Till sidinnehåll

Screening för HCC – övervakning (surveillance) av riskgrupper

HCC-övervakning (surveillance) rekommenderas för

  • levercirros Child-Pugh A-B oavsett genes*
  • patienter med akut porfyri (AP) från 50 års ålder*
  • kronisk hepatit B utan cirros hos män äldre än 40 år samt kvinnor äldre än 50 år främst vid asiatisk eller afrikansk härkomst eller efter individuell riskbedömning med beaktande av riskfaktorer för HCC*.

HCC-övervakning rekommenderas inte vid

  • levercirros Child-Pugh C, såvida patienten inte är aktuell för levertransplantation*
  • hepatit C och avancerad fibros (F3) utan kliniska tecken som talar för cirros
  • MASLD utan kliniska tecken som talar för cirros
  • försämrat allmäntillstånd, kort förväntad överlevnad eller dålig följsamhet.

Metod, intervall och organisation

  • Ultraljud utan kontrast rekommenderas*
  • DT och MRT kan användas efter individuell bedömning när ultraljud inte kan visualisera hela levern på grund av exempelvis habitus eller skymmande tarmgas. Tidsintervallet mellan undersökningarna bör vara 6 månader*
  • Alfa-fetoprotein (AFP) kan övervägas som tillägg till ultraljud hos patienter med hög HCC-risk, men utan uttalad leverinflammation. AFP rekommenderas ej vid akut porfyri
  • Ett övervakningsprogram för HCC bör utformas likvärdigt i landet och på ett sådant sätt att det går att utvärdera vetenskapligt.

* Evidensgradering enligt GRADE: Begränsat vetenskapligt underlag (++).

5.1

Genomförande av HCC-övervakning (surveillance)

5.1.1

Definition av HCC-övervakning

Screening innebär att applicera ett diagnostiskt test på patienter med en ökad risk – i detta fall risk för att utveckla HCC. HCC-övervakning (eng: surveillance) innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp för att upptäcka HCC i ett tidigt skede och därmed möjliggöra behandling med kurativ intention.

5.1.2

Genomförande av HCC-övervakning

HCC-övervakning bör genomföras likartat i samtliga regioner för att alla personer med hög HCC-risk ska få samma uppföljning oavsett var i Sverige de bor. För att detta ska vara möjligt krävs:

  • tillräcklig kvalitet avseende kompetens för utförandet av ultraljud, tolkning av svar och handläggning av misstänkta fynd,
  • en fungerande modell för återkommande kallelser halvårsvis, återkoppling till patienterna samt handläggning av misstänkta fynd utan fördröjning (enligt standardiserat vårdförlopp, SVF).
5.1.2.1

Kvalitetsaspekter

HCC-övervakning med ultraljud kräver en hög radiologisk undersökarkompetens eftersom riskpatienter med levercirros är svårundersökta på grund av nodulärt leverparenkym. Tolkning av ultraljudssvar och handläggning av positiva fynd kräver kompetens inom området. När HCC-övervakningen startar bör patienten informeras om syfte, tillvägagångssätt och under vilka omständigheter övervakningen bör avslutas.

5.1.2.2

Modell för kallelse, återkoppling och handläggning enligt SVF

Varje enhet som utför HCC-övervakning ansvarar för att utarbeta en modell som säkerställer kallelse i tid, återkoppling till patienterna, samt handläggning enligt SVF vid positiva fynd. Varje utlåtande ska bedömas av läkare som ger klartecken för att använda exempelvis standardbrev alternativt påbörja annan handläggning.

5.1.2.3

Likformig handläggning av misstänkta fynd

Nationella och internationella riktlinjer (AASLD och EASL) förespråkar remiss till högkvalitativ datortomografi eller MRT-undersökning (flerfas) av levern vid misstänkta fynd och därefter diskussion på MDK. Radiologiska resurser och utbildning för korrekt och skyndsam handläggning bör regleras i lokala vårdprogram.

5.2

Metod för HCC-övervakning

5.2.1

Ultraljud

Den radiologiska metod som rekommenderas i internationella riktlinjer för HCC-övervakning är ultraljud utan kontrast 7778. I metaanalyser är den poolade sensitiviteten för att upptäcka HCC vid cirros 84–97 %, men endast 47–63 % för upptäckt av tidig HCC (inom Milanokriterierna) 798081. Att upptäcka en tidig HCC i en cirrotisk lever är svårt och undersökarberoende 8283. Det finns inga rekommendationer om att rutinmässigt använda kontrastförstärkt ultraljud vid övervakning 84. Kontrastundersökning kan användas som andrahandsmetod vid diagnostik av oklara fynd vid DT eller MRT 7785.

5.2.2

Datortomografi (DT) och magnetisk resonanstomografi (MRT)

Datortomografi (DT) som övervakningsmetod vid HCC har en högre sensitivitet och specificitet än ultraljud 868788. Sensitivitet vid DT för tidig upptäckt är 62 %. Magnetisk resonanstomografi (MRT) med gadoliniumkontrast har en minst lika bra sensitivitet som DT, framför allt för lesioner under 1,5 cm 8889. Trots detta saknas studier som visar att DT och MRT är att föredra som screeningmetoder på västerländska patienter som inte har kronisk hepatit B 78. Både DT och MRT leder till högre kostnad och risk för kontrastmedelsreaktioner. DT ökar också risken för ogynnsam strålbelastning.

DT och MRT kan användas efter individuell bedömning när ultraljud inte kan visualisera hela levern på grund av exempelvis habitus eller skymmande tarmgas.

5.2.3

Biokemiska test (serummarkörer)

Alfafetoprotein (AFP) i serum används idag som ett diagnostiskt och prognostiskt test vid HCC, men har för låg sensitivitet och specificitet för att ensamt rekommenderas som ett screeningtest vid HCC-övervakning 9091 . Endast cirka 10–20 % av små HCC-tumörer är AFP-positiva 91 och inflammation i levern vid viral hepatit kan ge fluktuerande AFP-värden 92. Använt i kombination med ultraljud kan sensitiviteten för upptäckt av små HCC-tumörer förbättras från cirka 53 % med enbart ultraljud till 63 % med kombinationen, men med en något sämre specificitet som följd 79. AFP kan därför övervägas som komplement till ultraljud när den underliggande inflammationen vid viral hepatit behandlats 9394. I en kostnadseffektivitetsanalys var kombinationen ultraljud + AFP mer kostnadseffektiv än enbart ultraljud 95. I de amerikanska riktlinjerna rekommenderas därför HCC-övervakning med ultraljud och AFP, medan de europeiska rekommenderar enbart ultraljud 77. Andra serummarkörer har inte bättre sensitivitet eller specificitet än AFP, men kombinationer av flera olika markörer har i fas 2-studier visat förbättrad diagnostisk precision, men ännu inte lanserats i klinisk praxis 9697. Vid akut intermittent porfyri har inte AFP visats bidra till tidig tumördiagnostik 7598. Sammanfattningsvis kan AFP inte rekommenderas generellt vid HCC-övervakning, men det kan övervägas som komplement till ultraljud hos patienter med hög HCC-risk och utan uttalad leverinflammation, men inte vid akut porfyri.

5.3

Intervall för HCC-övervakning

Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet (dubbleringstid av tumörvolym) 99100101. Studier har visat att screening med ultraljud var 6:e månad är associerad med tidigare tumörstadium och förbättrad överlevnad jämfört med årlig övervakning efter justering för lead time bias 102. En randomiserad prospektiv studie kunde inte visa någon skillnad mellan screening var 3:e jämfört med var 6:e månad 103. HCC-övervakning rekommenderas därför var sjätte månad, vilket överensstämmer med internationella riktlinjer 7778. Eftersom magnetkamera har betydligt bättre sensitivitet än ultraljud så har det föreslagits att man då kan ha ett längre intervall mellan undersökningarna, vilket studeras i en pågående studie i Sydkorea 104. I nuläget saknas dock underlag för att rekommendera något annat intervall än 6 månader.

5.4

Patienturval

Syftet med HCC-övervakning är att möjliggöra tidig upptäckt av HCC för att öka andelen patienter som kan erbjudas en aktiv behandling som leder till förlängd överlevnad (resektion, lokal ablation, levertransplantation eller TACE). Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmäntillstånd, komplicerande sjukdomar, förväntad överlevnad och patientens följsamhet (compliance). Övervakningen bör avslutas om aktiv behandling inte längre kan ges på grund av ändrade förhållanden Förutsättningarna bör därför bedömas regelbundet av läkare, och HCC-övervakning bör inte genomföras vid:

5.5

Underliggande diagnoser

5.5.1

Levercirros

Patienter med tidigare känd levercirros som utvecklar HCC har bättre prognos än patienter utan känd levercirros. Detta kan bero på att HCC i en icke-cirrotisk lever upptäcks senare eller att patienter egentligen har en underliggande cirros som inte är diagnostiserad 2.

Diagnosen levercirros kan ställas på olika sätt. Cirros är till sin natur en histologisk diagnos, därför har leverbiopsi betraktats som guldstandard. En nyare, icke-invasiv teknik för att värdera svårighetsgraden av kronisk leversjukdom är transient vibrationskontrollerad elastografi (VCTE). Elastografi har en mycket hög sensitivitet för levercirros men sämre specificitet, vilket innebär att man kan utesluta avancerad leversjukdom. Att använda elastografi som enda test för att ställa diagnosen levercirros ska göras med försiktighet, och minst två mätningar av hög kvalitet bör i så fall ligga till grund för diagnosen, där man väljer den med lägst medianvärde. Patienten ska vara fastande och undersökningen vara tekniskt godkänd (10 valida mätningar med interkvartilavstånd < 30 %). Tekniken är behäftad med vissa felkällor (kolestas, inflammation, venös stas etc.). Gränsvärdet mellan avancerad fibros och cirros för elastografivärde varierar i olika studier och numera rekommenderas vanligen ett gränsvärde på cirka 15 kPa 107108.

En annan teknik för mätning av leverstelhet är acoustic radiation force impulse (ARFI) 109. ARFI-tekniken används vid ultraljudsundersökning av levern, antingen som punktmätning (pSWE, point quantification shear wave elastography) eller mätning över ett större område (2D-SWE, two-dimensional shear wave elastography). Elastografi kan också göras vid MRT-undersökning (MRT-elastografi, eller MRE). Observera att gränsvärdena för cirros är olika beroende på teknik och underliggande grundsjukdom som genes till cirros.

Andra metoder för att ställa cirrosdiagnos innefattar:

  • dekompensation (ascites, varixblödning och leverencefalopati) hos patient med en kronisk leversjukdom
  • endoskopiska fynd som varicer i esofagus hos patient med en kronisk leversjukdom
  • biokemiska markörer (patologiska leverfunktionsprover INR, albumin och bilirubin) kan tillsammans med sänkt TPK indikera portal hypertension. Tillsammans med radiologiska fynd och en underliggande kronisk leversjukdom kan de ligga till grund för en klinisk diagnos av cirros. De radiologiska fynden kan vara direkta (lever med cirrotisk utseende) eller indirekta (tecken till portal hypertension med förstorad mjälte eller venösa kollateraler).
5.5.2

Kronisk hepatit B

Vid kronisk hepatit B uppträder HCC framför allt vid cirros (80–90 %) som är en mycket viktig riskfaktor, men ökad risk för HCC finns även hos vissa patienter med hepatit B utan cirros.

En summering av studier på patienter av europeisk härkomst med hepatit B talar för att HCC-incidensen i denna grupp överlag är låg hos dem som inte har cirros (< 0,2 %), men hög vid cirros (> 1,5 %) 110.

Bärare av kronisk hepatit B i Öst- och Sydostasien som ofta har smittats perinatalt har en förhöjd risk för HCC även utan cirros. Den årliga incidensen av HCC stiger med åldern för att överskrida 0,2 % i 40-årsåldern hos män och i 50–60-årsåldern hos kvinnor. En svensk studie talar för att personer av asiatisk härkomst har denna högre HCC-risk även efter flytt till Sverige 41111.

Även i Afrika sprids hepatit B perinatalt eller i tidig barndom. Detta tillsammans med miljöfaktorer (till exempel exposition för aflatoxin) bidrar till en hög incidens. Afrikanska män med hepatit B har rapporterats insjukna i HCC redan i 20–30-årsåldern 112. I en svensk studie hade män av afrikansk härkomst en årlig HCC-incidens på 0,2 % när de hade nått 50-årsåldern 41.

HCC-övervakning rekommenderas för patienter med hepatit B och cirros. Vid kronisk hepatit B utan cirros är det svårare att ge rekommendationer eftersom flera olika riskfaktorer (se ovan) bör vägas samman. Med anledning av detta har man försökt skapa poängsystem som beräknar risken för HCC, som PAGE-B, CAGE-G, SAGE-B etc., men de ger i nuläget otillräcklig vägledning för patienter utan cirros, eftersom det saknas validering i vissa populationer som till exempel den afrikanska 113114115116117118.

För patienter med kronisk hepatit B utan cirros rekommenderas HCC-övervakning för män över 40 år och kvinnor över 50 år vid asiatisk eller afrikansk härkomst, framför allt om de dessutom har andra riskfaktorer. För hepatit B-infekterade av annan härkomst rekommenderas HCC-övervakning individuellt.

Faktorer som ökar risken för HCC hos bärare av kronisk hepatit B:

5.5.3

Kronisk hepatit C

Vid kronisk hepatit C beräknas 15–20 % utveckla levercirros efter 20 år. Vid kvarvarande viremi är HCC-incidensen i Europa vid hepatit C-relaterad cirros cirka 3 % per år 110121122. Risken för HCC är korrelerad till fibrosgraden mätt med elastografi 123. Direktverkande antiviral terapi (DAA) leder till utläkning av kronisk hepatit C hos > 95 %, och tidig behandling eliminerar därför risken för cirrosutveckling. DAA-behandling till patienter med etablerad hepatit C-cirros minskar risken för HCC-utveckling 124. HCC-risken vid utläkt hepatit C med cirros beräknas till omkring 1–2 % per år 38125.

HCC-övervakning rekommenderas för patienter med hepatit C-relaterad levercirros med såväl aktiv som utläkt hepatit C. Rekommendationen vid utläkt hepatit C gäller för patienter som före behandling bedömdes ha levercirros (baserat på kliniska fynd, biokemi och elastografi, eller leverbiopsi), även i de fall där leverstelheten sjunker till < 12,5 kPa efter framgångsrik behandling. Det saknas idag kunskap om när och i vilka subgrupper som HCC-övervakning kan avslutas eftersom HCC kan uppkomma även i lever med normaliserad leverstelhet efter utläkning 126.

5.5.4

Alkoholrelaterad leversjukdom

Hög alkoholkonsumtion är en av de vanligaste orsakerna bakom utveckling av levercirros, men sambandet mellan alkohol och HCC är komplext. I två svenska studier var 19 % 17 respektive 25 % 127 av HCC-fallen relaterade till alkoholcirros. Enligt en metaanalys av 19 prospektiva studier ökar HCC-risken med 16 % vid konsumtion av 3–5 drinkar per dag, och med 22 % vid konsumtion av > 5 drinkar per dag 128. I en dansk populationsbaserad studie på öppenvårdspatienter med alkoholrelaterad cirros bedömdes risken att utveckla HCC vara 0,7 % per år 129. Risken är dock högre (upp till 2,9 % per år) hos patienter med alkoholrelaterad cirros som kontrolleras på sjukhus 130. Alkohol bidrar med en relativt sett större riskökning i områden med lägre HCC-incidens, jämfört med i områden som har högre HCC-risk, där hepatit B och hepatit C är vanligare 131.

5.5.5

Primär biliär kolangit (PBC)

PBC med cirros utgör en betydande risk för HCC, särskilt hos män 132133. PBC-patienter som ingått i ett övervaknings-program har visats få en förbättrad prognos 134.

5.5.6

Autoimmun hepatit (AIH)

Risken att utveckla HCC vid AIH-relaterad cirros är lägre än vid viral hepatit och alkoholrelaterad cirros. Risken uppskattas till cirka 1 % per år 135136.

5.5.7

Ärftlig hemokromatos (HH)

Patienter med hereditär hemokromatos (HH) med utvecklad cirros har en ökad risk för HCC 137138139 med en årlig incidens på upp till 4 % 138. Risken minskar om framgångsrik behandling reducerar fibrosstadium till F2 eller mindre 140.

5.5.8

Alfa-1-antitrypsinbrist

Alfa-1-antitrypsinbrist är sällsynt varför HCC-risken hos PiZZ-homozygoter är svårberäknad, men den verkar vara något lägre än för andra cirrossjukdomar 141142.

5.5.9

Wilsons sjukdom

Risken för HCC är förhöjd vid levercirros men riskestimaten är osäkra. HCC-övervakning rekommenderas vid cirros 143144.

5.5.10

MASLD (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, tidigare benämnt NAFLD)

Risken för HCC vid levercirros orsakad av MASLD varierar i olika studier mellan 0,5 och 2,6 % per år, och HCC-övervakning bedöms därför vara indicerad 145. MASLD förekommer hos 20–30 % av befolkningen, och det finns en ärftlighet där släktingar till patienter med bekräftad MASLD har en ökad risk att utveckla HCC 146. MASLD är den underliggande kroniska leversjukdom som har störst andel patienter med HCC i en icke-cirrotisk lever. I dagsläget rekommenderar man inte HCC-övervakning av patienter som inte utvecklat levercirros. Man kan dock överväga att påbörja HCC-övervakning av patienter utan levercirros med elastografivärde över 15 kPa 147148149.

5.5.11

Akut intermittent porfyri (AIP)

AIP leder sällan till levercirros. Riskfaktorer för HCC är i stället ålder och sjukdomsaktivitet. Individer som har eller någon gång har haft biokemisk eller klinisk sjukdomsaktivitet har efter 50 års ålder en årlig risk för HCC-utveckling runt 1,8 % 8. Resultat från svenska studier 7598 tyder på att HCC-övervakning vid AIP från 50 års ålder kan förbättra 3- och 5-årsöverlevnaden och rekommenderas i internationella riktlinjer 150.

5.5.12

Porfyria cutanea tarda (PCT)

Risken för HCC vid PCT är relaterad till utlösande leversjukdom. Graden av leversjukdom avgör om HCC-övervakning är motiverad. Om leversjukdom och PCT behandlas framgångsrikt så är risken för HCC-utveckling låg. HCC-övervakning är inte motiverad med anledning av PCT i sig.

5.6

Kostnadseffektivitet av HCC-övervakning

Kostnadseffektivitet vid HCC-övervakning har undersökts i ett flertal modellanalyser, och en översiktsartikel visar att HCC-övervakning i 6-månadersintervall kan vara kostnadseffektivt 151. Författarna menar dock att slutsatsen ska tolkas med stor försiktighet då studierna använder olika antaganden om följsamhet, HCC-incidens, patientkaraktäristika och övervakningens utformning. Ingen av studierna i genomgången har specifikt undersökt HCC-övervakning i en svensk kontext.

De nyare studierna som undersöker kostnadseffektiviteten av HCC-övervakning halvårsvis med ultraljud samt ultraljud i kombination med AFP kommer fram till lite olika resultat. Amerikanska studier från 2019 152 och 2020 95 visar att ultraljud är billigare och bättre än ingen övervakning. Den senare studien visar också att ultraljud och AFP är en billigare och bättre strategi än enbart ultraljud 95. I en australiensisk studie från 2023 är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår cirka 230 000 SEK när ultraljud jämförs med ingen övervakning för patienter i åldersintervallet 40 till 60 år 153. När ultraljud och AFP jämförs med enbart ultraljud är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår cirka 210 000 SEK 153. En kanadensisk studie från 2019 visar att kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår är cirka 770 000 svenska kronor när ultraljud jämförs med ingen övervakning för patienter med fibrosgrad F3/F4 som genomgått en lyckad behandling för hepatit C och har en årlig HCC-incidens av 0,5 % 154. Motsvarande resultat för patienter med cirros och en årlig HCC-incidens av 1,39 % är cirka 385 000 SEK 154. En amerikansk studie från 2022 undersöker också patienter med lyckad behandling av hepatit C och visar att kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår är cirka 960 000 SEK när ultraljud med AFP jämförs med ingen övervakning för 50-åriga patienter 155. I analysen avslutas övervakningen vid 70 års ålder. Om övervakningen fortsätter till 75 års ålder är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår betydligt högre.

Flera studier visar att HCC-incidensen påverkar kostnadseffektiviteten av övervakning. Mot bakgrund av befintlig litteratur är det svårt att redogöra för några tydliga gränser för HCC-incidens där övervakning skulle kunna anses kostnadseffektiv, inte minst då studierna är förknippade med betydande heterogenitet. Screeningkostnaden är en mindre del av den totala kostnaden, den stora kostnaden kopplas till behandlingen i och med att fler tumörer upptäcks och blir behandlingsbara. Sammantaget är det svårt att uttala sig om kostnadseffektiviteten i en svensk kontext. Studierna antyder att halvårsvis övervakning med ultraljud eller ultraljud med AFP kan ge positiva hälsoeffekter och samtidigt vara kostnadsbesparande (screening är ett så kallat dominant alternativ) likväl som kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår skulle kunna vara så hög som nästan 1 miljon kronor. En sammanvägd bedömning för Sverige skulle kunna vara ungefär 500 000 kronor per kvalitetsjusterat levnadsår även om en sådan uppskattning är förknippad med mycket stor osäkerhet. För mer precisa skattningar för svenska förhållanden är det nödvändigt att anpassa beräkningarna så att de i så stor utsträckning som möjligt motsvarar svensk klinisk praxis.

Eftersom underlagen för analyserna är kontextberoende och ett stort antal parametrar kan påverka slutresultatet är det mycket angeläget att HCC-övervakning genomförs så att den kan utvärderas med vetenskapliga metoder. HCC-övervakning bör därför kopplas till ett nationellt kvalitetsregister som är utformat så att kostnadseffektiviteten kan utvärderas.