Bilaga 3 Stöd för adjuvant cytostatikabehandling i litteraturen
Cytostatika ensamt eller i kombination med strålbehandling i den adjuvanta situationen är osäkert och kontroversiellt. Dessutom finns en oro för den immunsuppressiva effekten av cytostatika. Immunsystemet har en viktig roll mot MCC, baserat på ökad incidens hos immunsupprimerade patienter, associationen med MCPyV samt rapporter av spontan regression. Det finns inga starka data från randomiserade studier som utvärderar effekten av adjuvant cytostatika eller kombinationen adjuvant cytostatika och strålbehandling.
Den största studien som stödjer kombinationsbehandling är en retrospektiv studie med 4 815 patienter med MCC i huvud-halsregionen [1]. Ca 65 % hade en primärtumör < 2 cm i storlek. 18 % av patienterna hade positiva lymfkörtlar, i hälften av fallen var lymfkörtelstatus inte känd. I studien fick 1 995 patienter enbart kirurgi, 2 330 patienter postoperativ strålbehandling, 393 postoperativ kombinationsbehandling med strålbehandling och cytostatika och 97 patienter endast cytostatikabehandling. Medianöverlevnaden hos patienter som fått kombinationsbehandling och strålbehandling var 3,4 år. Patienter som fick postoperativ kombinationsbehandling och patienter som fick enbart adjuvant strålbehandling hade en överlevnadsfördel jämfört med de som fått enbart kirurgi (HR = 0,62, 95 % CI 0,47–0,81; HR = 0,80, 95 % CI 0,70–0,92). Adjuvant kombinationsbehandling var associerat med bättre överlevnad jämfört med enbart strålbehandling för patienter med positiva marginaler (HR = 0,41, CI 0,25–0,93), tumörstorlek > 3 cm (HR = 0,52, CI 0,30–0,90) samt manligt kön (HR = 0,69, CI 0,50–0,94).
I en annan stor studie från National Cancer Database inkluderades 6 908 patienter med MCC, inklusive 2 065 patienter med stadium III [2]. Varken adjuvant cytostatika eller kombinationsbehandling med strålbehandling och cytostatika påverkade total överlevnad jämfört med patienter som inte fick cytostatikabehandling.
I den prospektiva TROG 96:07-studien inkluderades 53 patienter med högrisk MCC baserat på återfall efter primärbehandling, positiva regionala lymfkörtlar och primärtumör > 1 cm eller resttumör efter kirurgi [3, 4]. Patienterna fick strålbehandling (2 Gy x 25 5 ggr per vecka upp till 50 Gy) med synkron karboplatin (AUC 4,5) samt etoposid (80 mg/m2 dag 1 och 3) under vecka 1, 4, 7 och 10. Medianuppföljning var 48 månader och man kunde se treårsöverlevnad, lokoregional kontroll och (distal) kontroll på 76, 75 respektive 76 procent [4]. I en jämförelse med historiska kontroller (kirurgi och strålbehandling utan cytostatika) sågs däremot ingen skillnad i total överlevnad [3].
Tidigare cytostatikabehandlade patienter kan ha lägre svarsfrekvens vid behandling med immunterapi, vilket kan vara till nackdel för patienter vid ett eventuellt återfall av sjukdomen. I JAVELIN Merkel 200-studien sågs att de objektiva responserna på avelumab i andra linjen (tidigare cytostatikabehandling) var lägre (28 mot 62 %) [5, 6].
1. Chen MM, Roman SA, Sosa JA, Judson BL. The role of adjuvant therapy in the management of head and neck merkel cell carcinoma: an analysis of 4815 patients. JAMA otolaryngology-- head & neck surgery. 2015;141(2):137-41.
2. Bhatia S, Storer BE, Iyer JG, Moshiri A, Parvathaneni U, Byrd D, et al. Adjuvant Radiation Therapy and Chemotherapy in Merkel Cell Carcinoma: Survival Analyses of 6908 Cases From the National Cancer Data Base. Journal of the National Cancer Institute. 2016;108(9).
3. Poulsen MG, Rischin D, Porter I, Walpole E, Harvey J, Hamilton C, et al. Does chemotherapy improve survival in high-risk stage I and II Merkel cell carcinoma of the skin? International journal of radiation oncology, biology, physics. 2006;64(1):114-9.
4. Poulsen M, Rischin D, Walpole E, Harvey J, Mackintosh J, Ainslie J, et al. High-risk Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous carboplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study--TROG 96:07. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2003;21(23):4371-6.
5. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D'Angelo SP, et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-85.
6. D'Angelo SP, Russell J, Lebbe C, Chmielowski B, Gambichler T, Grob JJ, et al. Efficacy and Safety of First-line Avelumab Treatment in Patients With Stage IV Metastatic Merkel Cell Carcinoma: A Preplanned Interim Analysis of a Clinical Trial. JAMA oncology. 2018;4(9):e180077.