbeta en verksamhetsmodell som säkerställer kallelse i tid, återkoppling till patienterna, samt handläggning enligt SVF vid positiva fynd. Sådana modeller bör organiseras i form av system med automatisk kallelse och brevsvar. Återkoppling och ny remiss för undersökning kan med fördel göras med standardbrev. Varje utlåtande ska bedömas av läkare som ger klartecken för att använda standardbrev alternativt påbörja handläggning enligt SVF.
RCC kan fungera som stöd för klinikerna i hur man utformar patientsäkra modeller för kallelse, återkoppling och handläggning enligt SVF. Ett nationellt cirrosregister är under uppbyggnad för registrering av alla patienter som genomgår HCC-övervakning, i syfte att utvärdera kostnadseffektiviteten av övervakning av olika riskgrupper (se även avsnitt 6.7 Kostnadseffektivitet av HCC-övervakning). För porfyri finns ett nationellt register, samt ett regionalt register för norra sjukvårdsregionen.
Likformig handläggning av misstänkta fynd
Nationella och internationella riktlinjer (AASLD och EASL) förespråkar remiss till högkvalitativ datortomografi eller MR-undersökning (flerfas) av levern vid misstänkta fynd vid övervakningen. Radiologiska resurser och utbildning för korrekt och skyndsam handläggning bör regleras i lokala vårdprogram.
Metod för HCC-övervakning
Ultraljud
Den radiologiska metod som rekommenderas i internationella riktlinjer för HCC-övervakning är ultraljud utan kontrast 7879. I metaanalyser är den poolade sensitiviteten för att upptäcka HCC vid cirros 84–97 %, men endast 47–63 % för upptäckt av tidig HCC (inom Milanokriterier) 808182. Att upptäcka en tidig HCC i en cirrotisk lever är svårt och undersökarberoende 83. Det finns inga rekommendationer om att rutinmässigt använda kontrastförstärkt ultraljud vid övervakning 84. Kontrastundersökning kan användas som andrahandsmetod vid diagnostik av oklara fynd vid DT eller MR 185.
DR och MRT
Datortomografi (DT) som övervakningsmetod vid HCC har en högre sensitivitet och specificitet än ultraljud 86878889. Sensitivitet vid DT för tidig upptäckt är 62,5 %. Magnetisk resonanstomografi (MRT) med gadoliniumkontrast har en minst lika bra sensitivitet som DT, framför allt för lesioner under 1,5 cm 86878990. Trots detta saknas studier som visar att DT och MRT är att föredra som screeningmetoder. Både DT och MRT leder till högre kostnad och risk för kontrastmedelsreaktioner. DT ökar också risken för ogynnsam strålbelastning. Dessa metoder kan användas efter individuell bedömning när ultraljud inte går att utvärdera på grund av exempelvis habitus.
Biokemiska test (serummarkörer)
Alfafetoprotein (AFP) i serum används idag som ett diagnostiskt komplement vid HCC, men har för låg sensitivitet och specificitet för att rekommenderas som ett screeningtest vid HCC-övervakning 28591. Endast cirka 10–20 % av små HCC-tumörer är AFP-positiva 85, och inflammation i levern ger falskt positiv AFP-stegring 92. Använt i kombination med ultraljud kan sensitiviteten förbättras, vilket dock leder till en sämre specificitet 80. AFP kan övervägas som komplement till ultraljud när den underliggande inflammationen behandlats 9394. Registrering av AFP-stegringar över tid kan förbättra sensitiviteten jämfört med ett enstaka värde 9596. I de amerikanska riktlinjerna rekommenderas HCC-övervakning med ultraljud och AFP som valfritt tillägg 78. Andra serummarkörer har inte bättre sensitivitet eller specificitet än AFP 979899100. Vid akut intermittent porfyri ses normalt AFP i samtliga fall av tidig HCC, bara i fall med tumörstorlek > 10 cm är AFP förhöjt 1974. Sammanfattningsvis kan AFP inte generellt rekommenderas vid HCC-övervakning i nuläget, men det kan övervägas som komplement till ultraljud hos enstaka patienter utan pågående leverinflammation och med hög HCC-risk, men inte vid akut porfyri.
Intervall för HCC-övervakning
Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet (dubbleringstid av tumörvolym) 111213101 och intervall på såväl 3–12 månader har föreslagits. Flera retro- och prospektiva studier talar för att ett intervall på 6 månader är det mest rimliga 81102103104105106, vilket överensstämmer med internationella riktlinjer 85. Vid akut intermittent porfyri rekommenderas övervakning en gång per år på patienter > 50 år 1974 men var 6:e månad vid familjeanhopning av HCC.
Patienturval
Syftet med HCC-övervakning är att möjliggöra tidig upptäckt av HCC för att öka andelen patienter som kan erbjudas en aktiv behandling som leder till förlängd överlevnad (resektion, lokal ablation, levertransplantation eller TACE). Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmäntillstånd, komplicerande sjukdomar och patientens följsamhet (compliance). Övervakningen bör avslutas om aktiv behandling inte längre kan erbjudas på grund av ändrade förhållanden. Förutsättningarna bör därför bedömas regelbundet av läkare:
- Patient med leverfunktionen Child-Pugh-klass C bör inte genomgå HCC-övervakning, eftersom aktiv tumörbehandling inte kan erbjudas. Undantaget är CTP-C patienter aktuella för levertransplantation, där en nyupptäckt HCC kan påverka indikationen för transplantation 91107.
- Patientens funktionsstatus bör motsvara ECOG/WHO stadium 0–1 (tabell 1).
- Samsjuklighet kan omöjliggöra aktiv HCC-behandling.
- God följsamhet.
Underliggande diagnoser
Enligt AASLD:s och EASL:s riktlinjer 91107 är det rimligt och troligen kostnadseffektivt att övervaka patienter med cirros (oavsett etiologi) om HCC-incidensen är minst 1,5 %. Vid kronisk hepatit utan cirros accepteras en lägre incidens (för närvarande > 0,2 % per år) dels eftersom dessa patienter är yngre vid diagnos (vilket ger en längre förväntad överlevnad), dels för att behandlingen är mer kostnadseffektiv (högre andel resektioner). Nedanstående diagnoser medför en ökad risk för att utveckla HCC.
Levercirros
Diagnosen levercirros kan ställas på olika sätt. Cirros är till sin natur en histologisk diagnos, därför har leverbiopsi betraktats som en gold standard. Andra metoder att ställa cirrosdiagnos:
- Biokemiska markörer (patologiska leverfunktionsprover INR, albumin och bilirubin) tillsammans med sänkt TPK kan indikera portal hypertension. Tillsammans med radiologiska fynd ligger de till grund för klinisk diagnos av cirros. De radiologiska fynden kan vara direkta (lever med cirrotisk utseende) eller indirekta (tecken till portalhypertension med förstorad mjälte eller venösa kollateraler).
- Dekompensation (ascites, varixblödning och leverencefalopati).
- Endoskopiska fynd som varicer i esofagus.
Elastografi är en enkel och smärtfri metod för att uppskatta fibrosstadiet i levern och ställa cirrosdiagnosen tidigt i förloppet. Den är bäst studerad vid hepatit C och är alltså osäkrare vid andra leverdiagnoser. Undersökningen görs fastande, ska vara tekniskt godkänd (10 lyckade mätningar, interkvartilavstånd < 25 %) och är behäftad med vissa felkällor (kolestas, inflammation, venös stas etc.). Vid klinisk osäkerhet rekommenderas att undersökningen görs vid två olika tillfällen och helst kombineras med olika standardiserade fibrospaneler som ökar träffsäkerheten. Gränsvärde mellan avancerad fibros och cirros varierar också i olika studier och rekommendationer (oftast mellan 12.5 och 14.0 kPa) 108.
Kronisk hepatit B
Vid kronisk hepatit B uppträder HCC framför allt vid cirros (80–90 %) som är en mycket viktig riskfaktor, men ökad risk för HCC finns även hos vissa patienter med hepatit B utan cirros.
En summering av studier på patienter med hepatit B och av europeisk härkomst talar för att HCC-incidensen i denna grupp överlag är låg hos de som inte har cirros (< 0,2 %), men hög vid cirros (> 1,5 %) 109.
Bärare av kronisk hepatit B i Ost- och Sydostasien som ofta har smittats perinatalt har en förhöjd risk för HCC även utan cirros. Den årliga incidensen av HCC stiger med åldern för att överskrida 0,2 % i 40-årsåldern hos män och i 50–60-årsåldern hos kvinnor. En svensk studie talar för att personer av asiatisk härkomst har denna högre HCC-risk även efter flytt till Sverige 110111.
Även i Afrika sprids hepatit B perinatalt eller i tidig barndom. Detta tillsammans med miljöfaktorer (till exempel exposition för aflatoxin) bidrar till en hög incidens. Afrikanska män med hepatit B har rapporterats insjukna i HCC redan i 20–30-årsåldern 112. I en svensk studie hade män av afrikansk härkomst en årlig HCC-incidens på 0,2 % när de hade nått 50-årsåldern 111.
HCC-övervakning rekommenderas därför för patienter med hepatit B och cirros. Vid hepatit B utan cirros är det svårare att ge rekommendationer eftersom flera olika riskfaktorer (se ovan) bör vägas samman. Med anledning av detta har man försökt skapa scoringsystem som beräknar risken för HCC, men de ger i nuläget otillräcklig vägledning för patienter utan cirros 113114115116.
För patienter med hepatit B utan cirros rekommenderas i nuläget HCC-övervakning för män över 40 år och kvinnor över 50 år, vid asiatisk eller afrikansk härkomst, framför allt om de dessutom har andra riskfaktorer. För bärare av hepatit B av annan härkomst rekommenderas HCC-övervakning individuellt.
Faktorer som ökar risken för HCC hos bärare av kronisk hepatit B:
- manligt kön
- stigande ålder
- förekomst av HCC hos nära släkting
- öst- och sydostasiatisk eller afrikansk (subsaharisk) härkomst.
- höga nivåer av hepatit B-DNA (>20 000 IU/ml)
- aktiv inflammation med höga ALAT-nivåer
- Signifikant leverskada utan cirros/Fibrosstadium F3
- hepatit B virus genotyp C
- lång infektionsduration
- samtidig infektion med hepatit C eller D
- exponering för aflatoxin
- diabetes mellitus.
Kronisk hepatit C
Vid kronisk hepatit C beräknas 15–20 % utveckla levercirros efter 20 år. Vid kvarvarande viremi är HCC-incidensen i Europa vid hepatit C-relaterad cirros cirka 3 % per år 109117118. Risken för HCC är korrelerad till fibrosgraden mätt med elastografi [119]. Direktverkande antiviral terapi (DAA) leder till utläkning av kronisk hepatit C hos > 95 %, och tidig behandling eliminerar därför risken för cirrosutveckling. DAA-behandling till patienter med etablerad hepatit C-cirros minskar risken för HCC-utveckling 120. HCC-risken vid utläkt hepatit C med cirros beräknas till omkring 1 % per år 121122.
HCC-övervakning rekommenderas för patienter med hepatit C-relaterad levercirros med såväl aktiv som utläkt hepatit C. Rekommendationen vid utläkt hepatit C gäller för patienter som innan behandling bedömdes ha levercirros (baserat på kliniska fynd, biokemi och elastografi, eller leverbiopsi), även i de fall där leverstelheten sjunker till <12,5 kPa efter framgångsrik behandling.. Det saknas idag kunskap om när och i vilka subgrupper som HCC-övervakning kan avslutas eftersom HCC kan uppkomma även i lever med normaliserad leverstelhet efter utläkning 123.
Alkoholleversjukdom
Hög alkoholkonsumtion är utan tvekan en av de vanligaste orsakerna bakom utveckling av levercirros, men sambandet mellan alkohol och HCC är mer komplext. I en österrikisk studie var 30 % av HCC-fallen relaterade till alkoholcirros 124. Enligt en färsk metaanalys av 19 prospektiva studier ökar HCC-risken med 16 % vid konsumtion av 3–5 drinkar per dag, och med 22 % vid konsumtion av > 5 drinkar per dag 125. I en dansk populationsbaserad studie bedömdes risken att utveckla HCC vara 1,0–1,9 % under 5 år 126. Risken är dock högre (cirka 1 % per år) hos patienter med alkoholcirros som kontrolleras på sjukhus 109. Alkohol bidrar med en relativt sett större riskökning i områden med lägre HCC-incidens, jämfört med i områden som har högre HCC-risk, där hepatit B och hepatit C är vanligare 127.
Primär biliär cirros (PBC)
Risk för HCC finns vid primär biliär cirros (PBC) med avancerad fibros och cirros 128 där den årliga incidensen är lika hög som vid kronisk hepatit C 129. Risken att utveckla HCC är störst för män som inte svarat på behandling med UDCA. PBC-patienter som ingått i ett övervaknings-program har visats få en förbättrad prognos 130. I EASL:s riktlinjer för PBC rekommenderas HCC-övervakning för alla patienter med cirros 79.
Hereditär hemokromatos (HH)
Patienter med hereditär hemokromatos (HH) med utvecklad cirros har en ökad risk för HCC 131132133. Den årliga incidensen vid cirrotisk HH har rapporterats till som högst 4 % 132. En ökad HCC-risk vid HH-cirros kvarstår även efter behandling med venesectio.
Autoimmun hepatit (AIH)
Risken att utveckla HCC vid AIH-relaterad cirros tycks vara lägre än vid till exempel hepatit B-, hepatit C- och alkoholcirros 134135136. I en ny metaanalys uppskattades den till cirka 1 % per år 137. Trots den något lägre risken rekommenderas för närvarande HCC-övervakning enligt normala rutiner.
Alfa-1-antitrypsinbrist
Alfa-1-antitrypsinbrist är sällsynt varför HCC-risken hos PiZZ-homozygoter är svårberäknad, men den verkar vara något lägre än för andra cirrotiker 138139. Även PiZ-heterozygoti ger en ökad risk för HCC 140.
NASH (icke-alkoholorsakad fettleverhepatit)
Den årliga HCC-incidensen vid NASH-relaterad cirros har rapporterats till 2,6 % 65. En metaanalys bekräftar den ökade cancerrisken i denna patientgrupp, och man rekommenderar HCC-övervakning 141. HCC kan uppträda hos patienter med NAFLD/NASH även innan de utvecklat cirros, men den individuella risken ses som för låg för att rekommendera HCC-övervakning 6869.
Akut intermittent porfyri (AIP)
Årlig incidens av HCC hos anlagsbärare för akut intermittent porfyri (AIP) i Sverige som är över 50 år är 0,8 %. Dessa patienter har vanligen inte cirros. Resultaten från svenska studier 1974 tyder på att HCC-övervakning vid latent och manifest AIP från 55 års ålder är till nytta, och kan förbättra 3- och 5-årsöverlevnaden. Två tredjedelar hade manifest AIP och en tredjedel hade latent AIP, det vill säga aldrig haft någon attack.
Porfyria cutanea tarda (PCT)
Om åtgärder vidtas mot såväl riskfaktorer som behandling av porfyria cutanea tarda (PCT) är risken för HCC-utveckling låg. Övervakning rekommenderas därför inte.
Kostnadseffektivitet av HCC-övervakning
Ett flertal modellanalyser för att uppskatta kostnadseffektivitet vid HCC-övervakning har gjorts 142143144145. I AASLD:s och EASL:s riktlinjer anges en HCC-incidens på 1,5 % per år (vid cirros) och 0,2 % per år (vid icke-cirros, till exempel kronisk hepatit B utan cirros) som gräns för att övervakning ska vara samhällsekonomiskt kostnadseffektiv. Screeningkostnaden är en mindre del, den stora kostnaden ligger på behandlingen i och med att fler små tumörer upptäcks och blir behandlingsbara. Kostnaden för övervakning vid HCC i Sverige har grovt beräknats till 250 000–500 000 kronor per kvalitetsjusterat överlevnadsår (QALY).
Om man väljer att övervaka grupper med lägre incidens för HCC (till exempel < 1 %), blir kostnadseffektiviteten mindre gynnsam. Emellertid behöver inte övervakning för tidigt upptäckt av HCC, med åtföljande kurativt syftande behandling, vara dyrare i förhållande till de resultat man kan uppnå, än för många andra rutinåtgärder i hälso- och sjukvården. Med stöd av riktlinjer från AASLD, EASL och enkla kalkyler, kan man motivera övervakning av föreslagna patientgrupper i Sverige. Eftersom underlagen för analyserna är bräckliga är det angeläget att HCC-övervakning genomförs så att det kan utvärderas med vetenskapliga metoder. HCC-övervakning bör därför kopplas till ett nationellt kvalitetsregister som är utformat så att kostnadseffektiviteten kan utvärderas.