MDS/MPN och Kronisk myelomonocytleukemi (KMML)
Rekommendationer KMML
- Diagnostik: Flödescytometri av perifert blod kan göras vid monocytos och KMML-misstanke. Diagnostiken görs i övrigt som vid MDS med benmärgsutstryk, biopsi, cytogenetik samt myeloid genpanel.
- Riskklassificering: Alla KMML bör klassificeras enligt CPSS-mol (ASXL1, NRAS, RUNX1, SETBP1). Om man överväger allo-HSCT bör IPSS-M räknas för myelodysplastisk KMML.
- Behandling: Hydroxyurea vid myeloproliferativ sjukdom utan blastökning. Azacitidin har retrospektivt visats ha en överlevnadsfördel vid KMML med blastökning. Transplantabla patienter med högrisk sjukdomsbild bör genomgå pretransplantationsutredning med sikte på allo-HSCT.
- Allmänt: Myeloproliferativ KMML har sämre prognos än myelodysplastisk KMML, medan det inte kunnat visas någon skillnad i överlevnad beroende på blasttal.
Rekommendationer övrig MDS/MPN
- Patienter med MDS/MPN-RS-T är oftast lågriskpatienter. Vid progress, diskutera med regional expert.
- IPSS-R, IPSS-M, CPSS-mol kan inte användas för någon av MDS/MPN-U, aKML eller MDS/MPN-RS-T och det finns inga specifika risk-scores för dessa diagnoser.
- Patienter med MDS/MPN-U och aKML har ofta dålig prognos. Om patienten kan vara aktuell för allo-HSCT, diskutera med regional expert.
Översikt MDS/MPN inklusive Kronisk myelomonocytleukemi, KMML
Gruppen MDS/MPN utgörs i huvudsak av KMML (75%). Definitionen av KMML i WHO2016 krävde förekomst av monocytos ≥1 x 109/L och ≥10% av LPK 3335 (tabell 10.1) men i den nya WHO klassificeringen 2022 23 räcker monocytos (≥ 0,5 x 109/L samt ≥ 10 % av LPK), cytopeni (i de flesta fall), < 20 % blaster i blod och BM, detekterad klonal hematopoes (avvikande cytogenetik och/eller 1 myeloidassocierad mutation ≥ 10 % VAF, avsaknad av BCR-ABL1 och avvikelser som vid myeloida neoplasier med eosinofili). I avsaknad av klonal hematopoes krävs monocytos> 1 x 109/L samt ≥ 10 % av LPK, ökning av blaster (≥ 5 % BM, ≥ 2 % blod), eller morfologisk dysplasi eller avvikande immunfenotyp som överensstämmer med KMML. Benmärgsbiopsi bör utesluta andra tillstånd som AML eller MPN associerad med monocytos. Fynd av mutation i CSF3R är ovanligt vid aKML och bör ge misstanke om kronisk neutrofil leukemi.
De nya versionerna av MDS/MPN- klassificeringen enligt WHO 2022 finns i tabell 1 i bilaga 5 2, samt tabell 2 i bilaga 5 3.
KMML
KMML har en incidens på cirka 0,4 per 100 000 invånare, ungefär 67 % av patienterna är män och medianålder vid diagnos är cirka 70 år 49. Risken för AML-transformation har angivits till 15–20 % [50] (++), således möjligen något lägre än för MDS. Inflammation och autoimmun sjukdom är vanligt vid MDS och ännu vanligare vid KMML; cirka 25 % av de svenska KMML-patienterna har autoimmun sjukdom 49 (+++). Patienterna kan ha högt CRP, Sweets syndrom, erytema nodosum, vaskulit och muskel- och ledvärk. Det är ännu inte visat om MDS- eller KMML-sjukdomen driver inflammationen eller om kronisk inflammation bidrar till sjukdomspatogenesen. Den prognostiska betydelsen av systemisk inflammation och autoimmun sjukdom vid KMML är oklar.
Tabell 10.1. Klassifikation av MDS/MPN (WHO 2016) 3335
|
Myelodysplastiska/myeloproliferativa neoplasier (MDS/MPN) |
|
Kronisk myelomonocytleukemi (KMML) |
|
Atypisk KML (aKML; BCR-ABL1-neg) |
|
Juvenil myelomonocytleukemi (JMML) |
|
MDS/MPN med ringsideroblaster och trombocytos (MDS/MPN-RS-T) |
|
MDS/MPN, oklassificerbar |
Diagnostik
Enl. WHO 2016 33 krävdes persisterande monocytos i blodet> 1 x 109/L och över 10 % av LPK, i över 3 månader utan att annan förklaring till monocytosen finns 3335 för KMML-diagnos. I de nya klassificeringarna 2022 (ref 2 och 3) har gränsen för monocytos sänkts till> 0,5 x 109/L och över 10% av LPK i blodet. KMML kan vara av främst myeloproliferativ karaktär (KMML-MP) med leukocytos ≥ 13 x 109/L eller myelodysplastisk typ (KMML-MD) med LPK < 13 x 109/L, dock krävs i princip signifikant dysplasi i minst en linje för diagnos (om dysplasierna är minimala, vilket är ovanligt, kan man dock ställa diagnos om klonalitet kan bevisas). Nomenklaturen KMML-MD och KMML-MP kommer från FAB-klassifikationen 1994 51 och det är sedan länge känt att MP har sämre prognos än MD (++++). Enligt WHO 2016 33 delas KMML in i tre kategorier: KMML-0, 1 och 2 baserat på procent blaster och blastekvivalenter (dvs. promonocyter) i benmärg och blod, men denna indelning har ingen klar prognostisk information 5052 (++++). I WHO 2022 har man återinfört KMML-1 och KMML-2. I litteraturen anges medianöverlevnaden för KMML till 12–36 månader, men vissa patienter har en betydligt längre överlevnad.
Diagnoskriterier
- Persisterande monocytos (≥ 0,5 x 109/L samt monocyter ≥ 10 % av LPK) utan annan förklaring.
- Uppfyller inte kriterier för AML, KML, PMF, PV eller ET BCR-ABL1 får ej förekomma vid KMML.
- Vid eosinofili bör PDGFRA, PDGFRB och FGFR1 rearrangemang och PCM1_JAK2
- Signifikant dysplasi i minst en cellinje.*
*Om dysplasier saknas kan diagnosen ställas om det finns klonala genetiska förändringar eller om monocytosen persisterat i 3 månader och alla andra orsaker är uteslutna.
Flödescytometri på perifert blod med uppdelning av subklasser av monocyter har visat sig effektiv för att skilja reaktiv mot klonal monocytos. En patient med KMML har vanligtvis över 94 % klassiska monocyter (CD14+ och CD16‑) 53 (+++).
Genetiskt har 70 % av KMML-patienterna normal karyotyp. Somatiska myeloida mutationer ses hos nästan alla patienter, där loss of function TET2-mutation är vanligast och finns hos cirka 60 % av patienterna följt av SRSF2 och ASXL1 50 (++++). ASXL1 är sedan länge förknippat med dålig prognos vid KMML 54 (++++) liksom vid andra myeloida maligniteter. Vid KMML har TET2-mutation en skyddande effekt både som singelmutation samt om flera mutationer i TET2-genen finns samtidigt 55 (++). Mutationer i RAS-associerade gener (främst NRAS och KRAS) är också vanliga vid KMML, främst KMML-MP.
Riskbedömning
IPSS och IPSS-R för MDS gäller inte för KMML med LPK ≥ 12 x 109/L och IPSS-M gör inte heller anspråk på att inkludera KMML med LPK ≥13 x 109/L. Det finns flera specifika KMML risk-scores där CPSS-mol är den som rekommenderas 56 (++++). KMML med LPK < 13 x109/L är inkluderade i det nya IPSS-M 46.
Tabell 10.3.1 CPSS-mol molekylär risk-score för KMML.
|
Genetisk risk-score |
0 |
1 |
2 |
|
Cytogenetisk risk |
låg |
intermediär |
hög |
|
ASXL1 |
icke muterad |
muterad |
- |
|
NRAS |
icke muterad |
muterad |
- |
|
RUNX1 |
icke muterad |
- |
muterad |
|
SETBP1 |
icke muterad |
muterad |
- |
|
Prognostisk variabel |
0 |
1 |
2 |
≥3 |
|
Genetisk risk-score (se ovan) |
låg |
Intermediär-1 |
Intermediär-2 |
hög |
|
Blaster i benmärgen % |
< 5 |
≥ 5 |
- |
- |
|
LPK x 109/L |
< 13 |
≥ 13 |
- |
- |
|
Transfusionsberoende (erytrocyter) |
nej |
ja |
- |
- |
|
Total CPSS-mol riskpoäng |
Total CPSS-mol risk |
|
0 |
Lågrisk |
|
1 |
Intermediär-1 risk |
|
2–3 |
Intermediär-2 risk |
|
≥ 4 |
högrisk |
Den genetiska risken bestäms först med hjälp av cytogenetisk risk. (Lågrisk är normal karyotyp och isolerad -Y, högrisk är trisomi 8 och komplex karyotyp med tre eller fler aberrationer, och alla kromosom 7 aberrationer. Alla andra cytogenetiska fall är intermediärrisk.) Dessutom fastställs mutation eller inte i ASXL1, NRAS, RUNX1 och SETBP1. Man blir genetisk lågrisk om man får 0 poäng, genetisk intermediär-1 om man får 1 poäng, genetisk intermediär-2 risk med 2 poäng och genetisk högrisk om man får tre eller fler poäng. Den genetiska risk-scoren i poäng enligt ovan räknas sedan in ”prognostisk variabel” med de kliniska parametrarna. Det totala antalet poäng blir en CPSS-mol-risk som är låg (0p), intermediär-1 (1 p), intermediär-2 (2–3 p) eller hög (4 eller fler poäng).
Behandling
Behandlingsindikationer är B-symtom, cytopenier, signifikant leukocytos vilket empiriskt ligger ungefär vi 30-40 x 109/L, symtomatisk splenomegali eller sjukdomsprogress med ökande blaster. Andra leukemiska manifestationer kan också vara indikation för behandling (låggradig DIC, gingivahyperplasi, hudmanifestationer av KMML, kronisk inflammation).
- Det finns ingen specifik behandling för KMML.
- Vid proliferativ KMML utan blastökning används främst hydroxyurea 50 (++).
- För lågrisk-KMML med anemi används erytropoietin på samma sätt som vid MDS.
- Icke-proliferativ KMML har inkluderats i kliniska studier med hypometylerande medel (azacitidin, decitabin) och har liknande respons-chans som annan MDS. Det publicerades nyligen en stor retrospektiv studie bara med KMML-patienter som visade att det finns en överlevnadsfördel för HMA-behandling vid KMML med högre blasttal 57 (+++). Azacitidin har enligt FASS indikationen myelodysplastisk KMML med blastökning, eftersom endast myelodysplastisk KMML inkluderades i registreringsstudien för azacitidin. Kliniskt rekommenderas azacitidin för myelodysplastisk KMML med blastökning. För myeloproliferativ KMML kan azacitidin också vara effektivt, och kan kombineras med hydroxyurea (+). Azacitidin har ofta god effekt på inflammatoriska tillstånd associerade med KMML. För KMML med blasttal nära AML-gränsen, överväg AML-lik behandling.
Allo-HSCT är den enda möjliga boten och de nordiska resultaten av 64 transplanterade KMML-patienter har nyligen sammanställts 58 (+++). Man bör överväga allo-HSCT till alla patienter med intermediär eller hög risk som inte har för hög biologisk ålder eller omfattande samsjuklighet. KMML patienter bör riskbedömas enligt CPSS-mol och för de med LPK <13x109/L med IPSS-M. Yngre patienter med låg risk kan i vissa fall bli aktuella för allo-HSCT. För övriga rekommendationer om utredning, bedömning, donatorval och sjukdomsreducerande behandling se kapitel 14 om allogen HSCT.
Övrig MDS/MPN
Enligt WHO-klassificeringen 2016 33 ingår fem specifika proliferativa diagnosentiteter i MDS/MPN: KMML, MDS/MPN-U, atypisk KML (aKML), MDS/MPN med ringsideroblaster och trombocytos (MDS/MPN-RS-T, förut RARS-T), samt juvenil myelomonocytleukemi (JMML). Nedan följer en kort beskrivning av MDS/MPN-U, aKML och MDS/MPN-RS-T.
MDS/MPN-U
Den här sjukdomsentiteten etablerades vid WHO-klassifikationen 2001 som en MDS/MPD med trombocytos och leukocytos. Enligt nuvarande definition 33 utgör MDS/MPN-U cirka 2–3 % av alla myeloida maligniteter. Diagnosen kräver signifikant dysplasi i minst en linje utan att uppfylla kriterierna för KMML eller annan MDS/MPN. De flesta patienterna (70 %) har normal karyotyp. Molekylärt finns inget specifikt mönster men ASXL1-mutation är vanligt och ses hos 30–55 % av patienterna, följt av TET2-, SRSF2-, SETBP1- och JAK2-mutationer. Medianöverlevnaden anges till 12–32 månader och även om det inte finns några specifika risk-scores för MDS/MPN-U, är ålder över 60 år, trombocytos och benmärgsblaster över 5 % markörer för dålig prognos.
Det finns ingen specifik behandling för MDS/MPN-U. Azacitidin är mindre effektiv än vid MDS, med 20–30 % behandlingssvar. Immunmodulerande läkemedel såsom interferon och mer nyligen ruxolitinib plus azacitidin har prövats i kliniska studier. Data varierar på hur det går efter allo-HSCT, sannolikt för att bara cirka 5 % av patienterna kan komma i fråga för allo-HSCT och ännu färre genomgår allo-HSCT.
MDS/MPN-RS-T
Patienter med MDS/MPN-RS-T (förut RARS-T) har vanligen anemi, TPK ≥ 450 x 109/L, och i benmärgen dyserytropoes, ringsideroblaster som utgör minst 15 % av erytroida prekursorer, samt stora och atypiska megakaryocyter. Patienterna har vanligen normal karyotyp och SF3B1-mutation påvisas hos 85 % av patienterna. JAK2V617F ses hos 50 %, medan CALR- och MPL-mutationer är ovanliga. Trombocytos-relaterade symtom såsom erytromelalgi, huvudvärk och vasomotorsymtom, liksom arteriell och venös trombos, är lika vanligt vid MDS/MPN-RS-T som vid essentiell trombocytos.
Behandlingen av MDS/MPN-RS-T är erytropoietin mot anemi, ofta acetylsalicylsyra och hydroxyurea för att minska trombocytosen och minska trombosrisken. Användandet av cytoreduktiv behandling är dock omdebatterad och kan förvärra anemi, men om cytoreduktion är nödvändig rekommenderas hydroxyurea (++). Prognosen vid MDS/MPN-RS-T är god, liknande prognosen vid SF3B1-muterad MDS-RS, som vanligen föregår den myeloproliferativa transformationen. De flesta patienterna klassificeras som lågrisk enligt IPSS‑R.
Atypisk KML (aKML)
Atypisk KML är en sjukdom med dålig prognos och hög risk för transformation till akut leukemi. Blod och benmärgsbilden liknar den vid KML men patienterna saknar BCR::ABL1 fusionen. Patienter som är tillgängliga för allo-HSCT bör transplanteras 59 (++). De flesta patienter (65 %) har normal karyotyp, och de vanligaste myeloida mutationerna är SETBP1 och ETNK1 i upp till 30 % av fallen, men även ASXL1, NRAS, KRAS, SRSF2 och TET2, medan klassiska MPN-relaterade mutationer som JAK2, MPL och CALR är ovanliga 60.