Diagnostik och staging
Rekommendationer 8.2 Radiologi
- Vid misstanke om primär levercancer bör man utföra DT 4-fas lever/buk samt DT torax för att förkorta utredningsprocessen och få staging inför multidisciplinär konferens (MDK).
- Bilddiagnostiska kriterier för HCC kan endast användas hos högrisk- patienter med cirros, kronisk hepatit B infektion eller tidigare HCC. (++++)
- Standardiserad bedömning av fynden vid DT, MRT eller CEUS bör utföras i enlighet med LI-RADS diagnostiska algoritm. (+++)
- För att optimera förutsättningarna att påvisa artärfas-uppladdande HCC bör 750 mg jod/kg kroppsvikt användas vid DT-undersökningen (under förutsättning att patientens njurfunktion medger detta). (++)
- I de fall då DT inte är konklusiv för HCC vid fokal leverlesion i cirrotisk lever bör MRT lever utföras i första hand. (++++)
- CEUS kan användas som diagnostiskt underlag ffa då DT och eller MRT är inkonklusiva eller inte kan genomföras, men metoden är beroende av att undersökningen bedöms av erfaren radiolog (++)
- Förändringar som är misstänkta för HCC, men som inte uppfyller kriterierna för LI-RADS 5 (= LI-RADS 4) bör diskuteras vid MDK.
- GRADE-gradering är inte direkt tillämpbar för frågeställningar rörande diagnostik, och avsatta resurser är begränsade, varför GRADE baseras på utförlig litteratursökning och beprövad erfarenhet.
Rekommendationer 8.3 Indikation för leverbiopsi
- Biopsi bör undvikas på patienter som är tänkbara för kirurgisk behandling som resektion eller transplantation (inkl. down-staging). Vid icke-metastaserad sjukdom bör eventuellt beslut om biopsi därför tas på MDK.
- Biopsi bör göras när HCC misstänks på patient UTAN cirros eller kronisk hepatit B, när resektion inte planeras primärt. (PAD krävs även för HCC-diagnos vid medfödd hepatisk fibros eller cirros pga vaskulär orsak samt hos barn.)
- Biopsi bör även övervägas vid cirros, om tumör uppvisar icke-konklusivt kontrastmönster hos patient utan tidigare HCC-diagnos.
Rekommendationer 8.4 Staging och prognostiska faktorer vid HCC
- Vid nyupptäckt HCC bör stadieindelning göras för att kunna välja behandling samt prognostisera och utvärdera resultat. De faktorer som påverkar prognos och behandlingsmöjlighet vid HCC och därmed utgör basen för stadieindelningen delas ofta in i tre grupper:
- tumörutbredning (enligt DT och/eller MRT)
- leverfunktion och förekomst av portahypertension
- allmäntillstånd (funktionsstatus) och samsjuklighet.
- En svensk HCC-behandlingsöversikt motsvarar de överenskomna principerna för behandlingsrekommendationer i Sverige, men då det finns många fler faktorer att ta hänsyn till än vad en algoritm rymmer, bör alla HCC-patienter som kan tänkas ha nytta av aktiv antitumoral behandling diskuteras vid hepatobiliär multidisciplinär behandlingskonferens.
Rekommendationer 8.5 Diagnosbesked
- Patienter bör få individuell och saklig information om sjukdomen, möjlig behandling och förväntat resultat, så att de kan göra ett grundat ställningstagande till den behandling som erbjuds. Vid diagnosbeskedet bör patienten få möjlighet att ha med sig närstående.
- Patienter bör vid behov få möjlighet till uppföljande samtal som upprepar och kompletterar informationen från diagnosbeskedet.
Utredning enligt standardiserat vårdförlopp
Läs om standardiserat vårdförlopp för levercancer via Kunskapsbanken: Standardiserat vårdförlopp levercancer.
Radiologisk diagnostik av HCC
Val av metod
Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS)
CEUS kan användas för initial karaktäristik av fokala leverlesioner (FLL) påvisade vid HCC-övervakning av patienter med levercirros 162. CEUS är exempelvis av värde för att differentiera mellan små HCC och ICC (intrahepatiska kolangiocarcinom). Vid dynamisk undersökning uppvisar ICC stark wash-out inom 60 sekunder medan HCC har en svag wash-out som inträffar senare än 60 sekunder.
LI-RADS CEUS kan möjliggöra en tydligare kommunikation mellan kliniker och radiolog och innebär fördelar för forskning och utbildning 163.
CEUS är ingen panoramateknik, eftersom artärfasen är alltför kort för att man ska hinna skanna hela levern på ett adekvat sätt. CEUS kan inte heller användas för stadieindelning av tumören, förutom vid malign portatrombos. Hos patienter som av olika skäl inte kan genomgå 4-fas-DT eller multifasisk MRT (till exempel på grund av nedsatt njurfunktion) kan CEUS användas för att bedöma sannolikheten att FLL är HCC. CEUS är även av värde vid ultraljudsledd biopsi av FLL.
Avseende användning av CEUS då både DT och MRT är inkonklusiva och vid hypointensa lesioner i leverspecifika MRT-fasen, se avsnitt 8.2.3 Förändringar med atypiskt kontrastuppladdningsmönster.
Datortomografi
Metaanalyser har visat att MRT med extracellulär kontrast eller med leverspecifik kontrast har något högre poolad sensitivitet för HCC än DT, medan specificiteten är jämförbar 164. Överlag uppvisar dock utförda studier metodologiska problem, som selektionsbias och publikationsbias, varför evidensgraden betraktas som låg och inte tillräcklig för att rekommendera MRT före DT i rutinsjukvård. DT har bättre tillgänglighet och därmed bättre möjlighet att uppfylla ledtiderna i SVF. Datortomografi har bättre förutsättningar än MRT för stadieindelning av tumören p.g.a. större undersökningsområde, inkluderande torax och lilla bäckenet.
Vid initial DT och efter lokoregional behandling bör undersökningen utföras i 4 faser: nativ + sen artärfas + portovenös fas + sen fas (3-5 min). Vid uppföljning av känd HCC kan nativ fas undvaras (= 3-fas DT lever-buk).
Hypervaskulära levertumörer, som HCC, syns bäst i sen artärfas när minimal kontrastuppladdning i parenkymet föreligger. Protokoll med 630 mg jod/kg har visats framställa HCC bättre än protokoll med 525 mg jod/kg 165, men mycket tyder på att 750 mg jod/kg är den optimala dosen. Maxdos för kvinnor motsvarar kroppsvikten 80 kg och för män 100 kg. Injektionstid 25 sekunder 166.
För diagnostisk algoritm vid HCC och imagingutredning vid fynd påvisade vid surveillance, se Figur 2.
Figur 2. Diagnostisk algoritm för HCC enligt European Association for the Study of the Liver (EASL) 77.
MRT
MRT av levern är en väl etablerad metod som har förbättrats signifikant över åren tack vare utveckling av hårdvara, mjukvara och kontrastmedel. Jämfört med DT är fördelar med MRT avsaknad av strålning, bättre kontrastupplösning och bättre förmåga att bedöma steatos, fibros och järninlagring i levern. En annan fördel är möjligheten att använda leverspecifik kontrast. Förutom att uppträda som ett extracellulärt kontrastmedel i den tidiga, dynamiska kontrastfasen så finns möjlighet till extra information genom kontrastupptaget i hepatocyterna i sen fas. Leverspecifika kontrastmedel, som till exempel Gadoxetate disodium (Primovist) har dock nackdelar som högre pris och sämre diagnostisk förmåga i dynamiska fasen jämfört med extracellulärt kontrastmedel.
Nationella leversällskap i Asien, som det japanska leversällskapet 167, rekommenderar användning av Primovist vid diagnostiken av HCC. Dock råder regionala skillnader i epidemiologin av HCC, och det amerikanska och europeiska leversällskapet bedömer evidensläget otillräckligt för att rekommendera ett kontrastmedel framför ett annat 77168.
I Sverige kan vi därför inte rekommendera rutinmässig användning av Primovist. Individuellt ställningstagande till val av kontrastmedel i varje enskilt fall rekommenderas, beroende på patientfaktorer, lokal expertis och tillgänglighet.
Radiologiska kriterier för HCC-diagnos
Icke-invasiva kriterier
Icke-invasiva kriterier för HCC-diagnostik kan endast användas hos patienter med hög risk för HCC (cirros eller kronisk hepatit B) 169. Diagnosen baseras på det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC, det vill säga ökad uppladdning i sen artärfas och minskad uppladdning i venös och/eller sen fas (wash-out), förekomsten av kontrastuppladdande kapsel samt på lesionens storlek och tecken på tillväxt.
LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System)
LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System) är ett nu allmänt använt system för att standardisera tolkningen av fynden, minska variationen i bedömningarna samt underlätta kvalitetssäkring, interdisciplinär kommunikation och forskning hos patienter med riskfaktorer för HCC. LI-RADS rekommenderas av det amerikanska leversällskapet AASLD. Detaljerade instruktioner rörande alla aspekter av imaging-diagnostiken finns på LI-RADS hemsida 170.
Med hjälp av specificerade kriterier stratifieras risken för HCC i fem kategorier:
- LR 1: definitivt benign
- LR 2: troligen benign
- LR 3: intermediär sannolikhet för HCC
- LR 4: troligen HCC
- LR 5: definitivt HCC.
Till skillnad mot övriga system behandlar LI-RADS hela spektrumen av fynd som kan ses vid cirros och ger detaljerade praktiska anvisningar för alla modaliteter som används för diagnostik av HCC. De olika kategorierna kan kopplas till en rekommenderad handläggning. Förändringar enligt LI-RADS 4 bör liksom LI-RADS 5 diskuteras vid MDK. Studier visar att LI-RADS 5 har lika hög specificitet för HCC (96–97 %) som EASL- och AASLD-riktlinjerna 171.
Förändringar med atypiskt kontrastuppladdnings-mönster
Vid MDK kan beslutas om handläggning med imaging med alternativ modalitet, biopsi eller intervalluppföljning. Individuell bedömning på MDK baseras på klinisk bild, lesionernas karaktäristika, förekomst av synkrona eller tidigare HCC, åtkomlighet för biopsi samt tillgänglig expertis. Om biopsi är negativ eller inte tas, bör fortsatt uppföljning med multifas DT eller MRT lever med leverspecifik kontrast utföras (med 3–6 månaders intervall vid LI-RADS 3 och kortare vid LI-RADS 4). Patienter med stationär bild kan efter 12–18 månader återgå till HCC-övervakning med ultraljud.
2–5 % av alla nyupptäckta FLL i cirroslever utgörs av intrahepatiska cholangiocarcinom (ICC), och dessa karaktäriseras ofta som “ej definitivt maligna” vid DT och/eller MRT. Vid CEUS uppvisar ICC stark wash-out inom 60 sekunder, medan HCC har en svag wash-out som inträffar senare än 60 sekunder. I en stor retrospektiv multicenterstudie, där man vid CEUS använde definitionen sen, svag wash-out för HCC, fann man ett positivt prediktivt värde på nästan 99 % för HCC 172. CEUS har således visats vara av värde vid fall av oklara noduli i cirroslever vid DT eller MRT 173. P.g.a. att CEUS är en operatörs-beroende undersökning, är det dock något oklart om dessa resultat kan upprepas utanför expertcentren.
Radiologiska aspekter vid HCC i icke-cirrotisk lever
HCC-tumörer i icke-cirrotisk lever har i regel ett långt asymtomatiskt förlopp och är oftast tämligen stora vid upptäckten. De har oregelbunden, högre kontrastmedelsuppladdning i sen artärfas och lägre kontrastuppladdning i venös/sen fas jämfört med omgivande vävnad. Hos patienter utan cirros, kronisk hepatit B eller tidigare HCC är dessa fynd dock ospecifika och PAD krävs för en definitiv diagnos.
Det finns en hel rad av benigna lever-lesioner (till exempel cystor, hemangiom) och pseudolesioner (till exempel perfusions-störningar, fokala fettinfiltrationer) som kan förväxlas med HCC. På LI-RADS webbplats finns en manual som detaljerat beskriver benigna leverförändringar 170174.
Radiologisk bedömning av behandlingsrespons vid HCC
Bedömning av behandlingsresponsen krävs i det individuella fallet för bestämning av prognosen och för den framtida handläggningen av patienten. Responsevaluering är också forskningsmässigt viktig vid utvärderingen av nya behandlingar. Förlängd överlevnad är det primära målet vid onkologisk behandling av maligniteter som HCC. Radiologiska metoder är viktiga för att tidigt dokumentera objektiva tecken på behandlingsrespons som korrelerar med överlevnaden. En nackdel med standardmetoden RECIST vid HCC är att det finns effektiva behandlingar, som en del lokoregionala modaliteter och målriktade läkemedel, som inte påverkar tumörernas storlek och där den kliniska behandlingseffekten därför inte fångas 175. Problemet med avsaknaden av tumörkrympning avhjälptes med introduktionen av konceptet ”viabel” tumör i de modifierade RECIST-kriterierna (mRECIST) 176. Viabel tumör definieras radiologiskt som det kvarvarande kontrastuppladdande området i tumören. I stället för att som vid RECIST 1.1 mäta tumörens längsta diameter mäter man enligt mRECIST den längsta diametern av det största kontrastuppladdande området (utan att korsa över nekrotiskt område). Vid lokoregional behandling (oftast ablation eller TACE) av HCC i tidigt eller intermediärt stadium eftersträvas komplett nekros (CR) utan kvarvarande kontrastuppladdning. I annat fall rekommenderas, efter diskussion på MDK, kompletterande /alternativ behandling. Flera studier har dock visat att respons (= ORR, overall response rate) efter lokoregional behandling mätt med mRECIST predikterar överlevnad (OS) 177. Den första kontrollen med DT eller MRT görs vanligen efter 1 – 3 månader 178.
mRECIST används även vid studier av systemisk behandling av HCC. Vid avancerad HCC rekommenderar dock internationella riktlinjer såväl mRECIST som konventionell RECIST 179.
År 2017 introducerade Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) en algoritm för standardiserad bedömning av behandlingssvaret efter lokoregional behandling av HCC (LR-TR) 180. LR-TR kategoriserar respons efter behandling i LR-TR viable (definitivt eller sannolikt viabel), LR-TR equivocal (oklar viabilitet) och LR-TR nonviable. LR-TR viable definieras som nodulär, expansiv eller tjock, oregelbunden vävnad med något av:
- Artärfasuppladdning
- Washout
- kontrastuppladdning liknande den före behandlingen.
Förväntat kontrastuppladdningsmönster efter behandling, som tunn uppladdning i periferin av lesionen efter embolisering, bör karaktäriseras som LR-TR nonviable. Fall där uppladdningen inte är typisk för detta behandlings-specifika mönster och som inte uppfyller kriterierna för LR-TR viable, bör karaktäriseras som LR-TR equivocal.
En metaanalys har visat att LR-TR har högre specificitet för tumörviabilitet än mRECIST men samma sensitivitet 181. Detta kan dock förklaras av kategorin LR-TR equivocal, vars motsvarighet inte finns vid mRECIST.
LR-TR kan upplevas vara enklare att använda i klinisk rutin än mRECIST, men LR-TR är således endast tillämplig efter lokoregional behandling.
Checklista för radiologiskt standardutlåtande vid levertumörfrågeställning
Remittentens information till radiolog:
Känd leversjukdom (till exempel hepatit C, PBC med mera samt eventuell känd cirros/steatos med mera)?
Tidigare leverbehandling (ablation, resektion, TACE med mera)?
HCC-övervakning/surveillance?
Eventuellt tidigare kända fokala förändringar?
Radiologutlåtande:
Datum undersökning + modalitet ink. typ av kontrast + faser.
Undersökningskvalitet + eventuella jämförelseundersökningar.
Leverbedömning generellt:
Parenkym: tecken på cirros, fibros, steatos
Tecken på portahypertension (mjältstorlek, venösa kollateraler, ascites).
Öppetstående porta? Benign-malign trombos samt nivå (huvudstam, höger-vänster, segmentell)?
Gallvägar: eventuell dilatation med nivå och orsak.
Fokala förändringar:
Antal lesioner malignitetsmisstänkta respektive benigna, eventuella likheter/olikheter.
Malignitetsmisstänkta fokala förändringar:
- största diameter.
- lokalisation (perifer/central, segment eventuell närhet/växt mot andra strukturer).
- karakteristika (kontrastegenskaper, eventuell tillväxt med mera)
- eventuell kärlinvasion.
- LIRADS kategori (förutsatt cirros/kronisk hep B)
- Differentialdiagnoser.
Tydligt benigna förändringar: diagnos, storlek och lokalisation.
Extrahepatisk patologi:
Patologiska lymfkörtlar regionalt (> 2 cm) eller generellt (> 1,5 cm).
Tumörmisstanke extrahepatiskt.
Kärl övrigtanatomiska kärlvarianter samt eventuell närhet/påverkan av tumör.
Sammanfattning
Leverlesioner Benigna Maligna.
LI-RADS kategori (förutsatt cirros/hepatit B).
Makrovaskulär kärlinvasion?
Extrahepatiska fynd.
TNM.
Behov av komplettering/uppföljning.
Indikation för leverbiopsi vid HCC
Biopsi bör utföras på strikt indikation vid utredning av levertumörer, dels p.g.a. risk för blödning, dels p.g.a. risk för tumörspridning (risken svår att mäta, men kan vara i storleksordningen 1–2%) 182183184185 . Det finns även en risk för falskt negativa biopsier, det vill säga låg sensitivitet, framför allt vid mindre lesioner, vilket innebär att biopsi bör undvikas vid storlek på 1 cm eller mindre.
För patienter utan cirros eller hepatit B eller akut porfyri > 50 år, krävs histopatologi för att fastställa HCC-diagnos, eftersom sannolikheten för HCC jämfört med andra tumörtyper då är lägre. Detsamma gäller för barn, vid medfödd fibros och vid cirros av vaskulär genes (som ärftlig hemorrhagisk telangiektasi, Budd-Chiari, kronisk portaocklusion eller hjärtsvikt) 186.
Biopsi bör även övervägas vid underliggande cirros eller hepatit B när radiologiska kriterier för HCC inte uppfylls, till exempel LIRADS-4 eller LIRADS-M, se avsnitt 8.2.2 Radiologiska kriterier för HCC-diagnos. Detta bör diskuteras vid MDK.
Hos patient där radiologin inte uppfyller HCC-kriterier, men ger en tydlig bild av avancerad tumörutbredning och uppenbart palliativ situation, men där systemisk onkologisk behandling övervägs, bör leverbiopsi genomföras skyndsamt för att inte fördröja diagnos och adekvat palliativ vård. Överväg kontakt med levercentrum innan biopsi.
Staging och prognostiska faktorer vid HCC
Tumörutbredning
Tumörstorlek
Ökad tumördiameter är korrelerad till sämre prognos och ökad förekomst av mikrovaskulär invasion 187. Tumörstorlek har betydelse för diagnoskriterier (se avsnitt 8.2 Radiologisk diagnostik av HCC) samt vilka behandlingar som är möjliga (se kapitel 11 Primär behandling inklusive pre- och postoperativ behandling). Största viabla tumördiameter bedöms inför levertransplantation (se avsnitt 11.4 Levertransplantation (LTx) vid HCC), diametern har också en viktig betydelse 188189190191 för resultaten av ablation (se avsnitt 11.2 Ablation) samt för transarteriella behandlingar (se avsnitt 11.5 Transarteriell lokoregional behandling) Singulära små tumörer < 2 cm kallas i BCLC för ”mycket tidig HCC”, och i TNM 8 för T1a och har god prognos 77192. Vid selektion inför levertransplantation räknas vanligen inte tumörer < 10 mm.
Tumörens växtsätt
HCC växer ibland på ett svåravgränsat, diffust sätt, vilket dels är en ogynnsam prognostisk faktor i sig, dels ökar svårigheten att både identifiera tumören och att bedöma tumörutbredningen 193. Tillväxthastighet har också identifierats som en prognostisk faktor 194.
Antal tumörer och förekomst av ”satelliter”
Antal tumörer kan ibland vara svårbedömt. Dels p.g.a. tumörens växtsätt och dels p.g.a. vanlig förekomst av multipla fokaliteter med varierande karaktäristika (se avsnitt 8.2 Radiologisk diagnostik av HCC). Detta kan ha stor påverkan för behandlingsplanering. Begränsningar utifrån tumörantal finns för alla kurativt syftande behandlingar, även om en exakt gräns är svår att ge. Mindre tumörer i anslutning till en större beskrivs ibland som ”satelliter”, men bör i princip räknas som separata tumörer.
Malign vaskulär invasion
Förekomst av vaskulär invasion (både makro- och mikroskopiskt) signalerar avancerad tumörsjukdom och sämre prognos (se kapitel 9 Kategorisering av tumören). Makroskopisk vaskulär invasion utgör absolut eller relativ kontraindikation för flera behandlingsalternativ (se kapitel 11 Primär behandling inklusive pre- och postoperativ behandling). Malign portatrombos kan klassificeras beroende på dess omfattning 195 med sämre prognos ju mer central trombos, där malign huvudstamsprognos kan exkludera även systemisk behandling. Eftersom både vaskulär tumörinvasion och benign portatrombos är vanligt i HCC-populationen är det viktigt att differentiera mellan dessa. Förekomst av malign gallvägstrombos är ovanligt, men är också en negativ prognostisk faktor 196.
Lymfkörtelmetastasering
Lymfkörtelmetastasering vid HCC är mindre vanligt än vid många andra cancertyper, åtminstone i samband med resektabelt stadium, men innebär i förekommande fall en lika dålig prognos som annan fjärrmetastasering. Lymfkörtelutrymning i samband med kirurgi verkar inte ge bättre prognos 197. Hos HCC-patienter med fjärrmetastaser är dock lymfkörtelmetastaser relativt vanligt 198.
Fjärrmetastasering
HCC sprider sig oftast inom levern och via makrovaskulär invasion, men vid fjärrmetastasering är lungor, lymfkörtlar, skelett och binjurar de vanligaste lokalerna 199.
Tumörmarkören alfa-fetoprotein
Alfa-fetoprotein (AFP) användes förr för att sätta HCC-diagnos, men rekommenderas inte längre p.g.a. dålig sensitivitet (65 %) och specificitet (82 %). Däremot är stegrat AFP en negativ prognostisk faktor där höga värden ofta associeras med malign vaskulär invasion 200.
AFP används vid selektion inför levertransplantation, med gränsvärden på 200, 400 eller 1000 ng/mL (se avsnitt 11.5 Transarteriell lokoregional behandling) 201. Initial AFP-nivå spelar då viss roll, men AFP-respons efter given preoperativ behandling inför levertransplantation är en ännu starkare prognostisk faktor, vilket innebär att framför allt det senaste värdet räknas, vilket ger utrymme för downstaging 202.
Leverfunktionsbedömning
Diagnostik av levercirros samt behandling och uppföljning av olika cirroskomplikationer beskrivs detaljerat i Nationellt vårdprogram för levercirros från 2022. Relevanta delar av vårdprogrammet sammanfattas här tillsammans med nyare rekommendationer som tillkommit efter vårdprogrammets publicering.
HCC är ett heterogent tillstånd, vissa patienter genomgår kurativa behandlingar, andra kan ha en lång överlevnad och bra livskvalitet med palliativa behandlingar, medan vissa är svårt sjuka med kort förväntad överlevnad. Diagnostik och behandling av portal hypertension och cirroskomplikationer ska ses och genomföras i perspektiv av den enskilda patientens hela sjukdom.
Vid diagnos av HCC har 70–80 % av patienterna levercirros, som inte sällan är okänd och kompenserad, varvid HCC kan vara det första symtomet på en tidigare okänd cirros. Patienterna bör genomgå standardiserad utredning för att klargöra genesen till leversjukdomen. Vissa tillstånd är behandlingsbara och adekvat handläggning av dessa kan förbättra prognosen av HCC. Cirrosdiagnosen baseras på samlad bedömning av klinik, radiologi, biokemi, elastografi och endoskopiska fynd. Leverbiopsi behövs sällan för cirrosdiagnosik, men kan bli aktuellt om övriga undersökningsresultat ger en oklar eller motstridig bild. Det är viktigt att inse att det finns situationer där radiologi varken kan bekräfta eller utesluta förekomst av levercirros!
Kompenserad cirros har relativt bra prognos, 10-årsöverlevnaden är cirka 80 %. Efter första dekompensation sjunker 5-årsöverlevnaden till 30–50 %. Begreppet dekompensation är väldefinierat och förutsätter något eller flera av följande:
- varixblödning
- kliniskt detekterbar ascites
- tydlig hepatisk encefalopati, grad > 1 enl New Haven kriterier.
Utveckling av dekompensation förutsätter kliniskt signifikant portal hypertension. Strukturerat bruk av elastografi möjliggör tidig diagnos av kliniskt signifikant portal hypertension och relevant riskbedömning när cirrosen fortfarande är under utveckling eller kompenserad.
Varixdiagnostik med gastroskopi rekommenderas när en patient med kronisk leversjukdom har utvecklat ett elastografivärde > 20 kPa och/eller TPK < 150 enligt konsensusmötet Baveno VII 147. Dessutom rekommenderas varixdiagnostik med gastroskopi inför behandlingsstart med systemisk onkologisk behandling och för patienter med avancerad HCC och benign eller malign portatrombos. För behandling se kapitel 13 Understödjande vård.
Child-Pugh
För att klassificera leverfunktion vid underliggande levercirros, används ofta Child-Pugh-skalan. Child-Pugh delar in leverfunktionsnedsättningen i tre svårighetsgrader: A, B och C (se tabell 2 Child-Pugh-skalan).
Child-Pugh är ett trubbigt instrument vid tidiga stadier av leverfunktionsnedsättning, och inför resektionskirurgi kan kompletterande information behövas. Tyvärr saknas enkla valida metoder, även om portatrycksmätning och indocyaningrön-tester (Limone) används. Dessutom subgrupperas ofta Child-Pugh A i Child-Pugh A5 och A6 (jämte B7) eller med Albi-grade, som baseras på enbart albumin och bilirubin och ofta används för riskstratifiering i studiekohorter avseende leverresektion 203.
Tabell 2. Child-Pugh-skalan
Parameter |
Poäng 1 2 3 |
||
Bilirubin umol/l |
< 35 |
35–51 |
> 51 |
PK |
< 1,7 |
1,7–2,2 |
> 2,2 |
Albumin g/l |
> 35 |
28–35 |
< 28 |
Ascites |
Ingen |
Lättbehandlad |
Måttlig/svår |
Encefalopatigrad |
Ingen |
1 och 2 |
3 och 4 |
Child-Pugh A: 5–6 poäng, Child-Pugh B: 7–9 poäng, Child-Pugh C: > 9 poäng
Poängbedömning av ascites enligt Child-Turcotte-Pugh-skalan (CTP)
- 1 poäng: Kliniskt ingen ascites (kan finnas mindre mängd på ultraljud), inget behov av ascitesbehandling.
- 2 poäng: Ascites som kan kontrolleras med saltrestriktion och diuretika.
- 3 poäng: Refraktär ascites som kräver upprepade tappningar/TIPS (transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt).
Gradering av encefalopati enligt Child-Turcotte-Pugh-skalan (CTP)
- Grad 1: Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring.
- Grad 2: Uttalad slöhet, sömnig men kontaktbar vid stimulering.
- Grad 3: Stuporös, men kontaktbar vid stimulering.
- Grad 4: Koma, okontaktbar vid smärtstimulering. Kramper kan förekomma.
Preoperativ bedömning av leverfunktion
Resektionskirurgi har blivit allt säkrare till följd av olika pre- och intraoperativa strategier. Leversvikt efter hepatektomi (Posthepatectomy liver failure, PHLF) är dock fortfarande en av de vanligaste dödsorsakerna relaterad till leverkirurgi med rapporterad frekvens upp till 9–30 % vid utvidgad resektion. Den definition av PHLF som använts mest de senaste 10 åren kommer från International Study Group of Liver Surgery (ISGLS) och baseras på bilirubin och INR-värden postoperativ dag 5 eller senare, inklusive avsteg från vanlig postoperativ rutin.
Risken att utveckla PHLF beror på faktorer relaterade till patienten, levern och den kirurgiska tekniken. Vid leverkirurgi generellt är volymen av kvarvarande lever efter operation (future liver remnant, FLR) av stor vikt, men vid HCC och underliggande cirros är leverns parenkymfunktion ofta avgörande för om man ska våga göra ens ett mindre ingrepp. De metoder som finns för att bedöma leverfunktion t.e.x. Child-Pugh skala, MELD etc., är inte utvecklade (eller kalibrerade) för att prediktera risken för PHLF. Volymetriska metoder mäter FLR, relaterad till total levervolym (minus tumörens volym) eller kroppsvikt och är baserade på att leverparenkymet är friskt, det vill säga inte cirrotiskt, svårt fibrotiskt/steatotisk eller med pågående signifikant inflammation eller läkemedelskada.
Det finns inga entydiga evidensbaserade riktlinjer för riskbedömning inför resektionskirurgi. Det aktuella kunskapsläget sammanfattas i en nyligen publicerad artikel 204. Rekommendationerna i detta avsnitt är en förenkling av dessa riktlinjer.
Preoperativ beräkning av FLR med hjälp av DT eller MRT ger vid normal leverfunktion en uppfattning om risken för PHLF. Enligt det europeiska konsensusdokumentet beskrivs FLR på 20 % tillräckligt vid normal leverfunktion, medan svenska levercentrum i regel använder standardiserad FLR på minst 30 % av levervolymen för säker resektion, vilket motsvarar låg risk (< 3–5 %) för PHLF 204. Denna bedömning gäller inte vid cirros eller annan leverfunktionspåverkan som fibros, steatos eller läkemedelsinducerad leverskada (drug induced liver injury, DILI). Exempelvis är risken för PHLF nästan trefaldig vid steatos. Även vid kolestas brukar leverfunktionen och regenerationsförmågan vara nedsatt.
Bedömning av leverfunktion bör alltid göras vid planering av stor eller komplex leverresektion eller vid misstanke om nedsatt leverfunktion, som avancerad kronisk leversjukdom eller läkemededelsorsakad leverskada, se Figur 3 Preoperativ bedömning med hänsyn till planerad resektion och leverfunktion. Det finns flera metoder att bedöma leverfunktion, men ingen evidens för att rekommendera en specifik metod inför kirurgi, utan lokala traditioner och expertis styr ofta. Även om Child-Pugh och MELD inte är konstruerade för att bedöma leverfunktion vid resektionskirurgi kan de bidra till en sammansatt bild av patientens leverhälsa. Viktiga faktorer vid bedömningen är risken för progressiv leversjukdom och cirros. Dessa tillstånd omfattar kroniska virussjukdomar (hepatit B och C), autoimmuna leversjukdomar (AIH, PBC och PSC) samt vissa metabola sjukdomar (Wilsons sjukdom, hemokromatos, alfa-1-antitrypsinbrist etc.) och givetvis alkoholrelaterad leversjukdom. Prevalensen av levercirros relaterad till metabola riskfaktorer som hypertoni, dyslipidemi, diabetes mellitus typ 2 och obesitas tilltar kraftigt i samhället och bör beaktas vid preoperativ riskbedömning. Behandling med vissa cytostatika under månaderna inför planerad leverresektion kan också öka risken för PHLF. Portal hypertension är uttryck för avancerad cirros och medför ökad risk vid leverkirurgi. Trombocytopeni (TPK <150) är ett klart indicium för portal hypertension. Fynd av oregelbunden leveryta eller -parenkym vid bilddiagnostik är tecken på kronisk leversjukdom eller cirros medan hepatofugalt portaflöde, förekomst av venösa kollateraler, splenomegali och ascites talar för portal hypertension.
Elastografi ger en bra estimering av graden av fibros (och steatos) och har i praktiken ersatt behovet av preoperativ leverbiopsi, förutom i speciella fall. Olika studier visar varierande gränsvärden för ökad risk för PHLF (4.3-14 kPa) vilket försvårar den praktiska tillämpningen. ICG-clearance är en allmänt använd metod för att mäta leverfunktion och höga värden är associerade till ökad risk för PHLF. Det finns flera nya lovande metoder under utveckling, till exempel LIMAX, leverskintigrafi och funktionell MRT, men inte tillräcklig evidens för att rekommendera dem generellt.
Sammanfattningsvis bör volymetri alltid utföras inför stor (tre eller flera segment) eller komplex (icke-anatomisk) leverresektion. Vid misstanke om kronisk leversjukdom bör utredningen kompletteras med utvidgad leverfunktionsbedömning, även om ingen specifik metod för detta kan rekommenderas. Det är viktigt att notera att risken för kronisk leversjukdom/cirros är stor även om patienten ännu inte fått denna diagnos. Cirka 80 % av HCC i Sverige uppstår i en cirrotisk lever, och HCC är ofta den första komplikationen till cirros som således inte sällan är odiagnostiserad vid upptäckt av HCC 205.
Figur 3. Preoperativ bedömning med hänsyn till planerad resektion och leverfunktion.
Risken för leversvikt är framför allt kopplad till hur mycket lever som kan lämnas kvar samt dess funktion och regenerationsförmåga. FLR (future liver remnant) är viktig vid stor kirurgi, men då nedsatt leverfunktion är så vanligt vid HCC är frågan ofta huruvida patienten alls tål kirurgi.
- Låg risk: liten resektion och normal eller lätt påverkad leverfunktion.
- Intermediär risk: Större eller komplex resektion med normal leverfunktion eller mindre resektion vid påverkad leverfunktion.
- Hög risk vid större eller komplex resektion vid påverkad leverfunktion eller mindre resektion vid tydlig leverdysfunktion.
ECOG
Allmäntillstånd definierat enligt ECOG/WHO (se tabell 3, Gradering av allmäntillstånd enligt ECOG/WHO.) stratifierar prognosen vid HCC. BCLC-klassifikationen kräver ECOG 0 för alla stadier där kurativt syftande eller lokal behandling rekommenderas, men syftar då enbart på tumörrelaterade symtom. Eftersom det ofta är mycket svårt att avgöra exakt vad som påverkar allmäntillståndet är den svenska behandlingsalgoritmen mer liberal när det gäller ECOG och bedöms utifrån patientens totala sjuklighet.
Tabell 3. Gradering av allmäntillstånd enligt ECOG/WHO
Grad |
Allmäntillstånd enligt ECOG/WHO |
0 |
Klarar all normal aktivitet utan begränsning. |
1 |
Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och klarar lättare arbete. |
2 |
Är uppegående och kan sköta sig själv, men klarar inte att arbeta. Är uppe och i rörelse mer än 50 % av dygnets vakna timmar. |
3 |
Kan endast delvis sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol mer än 50 % av dygnets vakna timmar. |
4 |
Klarar inte någonting. Kan inte sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol. |
5 |
Död |
Samsjuklighet och ASA
Förutom underliggande leversjukdom, som beskrivs separat (se avsnitt 8.3 Indikation för leverbiopsi vid HCC) hjärt-kärlsjukdom, annan cancer, lung- eller njursjukdom, demens och missbruk, exempel på samsjuklighet som kan påverka behandlingsval. För en standardiserad värdering av samsjukligheten hos patienter som ska genomgå kirurgi, rekommenderas ASA-systemet (American Society of Anesthesiologists klassifikationssystem) Se tabell 4 Gradering av samsjuklighet enligt ASA.
Tabell 4. Gradering av samsjuklighet enligt ASA
ASA |
Samsjuklighet |
1 |
En i övrigt frisk patient. |
2 |
En patient med lindrig systemsjukdom |
3 |
En patient med allvarlig systemsjukdom. |
4 |
En patient med svår systemsjukdom, som utgör ett ständigt hot mot livet. |
5 |
En moribund patient, som inte förväntas överleva utan operationen. |
Stadieindelning
TNM
För många cancertyper är TNM-systemet den mest använda och validerade stadieindelningen 14. Vid HCC används UICC version 8 (2018) vid histopatologisk klassificering och i Cancerregistret. Vid HCC är nackdelen med TNM att ingen hänsyn tas till leverfunktionen, trots dess stora betydelse för prognos och behandlingsval.
BCLC
BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), klassificerar HCC baserat på tumörutbredning, leverfunktion och allmäntillstånd och kopplar samtidigt varje stadium till ett behandlingsförslag 77. BCLC innefattar 5 stadier, varav stadie 0 och A är potentiellt botbara, stadie B och C lämpar sig för aktiv palliativ behandling, medan stadie D endast kan behandlas med symtomlindring. BCLC har blivit det mest refererade stagingsystemet vid HCC, åtminstone i västvärlden, men har också kritiserats, bland annat för dess strikta behandlingskriterier. BCLC-klassifikationen har uppdaterats ett flertal gånger och bland annat har BCLC stadium B (intermediär HCC), som är en väldigt heterogen grupp, delats upp i tre undergrupper med olika behandlingsrekommendationer 16.
Svensk behandlingsalgoritm
I Sverige har professionerna inom ramen för vårdprogramsarbetet kommit överens om en egen behandlingsalgoritm (se figur 4, Översikt över behandlingsprinciper i Sverige) som bygger på BCLC-principen men modifierad enligt följande:
- Högre ECOG accepteras för behandling, då ECOG i svenska modellen inte begränsas till symtom/funktionspåverkan relaterat till själva HCC-sjukdomen, utan bedöms utifrån patientens totala sjuklighet.
- Mer liberala kriterier för ablation och resektion, till exempel vid multipla tumörer, se avsnitt 11.2 Ablation och 11.3 Leverresektion.
- För selektion till levertransplantation används Metroticket 2.0-kriterierna se avsnitt 11.4 Levertransplantation (LTx) vid HCC.
Stadieindelning enligt BCLC- kan vara användbart för att jämföra svenska resultat med internationella, men den svenska algoritmen ger mer korrekta riktlinjer för de behandlingsprinciper som råder i Sverige. En behandlingsalgoritm kan dock bara ta upp ett fåtal av de faktorer som behöver värderas, och därför behöver de individuella förutsättningarna alltid bedömas vid en multidisciplinär konferens.
Figur 4. Översikt över behandlingsprinciper i Sverige
Diagnosbesked
Hållpunkter för diagnosbeskedet och uppföljande samtal:
- Uppmana patienten att ha en närstående med sig.
- Upprätta en skriftlig vårdplan i samband med diagnosbeskedet.
- Ge information om sjukdomen och behandlingen: förväntat sjukdomsförlopp, behandlingsmöjligheter, komplikationer och tidsperspektiv.
- Ge praktisk information om undersökningar och behandling.
- Ta upp påverkan på arbetsförmågan.
- Identifiera patientens sociala nätverk och sociala stöd.
- Erbjud kontakt med kurator vid behov.
- Erbjud uppföljande samtal för att komplettera informationen från diagnosbeskedet.
- Se till att det finns tillgänglig information om rätten till ny medicinsk bedömning, närståendepenning och om patientföreningar
Omvårdnad och rehabilitering
Se kapitel 14 Omvårdnad och rehabilitering.