Bakgrund och orsaker
Rekommendationer
Merkelcellscancer (MCC) är en ovanlig men högaggressiv hudtumör där tidig upptäckt och snar behandling är av allra högsta vikt. MCC är vanligare hos patienter med
- hög ålder
- ljus hud
- kronisk UV-exponering i anamnesen (tänk på tidigare hudcancer som ett indirekt tecken på detta)
- immunsuppression (pga. medicinsk behandling, infektion, cancer eller annan sjukdom)
- infektion med Merkelcellspolyomavirus (MCPyV).
Bakgrund
Merkelcellscancer (MCC) är en ovanlig men aggressiv hudtumör. En tidigare benämning på MCC är trabekulär cancer. Genesen till MCC är omdiskuterad, se nedan, men traditionellt har MCC ansetts utgå från neuroendokrina celler, Merkelceller, i överhuden (epidermis). Ordinära Merkelceller och cellerna i MCC delar samma morfologi och histologi, men trots detta kan man inte med säkerhet säga att alla MCC uppstår från normala Merkelceller 12.
Teorier finns till exempel om ett möjligt tumörcellsursprung från dermala fibroblaster, epidermala keratinocyter, eller en stamcell i huden 34. Framtida studier kommer sannolikt att kunna påvisa MCC:s tumörcellsursprung.
MCC utmärker sig genom sin snabba tillväxt och att den metastaserar lätt. Kliniskt presenterar sig MCC som en snabbväxande, fast, oöm, hudfärgad eller blåröd knuta i solexponerad hud. MCC misstas ofta för någon benign lesion såsom lipom, dermatofibrom, epidermal cysta eller pyogent granulom 5 varför rätt diagnos ofta fördröjs. MCC kan även likna basalcellscancer, skivepitelcancer, keratoakantom, hypo- eller amelanotiska melanom, kutana metastaser från annan intern malignitet (särskilt småcellig lungcancer) och tumörer utgående från hår- eller talgkörtlar (adnextumörer). För bilder på MCC, se bilaga 2 Bildbilaga. Sjukdomsutbredningen vid diagnos (lokal eller spridd sjukdom) har mycket stor betydelse för överlevnaden, varför det är viktigt att misstänka, diagnostisera och på rätt sätt åtgärda MCC så tidigt som möjligt.
Epidemiologi
Det är främst äldre personer (> 50 år) med ljus hudtyp som drabbas av MCC. I första hand uppkommer MCC på kroniskt solexponerade ytor av huden. MCC är i Sverige aningen vanligare hos män än hos kvinnor 6.
I Sverige var incidensen för MCC 0,19 per 100 000 personer åldersstandardiserat till världspopulationen år 2012 6. Man har sett en tydlig trend att incidensen för MCC ökar, inte bara i Sverige utan i hela världen 678910 vilket anses dels bero på en ökad andel äldre i befolkningen, men även på bättre diagnostik. I Sverige innebär det ca 50 nya patienter per år som diagnostiseras med MCC.
Internationellt har medelåldern för insjuknande rapporterats vara drygt 70 år 11 och i Sverige har medianåldern rapporterats till 81 år 6.
Forskning har visat att cirka 80 % av alla MCC uppstår på solexponerade lokaler 5. I en stor analys från USA såg man att MCC var allra vanligast i huvud-halsregionen (43 %), följt av övre extremiteter och skuldror (24 %), nedre extremiteter inklusive höfter (15 %) och bålen (11 %) 12. För Sverige sågs liknande siffror med 52 % av MCC lokaliserade i huvud-halsregionen följt av 19 % lokaliserade till övre extremiteter 6. Ungefär 2,5 % av MCC utgår från ögonlocken. Histopatologisk analys av friska ögonlock har visat att Merkelcellerna framför allt är lokaliserade i anslutning till ciliernas hårfolliklar centralt på ögonlocket. Ögonlockstumörer sitter i ca 75 % av fallen i det övre ögonlocket nära ögonlockskanten 13.
Orsaker
MCC har ett omdiskuterat tumörcellsursprung (se avsnitt 4.1 Bakgrund) men har traditionellt ansetts utvecklas när Merkelceller i hudens översta lager (epidermis) transformeras och får maligna egenskaper. Flera faktorer har associerats med risken att utveckla MCC. Både yttre (exogena) och inre (endogena) faktorer spelar roll. Främst är det UV-strålning, immunsupprimerande behandling och infektion med Merkelcellspolyomavirus (MCPyV) som anges som viktiga yttre faktorer (se även 4.3.1). Ålder, hudtyp och immunpåverkande sjukdomar är viktiga inre faktorer som kan predisponera för MCC 5141516171819202122232425262728.
Risk- och orsaksfaktorerna kan sammanfattas i följande lista:
- Ljus hud
- Hög ålder
- MCPyV-infektion
- Kumulativ UV-exponering
- Immunsuppression
– HIV
– B-cellsmaligniteter och andra hematologiska sjukdomar
– Organtransplantation med påföljande immunsuppressiv medicinering - Andra aktiva maligniteter.
Merkelcellspolyomavirusinfektion
År 2008 upptäckte man en ny typ av polyomavirus, MCPyV, i tumörmaterial från MCC 29. MCPyV är ett naket, dubbelsträngat DNA-onkovirus som även kan påträffas i frisk vävnad hos människor utan MCC, men man vet inte prevalensen för virusinfektionen på befolkningsnivå. Idag vet man att MCPyV är vanligt förekommande hos vuxna människor 303132, men trots att många i vuxen ålder är infekterade med MCPyV så utvecklar väldigt få MCC. Exakt patogenes och hur virusinfektionen påverkar celler till en malign transformation vet man ännu inte, men teorier finns (se nedan).
När man i olika länder undersökt virusförekomsten i tumörmaterial från MCC ses stora skillnader. I USA och andra länder i norra hemisfären har man visat att ca 80 % av alla MCC är associerade med förekomst av MCPyV. I Australien verkar dock endast ca 25 % av tumörerna vara positiva för MCPyV 293334353637. Den stora skillnaden i påvisad virusförekomst kan tyda på att MCC kan initieras på olika sätt, beroende på vilka riskfaktorer som dominerar, eller att analysmetoderna kan skilja sig åt.
Det är dock sannolikt att de flesta MCPyV-infektioner inte orsakar cancer 38. Människor med MCC och MCPyV-infektion smittar inte och inga åtgärder behöver vidtas.
Sannolik patogenes för MCPyV-associerade respektive MCPyV-negativa MCC
Liksom vid all annan cancer krävs även vid MCC flera genetiska förändringar, mutationer, i värdcellen för att cancerutveckling ska börja. Vad som orsakar dessa mutationer kan variera, men för MCC misstänks MCPyV-infektion och mutationer på grund av UV-strålning vara de huvudsakliga orsakerna.
När MCPyV infekterar celler och virusets DNA integreras i värdcellens DNA kan vissa av värdcellens funktioner förändras, vilket leder till obalans i cellmiljön och förändring i cellernas funktionssätt. Man har sett att MCPyV ger upphov till i huvudsak två onko-proteiner som betraktas som drivande i cancerutvecklingen. MCPyV kan orsaka både ett avvikande uttryck av onkogener (som sätter igång cancerutveckling) och ett minskat uttryck av tumörsuppressorgener (gener vars genprodukter i normala fall motarbetar en felaktig cellproliferation). Detta sammantaget kan ge upphov till cancerutveckling. Studier har visat att MCPyV kan påverka onkogenen c-myc och hämma suppressorgenen retinoblastoma tumor suppressor protein (RB1). 3940414243.
Patogenesen vid MCPyV-negativa MCC är fortfarande oklar, men studier har visat att det i dessa MCC föreligger en hög ”mutationsbörda” och att en stor andel av mutationerna är orsakade av UV-strålning 4445464748. Dessa UV-associerade MCC antyder att cancerutvecklingen kan skilja sig från de MCC där MCPyV förekommer.
Ärftlighet
Inga svenska studier finns som studerat om det finns en ärftlighet bakom fall med MCC. I internationell litteratur finns inte heller ärftliga fall av MCC beskrivna. Tumörernas somatiska mutationer (virusorsakade och/eller UV-orsakade) talar också för att mutationerna är förvärvade under livet och inte nedärvda.