Till sidinnehåll

Behandling vid avancerad sjukdom

11.1

Metastaserad sjukdom

Rekommendationer

  • Metastaserad sjukdom diagnostiseras säkrast med helkropps FDG-PET-DT.
  • Vid metastaserad sjukdom av Merkelcellscancer (MCC) bör systemisk behandling, i första hand med PDL1-hämmare, övervägas.
  • Vid progress på eller om kontraindikation föreligger för PDL1-hämmare bör platinumbaserad cytostatikabehandling övervägas.
  • Då MCC i de allra flesta fall är en högproliferativ sjukdom, rekommenderas kontinuerlig behandling utan uppehåll.

För patienter med metastaserad sjukdom måste behandlingen individanpassas så att allmäntillstånd och eventuell samsjuklighet beaktas. Därför rekommenderas att samtliga patienter diskuteras på en multidisciplinär konferens. I de flesta fall är systemisk behandling indicerad i första hand, men kirurgisk exstirpation och/eller extern strålbehandling kan vara av värde i selekterade fall vid oligometastasering eller för symtomlindring.

Merkelcellscancer (MCC) är en aggressiv sjukdom där det finns stor risk för metastasering. I stora metaanalyser beskrivs att minst hälften av alla patienter utvecklar lymfkörtelmetastasering och att en tredjedel utvecklar fjärrmetastaser 124125126127.

På grund av detta är det inte ovanligt att patienter redan vid diagnos har metastaserad sjukdom. Således krävs en noggrann klinisk undersökning redan vid diagnos samt portvaktskörtelbiopsi (SNB), se 7.2.5 Radiologisk utredning, då behandlingsupplägg och prognos skiljer sig markant mellan lokoregional och fjärrmetastaserad sjukdom.

11.1.1

Immunterapi

Data från två fas II-studier med avelumab respektive pembrolizumab vid metastaserad MCC talar för en god tumörhämmande effekt av checkpointblockad. Avelumab är en PD-L1-hämmare och den idag enda checkpointhämmaren godkänd av EMA för behandling av MCC. Behandlingen rekommenderas av NT-rådet vid metastaserad MCC sedan mars 2018. Pembrolizumab är en PD1-hämmare och har godkänd indikation för metastaserad MCC av FDA. Värt att notera är att ingen av studierna har en kontrollarm, detta då det är svårt att rekrytera patienter på grund av den låga incidensen. Trots detta anser författarna och läkemedelsmyndigheter (se ovan) att immunterapi bör vara det första alternativet då det finns goda förutsättningar till respons och responserna ofta har lång duration, jämfört med cytostatikabehandling.

Avelumab godkändes baserat på en fas II-studie där 88 MCC patienter behandlades i andra linjen, efter progress på cytostatikabehandling, och 116 patienter behandlades i första linjen. De patienter som fått avelumab i andra linjen beskrivs ha en objektiv responsrate på 33 %. Responsdurationen var mycket lång; 71 % av responserna varade i minst 12 månader och durationen av respons var 40,5 månader (median). Den progressionsfria överlevnaden var 2,7 månader i median och den totala överlevnaden var på 12,6 månader i median. Toxiciteten som rapporterades var låg, 11,4 % av patienterna utvecklade grad 3–4-biverkningar. För behandlingsnaiva patienter som fick avelumab i första linjen beskriver studien en objektiv responsrate på 40 % och durationen av respons var 18,2 månader. 128129.

Pembrolizumab godkändes av FDA baserat på en fas II-studie där 50 patienter behandlades i första linjen. Här rapporteras en objektiv responsrate på 56 %. Median för progressionsfri överlevnad var 16,8 månader medan median för responsduration och totalöverlevnad inte var nådda efter 15 månaders uppföljning. I denna studie var toxiciteten högre än för avelumab (se ovan) – 28 % av patienterna fick grad 3–4-biverkningar 130.

Preliminära resultat med nivolumab har nyligen presenterats där 25 patienter med 0–2 tidigare systemiska behandlingar inkluderats. En objektiv responsrate på 68 % rapporterades 131.

Behandlingstiden för immunterapi är fortfarande oklar, men i den studie som ligger till grund för godkännande av avelumab gavs behandlingen till dess progress var bekräftad, oacceptabel toxicitet uppkommit eller annan anledning där behandling inte lämpade sig. Behandling med pembrolizumab har getts under 2 års tid. I andra maligniteter finns studier som visar att minst 12 månaders behandling förbättrar generell överlevnad, men utöver detta ses bara skillnader i progressionsfri överlevnad 132. Dock saknas fortfarande studier som studerar just detta.

Se även avsnitt 14.3 Omvårdnad i samband med immunterapi samt Nationella regimbiblioteket.

11.1.2

Cytostatika

Evidensen för cytostatikabehandling vid metastaserad MCC är mer begränsad då de enda studier som är gjorda är retrospektiva. Dessa talar dock för att cytostatika också är ett effektivt behandlingsalternativ. Hur sekvensering av cytostatikabehandling i förhållande till immunterapi bör göras har inte studerats prospektivt, men då studier indikerat att avelumab-behandling är klart effektivast i första linjen (se ovan) bör denna behandling övervägas i första hand, även om de ovan nämnda studierna med avelumab och nivolumab talar för en god effekt av immunterapi även efter cytostatikabehandling.

I första hand finns evidens för platinum-baserade regimer, ffa i kombination med etoposid. I andra linjen kan cyklofosfamid i kombination med doxorubicin eller epirubicin och vinkristin (CAV) vara effektivt. Responsraten i första linjens behandling är hög (40–60 %) men responsdurationen överlag kort (2–9 månader). Resultaten är betydligt sämre i senare linjer 133134135136137138.

En dödlighet på 3–10 % har rapporterats vid cytostatikabehandling av MCC-patienter, där äldre patienter har en högre risk 133134135136137138.

Då MCC i de allra flesta fall är en högproliferativ sjukdom, rekommenderas kontinuerlig behandling utan uppehåll.

Se även avsnitt 14.4 Omvårdnad i samband med cytostatikabehandling.

11.1.3

Isolerad hyperterm perfusion och elektrokemoterapi

Isolerad hyperterm perfusion (isolated limb perfusion, ILP) är en behandling där den av tumör drabbade extremiteten isoleras kirurgiskt från systemcirkulationen, ansluts till en hjärt-lungmaskin och perfunderas därefter med mycket höga doser av cytostatika under 60-90 minuter varefter extremiteten sköljs ut och cirkulationen återställs. Det cytostatika som används är melfalan som doseras baserat på extremitetsvolym, och ibland även med tillägg av TNF-alpha (1–4 mg). Behandlingen ger mycket goda resultat med mycket liten risk för systemiska biverkningar. ILP är standardbehandling vid in-transit-metastaser av melanom lokaliserade till extremiteter, med objektiv respons hos cirka 90 % av patienterna och komplett respons hos cirka 60 % 139. Kunskapsläget för MCC är betydligt mer begränsat, i den tillgängliga litteraturen finns totalt 16 fall beskrivna och där hade totalt 88 % av patienterna komplett respons, vilket talar för en mycket god behandlingseffekt 140. Baserat på dessa data rekommenderas således ILP som första linjens behandling vid isolerade in-transit metastaser eller inoperabla recidiv lokaliserade till extremiteter. ILP har låg komplikationsfrekvens om den utförs vid centrum specialiserade på behandlingen och i Sverige är denna behandling helt centraliserad till Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.

Elektrokemoterapi (EKT) är en behandling som medför att cytostatikakoncentrationen i tumören ökas betydligt genom att elektricitet gör cellmembranen genomsläppliga för cytostatika som tillförts intravenöst eller lokalt. Strömmen leds in genom elektroder som placerats vid tumören. Litteraturen för behandling av MCC är mycket sparsam, och baseras i huvudsak på enstaka fallrapporter som rapporterar god effekt 141142.