Primär behandling

*Definitionen av högriskpatient är när minst en av följande riskfaktorer föreligger: lymfovaskulär invasion, positiva marginaler, tumörstorlek > 1 cm, immunsuppression eller primärtumör i huvud-halsregionen.

Portvaktskörteln är definitionsmässigt den första lymfkörteln som dränerar det hudområde där primärtumören sitter. Portvaktskörtelbiopsi är därför bästa stället att selektivt leta efter mikroskopisk, det vill säga ockult, metastasering bb1b63ab-39de-48f0-8a0f-4282eef2697611510142794617.

För stadieindelning, exaktare prognostisering och för att kunna optimera fortsatt behandling rekommenderas portvaktskörtelbiopsi till patienter med MCC om inte klinisk regional eller fjärrmetastasering föreligger cedf81e2-fbac-42ae-812c-3f9bd143debb11310142794617529fe608-137b-41ea-aace-cf6a82d782af11610142794617cea3fe21-f509-4dc4-b43a-dfbe159caa3711710142794617a595543e-2834-4704-9afa-23e563154f2111810142794617b5549c0c-8d56-4d47-8caa-587a2afe6be311910142794617. Med hjälp av portvaktskörtelbiopsi påvisas ockult sjukdom i kliniskt negativa lymfkörtlar hos 24–30 % av patienterna cea3fe21-f509-4dc4-b43a-dfbe159caa3711710142794617b5549c0c-8d56-4d47-8caa-587a2afe6be31191014279461704037df4-5897-4dfe-a8f3-c7473074bc3812010142794617.

Regionalt återfall i samma lymfkörtelregion trots negativ portvaktskörtelbiopsi, det vill säga falskt negativa portvaktskörtelbiopsifynd, har beskrivits förekomma hos ca 17–19 % av patienter med MCC cea3fe21-f509-4dc4-b43a-dfbe159caa3711710142794617b5549c0c-8d56-4d47-8caa-587a2afe6be311910142794617. Portvaktskörtelbiopsi är kontraindicerat om hög samsjuklighet föreligger eller om diametern på primärtumören är så stor att någon representativ radionuklid injektion inte kan göras. Hög ålder utgör inte i sig någon kontraindikation till portvaktskörtelbiopsi.

En portvaktskörtelbiopsi kräver oftast en operation i narkos. Före operationen injiceras fyra kvaddlar med ett svagt radioaktivt ämne, oftast isotopen teknetium Tc99, ytligt i huden runt om primärtumören eller vid ärret där den suttit. Sedan görs en skintigrafi för att värdera antalet och lokalisationen av portvaktskörtlarna. För säkrare anatomisk lokalisation av portvaktskörtlar i huvud- och halsregionen rekommenderas istället Single Photon Emission Computed Tomography with Computed Tomography (SPECT-CT) som ger en anatomisk korrelation till radionuklidens fördelning. Detta är viktigt på grund av varierande lymfdränage med multipla lymfkörtelstationer i huvud- och halsregionen.

Under operationen injiceras dessutom en blå färg (Patent Blue V®) på samma sätt och lokal som isotopen för att lättare identifiera portvaktskörteln. Injektion av blå färg är dock inte obligat. Portvaktskörtlar definieras som de lymfkörtlar som är blåfärgade och de lymfkörtlar som är radioaktiva (där lymfkörtlar med en radioaktivitet > 10 % av den mest radioaktiva lymfkörteln ska exstirperas). Vid portvaktskörtelbiopsi i huvud- och halsområdet ska lokalisationen, det vill säga lymfkörtelstationen, för varje exstirperad portvaktskörtel anges på PAD-remissen och lymfkörtlarna bör skickas i separata preparatburkar.

Identifiering av en enda Merkelcell i en portvaktskörtel är tillräckligt för klassifikation som mikrometastas. Positiv portvaktskörtelbiopsi (påvisad mikrometastasering) är associerad med mer avancerade primärtumörer (större diameter och tjocklek samt närvaro av lymfovaskulär invasion), men det finns ingen tydlig nedre storleksgräns på primärtumören då spridning till portvaktskörteln är utesluten 12258b72-e8e9-4457-8e50-e006689958458610142794617a595543e-2834-4704-9afa-23e563154f2111810142794617.

Se även 14.1 Omvårdnad i samband med kirurgi.

Vid positiv portvaktskörtelbiopsi eller vid kliniskt konstaterad lymfkörtelmetastas bör bilddiagnostik i form av DT med kontrast eller FDG-PET-DT utföras och patienten bör diskuteras på MDK. I första hand rekommenderas kompletterande lymfkörtelutrymning och eventuellt efterföljande adjuvant strålbehandling. Ett alternativ, som kan lämpa sig bättre för vissa patientgrupper, är att endast ge strålbehandling, se avsnitt 10.3.1 Adjuvant strålbehandling.

Omfattningen av lymfkörtelutrymningen beror på metastasutbredningen inom lymfkörtelstationen, och omfattningen betyder mindre när operationen kompletteras med strålbehandling. Generellt rekommenderas dock vid inguinala metastaser en komplett inguinal lymfkörtelutrymning utan att ta med iliakala körtlar, vid axillmetastaser en utrymning omfattande nivå I–III, och vid halslymfkörtelmetastasering bör i första hand ett selektivt ingrepp göras.

Se även avsnitt 14.1 Omvårdnad i samband med kirurgi.

Adjuvant strålbehandling rekommenderas och används för att förebygga återfall både lokalt och lokoregionalt vid MCC, trots avsaknad av större randomiserade studier. Det finns flera retrospektiva studier som visar att lokoregional återfallsfrekvens minskar samt total överlevnad ökar e204c5c1-08e4-429e-b65d-c5aa37089d5d10410143394617b40fe861-52dc-4a0e-a562-a907cb73129a121101433946170b563fde-32f3-4d20-b12d-2af28a1c052f122101433946173b7b1154-e050-45cb-8140-ad5ce456eb4512310143394617.

På grund av den snabba tillväxten av MCC så bör strålbehandling initieras utan dröjsmål. I NCCN Guidelines rekommenderas strålstart senast inom 4–6 veckor efter operation eftersom fördröjning riskerar att leda till ett sämre utfall e9eed870-ee6a-4ca7-b6a7-cad90f667d2110710143394617b0b91cc8-c715-40b4-9ea8-6bad9db7b52f12410143394617.

Den största studien som stödjer adjuvant strålbehandling hos MCC-patienter är en analys av 6 908 patienter insamlade från National Cancer Database, USA 3b7b1154-e050-45cb-8140-ad5ce456eb4512310143394617. Hos 4 843 patienter med stadium I–II (utan lymfkörtelengagemang) var adjuvant strålbehandling associerad med ökad totalöverlevnad (HR = 0,71, 95 % CI 0,64–0,80). Däremot såg man ingen förbättring i totalöverlevnad för de 2 065 patienterna med stadium III (HR = 0,98 95 % CI 0,86–1,12).

I en retrospektiv studie från Moffitt Cancer Center kunde man däremot visa att patienter med kliniskt eller patologiskt positiva lymfkörtlar som gavs postoperativ strålbehandling fick bättre lokoregional kontroll och bättre sjukdomsspecifik överlevnad än patienter med negativa lymfkörtlar b40fe861-52dc-4a0e-a562-a907cb73129a12110143394617. Till skillnad från övriga så var patienterna i denna kohort mer konsekvent behandlade med likartade marginaler och samtliga genomgick portvaktskörtelbiopsi.

Data finns som indikerar att det finns fördelar med att prioritera tidig strålbehandling framför större kirurgiska marginaler och radikalitet vad gäller risk för lokala återfall e9eed870-ee6a-4ca7-b6a7-cad90f667d2110710143394617b0b91cc8-c715-40b4-9ea8-6bad9db7b52f12410143394617.

MCC är en strålkänslig malignitet och uppvisar god respons på strålbehandling. Vanliga adjuvanta doser till patienter med negativa (fria) marginaler är 2 Gy per fraktion upp till 50 Gy, 5 fraktioner i veckan. Bolus bör användas där det är tillämpbart för att uppnå adekvat dos i hudytan. Target är operationsområdet (ärret) och 3–5 cm är vanliga marginaler. Doser som använts i studier är heterogena men god erfarenhet finns av 50 Gy adjuvant. För patienter med mikroskopiskt positiva marginaler rekommenderas högre slutdoser upp till 56–60 Gy. För patienter med makroskopiskt positiva marginaler, eller där radikalitet inte kan uppnås på grund av kosmetiska skäl, rekommenderas slutdoser upp till 60–66 Gy.

Se även 14.2 Omvårdnad i samband med strålbehandling.

Postoperativ strålbehandling till operationsområdet rekommenderas och flera studier har visat förbättrad överlevnad och förbättrad lokoregional kontroll e204c5c1-08e4-429e-b65d-c5aa37089d5d10410143694617b40fe861-52dc-4a0e-a562-a907cb73129a121101436946170b563fde-32f3-4d20-b12d-2af28a1c052f122101436946173b7b1154-e050-45cb-8140-ad5ce456eb4512310143694617. Vid tumörer under 1 cm utan högriskmarkörer som lymfovaskulär spridning, positiva marginaler, lokalisation i huvud-halsregionen och immunsuppression är observation ett alternativ eb3a8938-7a05-40c7-a898-0ceba5d5212a12510143694617. Se även 10.3.1.5 Tabell: Adjuvant strålbehandling utifrån kliniskt och patologiskt stadium samt 14.2 Omvårdnad i samband med strålbehandling.

Vid inkomplett diagnostik, vid lokalisation inom huvud-hals, vid kontraindikationer för portvaktskörtelbiopsi, eller då portvaktskörtelbiopsi inte lyckats, bör strålbehandling övervägas till regionala lymfkörtlar på grund av risk för mikroskopisk sjukdom.

Vid konstaterad metastasering till regionala lymfkörtlar bör lymfkörtelutrymning erbjudas med eventuell efterföljande strålbehandling, och då lymfkörtelutrymning inte är möjlig bör patienten erbjudas strålbehandling. Det finns stöd för god lokoregional kontroll med enbart strålbehandling f2a2ae43-7270-4693-9ebb-52b0e59b83641261014379461711958635-2f5d-4653-897e-61be87a4c5251271014379461755b99277-5af4-4d53-b274-92bfb2282cc212810143794617. Mot bakgrund av att många patienter kan bli aktuella för adjuvant strålbehandling efter lymfkörtelutrymning på grund av multipla engagerade lymfkörtlar och extrakapsulär växt, så kan definitiv strålbehandling övervägas som enda behandling. Detta eftersom strålbehandling kombinerat med lymfkörtelutrymning kan ge ytterligare betydande sjuklighet. Beslut bör förankras på MDK.

I en retrospektiv studie jämfördes lymfkörtelutrymning och strålbehandling och båda alternativen gav likvärdiga resultat. Studien har kritiserats då den innehöll få patienter, och i strålbehandlingsarmen återfanns patienter med både ockult lymfkörtelmetastasering och palpabla metastaser. Resultaten kan därför inte direkt överföras till kliniken f2a2ae43-7270-4693-9ebb-52b0e59b836412610143794617.

Adjuvant strålbehandling rekommenderas till regionala lymfkörtlar i följande fall:

• Kliniskt stadium IIA (då ingen portvaktskörtelbiopsi utförts).
• Stadium IIB.
• Oavsett stadium om det vid lymfkörtelutrymning finns extranodal växt eller multipla engagerade körtlar.

Adjuvant strålbehandling till regionala lymfkörtlar bör övervägas:

• Oavsett stadium vid förekomst av riskfaktorer som immunsuppression, lymfovaskulär invasion, primärtumör > 1 cm, eller primär tumör i huvud-halsregionen.
• Kliniskt stadium I (då ingen portvaktskörtelbiopsi utförts).

Se även avsnitt 10.3.1.5 Tabell: Adjuvant strålbehandling utifrån kliniskt och patologiskt stadium samt avsnitt 14.2 Omvårdnad i samband med strålbehandling.

*Lymfovaskulär spridning, tumörstorlek >1 cm, positiva marginaler, huvud-halslokalisation och immunsuppression anses som riskfaktorer.

Behandling med checkpointhämmare har visat lovande resultat hos patienter med metastatisk MCC (se avsnitt 11.1 Metastaserad sjukdom), men det finns ännu inga data som stödjer adjuvant immunterapi. Det pågår två randomiserade fas II-studier som studerar nivolumab (NCT02196961) och avelumab (NCT03271372) i adjuvant situation, och en fas III-studie som undersöker pembrolizumab (NCT03712605).

Neoadjuvant behandling med immunterapi undersöks för närvarande med nivolumab (NCT02488759) i en fas I/II-studie. Preliminära resultat från 25 patienter presenterades på American Society of Clinical Oncologys årliga möte 2018. Man såg ”major pathological response” i kirurgiska preparat (färre än 10 % viabla tumörceller) i 11 av 17 fall (65 %) efter 2 doser av nivolumab. Detta behöver studeras längre för att bekräfta dessa resultat, liksom för att kunna avgöra om neoadjuvant behandling kan påverka behovet av kirurgiska marginaler och adjuvant strålbehandling hos patienter med god patologisk respons.

Se även avsnitt 14.3 Omvårdnad i samband med immunterapi samt Nationella regimbiblioteket.

Adjuvant cytostatikabehandling rekommenderas inte på grund av svaga data och en risk för sämre svar på efterföljande behandling med immunterapi. Systemisk cytostatikabehandling har visat bra men kortvarig effekt för patienter med metastatisk sjukdom. Vid subgruppsanalys fanns ett visst stöd för ökad överlevnad med cytostatikabehandling vid lokalisation i huvud- och halsregionen samt manligt kön, primärtumör > 3 cm och positiva marginaler 0b563fde-32f3-4d20-b12d-2af28a1c052f12210143194617. Se även bilaga 3 Stöd för adjuvant cytostatikabehandling i litteraturen.

Definitiv strålbehandling bör övervägas till patienter i stadium I–III när kirurgi av någon orsak inte är möjlig (vid exempelvis inoperabla patienter, patienter som avböjer operation, oacceptabelt kosmetiskt resultat, etc.). Högre stråldoser, 60–66 Gy, rekommenderas 84d78941-4606-463b-9707-7cc6eca8c7666810143294617e3a44067-603c-4078-9b3a-8a0948c77d3412910143294617f38f78dc-b6ed-408a-be21-bf8b74cbd92b13010143294617. Data finns för MCC i huvud-halsregionen som visar att med enbart strålbehandling uppnås lokal kontroll i 75–85 % av fallen, medan ca 60 % av patienterna riskerar återfall framförallt utanför strålat område 55b99277-5af4-4d53-b274-92bfb2282cc212810143294617e3a44067-603c-4078-9b3a-8a0948c77d3412910143294617. Se även avsnitt 14.2 Omvårdnad i samband med strålbehandling.