Behandling av metastaserad sjukdom och återfall

Vid metastaserad sjukdom kan cytoreduktiv nefrektomi övervägas och i selekterade fall metastasektomi eller stereotaktisk strålbehandling av metastaser. Systemisk behandling kan ge en regress av sjukdomen och förlänga överlevnaden. Palliativ strålbehandling är särskilt värdefull vid skelettmetastaser.

Det finns validerade prognostiska kriterier som är baserade på retrospektiva data från IMDC på njurcancerpatienter som behandlats med tyrosinkinashämmare. Medianöverlevnaden från start av behandling skiljer sig avsevärt mellan de prognostiska grupperna.

Prognostiska riskfaktorer för tumörprogress enligt IMDC (Hengs kriterier):

• Tid från diagnos till start av behandling < 1 år
• Lågt Karnofskys funktionsstatus (< 80 %)
• Lågt hemoglobin (< nedre normalvärde)
• Högt korrigerat s-kalcium (> övre normalvärde)
• Neutrofiler (> övre normalvärde)
• Trombocyter (> övre normalvärde)

Tabell 5. Prognostiska kriterier baserat på data från IMDC.

Valet av första linjens behandling vid klarcellig njurcancer baseras på riskgrupp enligt IMDC (tabell 5).

För patienter med IMDC låg risk rekommenderas i första hand singelbehandling med sunitinib eller pazopanib. Ingen av kombinationerna har visat någon signifikant OS-fördel jämfört med sunitinib, men däremot fördelar avseende andra effektmått såsom ORR (TKI + PD1) och PFS (TKI + PD1) respektive andel CR (samtliga kombinationer). För lågriskpatienter där objektiv respons, och inte enbart sjukdomskontroll, bedöms klinisk viktigt kan därför kombinationsbehandling övervägas.

För lågriskpatienter med liten tumörbörda som är asymtomatiska och med ingen eller mycket långsam progress kan en initial period av monitorering övervägas. Detta kan sannolikt medföra en längre behandlingsfri period med åtföljande mindre biverkningar utan att försämra överlevnaden i denna grupp. Detta gäller i synnerhet om endast singelbehandling med en TKI planeras f74f99c6-36b0-4a6d-bb4e-8634fd33a1d07111333577868.

Vid intermediär eller hög risk rekommenderas i första linjen kombinationsbehandling med CTLA-4-hämmare och PD1-hämmare (ipilimumab + nivolumab) alternativt TKI i kombination med PD1-hämmare. I det senare fallet är möjliga alternativ axitinib + pembrolizumab, kabozantinib + nivolumab eller lenvatinib + pembrolizumab. Vid långtidsuppföljning har kombinationen ipilimumab + nivolumab visat långvariga kompletta responser i större utsträckning än andra behandlingsregimer. Kombination med TKI + PD1-hämmare medför dock högre chans till objektiv tumörrespons och bör därför övervägas när snabb respons bedöms viktigt, såsom vid mycket stor tumörbörda och hotande symtom. Patienter som ska erhålla kombinationsbehandling bör vara i gott allmäntillstånd och utan större samsjuklighet.

TKI som singelbehandling rekommenderas för patienter som inte bedöms tolerera checkpointhämmare. Kabozantinib var mer aktiv än sunitinib i en randomiserad fas 2-studie för patienter med riskfaktorer 101d8d7e-e00c-487a-8242-e89832f31bc67211333577868. Individualiserad TKI-behandling är av stor vikt och kan inkludera dosanpassning, ändrat behandlingsschema och längre behandlingsuppehåll 18398f91-11ca-49fe-862a-f5215197e8d67311333577868.  Patienter med uttalad kardiovaskulär eller cerebrovaskulär samsjuklighet där TKI bedöms riskfyllt, kan övervägas för singelbehandling med en PD1-hämmare (expert opinion).

Patienter med sarkomatoid differentiering bör oavsett riskgrupp erhålla checkpointhämmare i första linjen, vid gott allmäntillstånd i första hand ipilimumab + nivolumab b7898a0f-df55-4243-819d-37bbf8ac49f97411333577868. Om patienten inte bedöms tolerera kombinationsbehandling med ipilimumab + nivolumab eller PD1-hämmare + TKI bör en PD1-hämmar som singelbehandling erbjudas.

Patienter som inte fått immunterapikombination i första linjen har en överlevnadsfördel av nivolumab i andra linjen. Evidens stöder TKI som singelbehandling till övriga patienter i andra linjen. Ett TKI-preparat som patienten inte tidigare fått bör väljas. Patienter som har progredierat under pågående immunterapi gagnas inte av ytterligare immunterapi 636d7b66-a19d-4a60-a70d-24b96cce7bb67511333677868.

Kabozantinib och nivolumab är de enda läkemedel som visat överlevnadsvinst i randomiserade studier i andra linjen (jämfört med everolimus) efter minst en tidigare linje med TKI 93ac823e-5994-46ce-954c-1ac16b271e397611333677868867aacee-7b6d-418e-842e-4478f1fe2b6f7711333677868.

När en patient bedöms refraktär mot både immunterapi och TKI-preparat kan everolimus övervägas förutsatt gott allmäntillstånd.

För patienter som progredierar under eller efter adjuvant behandling med pembrolizumab är optimalt behandlingsval oklart. Vid oligoprogress med lokalrecidiv eller enstaka fjärrmetastas bör i första hand lokal behandling med metastaskirurgi, SBRT eller ablation övervägas. Recidiv under, eller kort efter, avslutad adjuvant behandling bör i normalfallet föranleda terapiskifte till ett TKI-preparat. Vid sena recidiv >6 månader efter avslutad pembrolizumab kan immunterapi-innehållande kombination övervägas (expert opinion) 3fc6f15f-9985-4063-ab77-436b55c8548a7811333677868. Än så länge saknas emellertid evidens i denna situation.

Det finns inga randomiserade fas 3-studier med ovan nämnda läkemedel på patienter med icke-klarcellig njurcancer. TKI har betraktats som förstahandsval. I en nyligen presenterad enarmad fas 2-studie (Keynote-B61) erhöll patienter med icke-klarcellig njurcancer (n = 158) kombinationsbehandling med lenvatinib + pembrolizumab. Med en medianuppföljning på 15 månader var PFS i median 18 månader. Medianöverlevnaden var inte uppnådd men överlevnaden vid 12 månader var 82 %. Andelen objektiva responser var 49 % och andelen kompletta remissioner 6 %. Objektiva responser sågs främst hos patienter med papillär, oklassificerad icke-klarcellig eller translokationscellscancer (ORR 54 % för icke-kromofob cancer sammanslaget), patienter med kromofob njurcancer (n = 29) mer sällan svarade objektivt (ORR 28 %) medan 41 % hade stabil sjukdom. Vid kromofob njurcancer var sannolikheten för objektivt svar på kombinationen därmed ungefär i paritet med vad som tidigare presenterats för singelbehandling med TKI eller everolimus. Biverkningsprofilen liknade tidigare studier med kombinationen med 51 % grad 3–4 toxicitet d7a4872e-a770-4a21-8e23-c1bab012f4137911333777868.

En annan nyligen presenterad enarmad fas 2-studie (CaboNivo trial) utvärderade kombinationsbehandling med kabozantinib + nivolumab i första linjen hos patienter med metastaserad icke-klarcellig njurcancer (n = 47, varav 6 patienter med kromofob cancer). Efter en medianuppföljningstid på 34 månader var PFS i median 13 månader med en median OS på 28 månader. ORR var 41 % för hela gruppen och 54 % om kromofoba patienter exkluderades. Kompletta remissioner sågs hos 4 % av patienterna. Ingen av de sex patienterna med kromofob cancer svarade objektivt. Grad 3–4 toxicitet sågs hos 55 % 43cd36bf-4366-4bf1-91ed-61e391dc65388011333777868.

Således finns nu två icke-randomiserade fas 2-studier som talar för att kombinationsbehandling med TKI + PD1-hämmare bör övervägas för patienter med icke-klarcellig cancer, i synnerhet vid annan subtyp än kromofob. Flertalet av patienter som kan komma ifråga för kombinationsbehandling kommer därmed att ha papillär cancer. Såväl lenvatinib + pembrolizumab som kabozantinib + nivolumab är tänkbara alternativt, med identisk ORR på 54 %. Motsvarande siffra för ORR med kabozantinib som singelbehandling var 23 %. PFS-data talar även till fördel för kombinationsbehandling (som jämförelse var PFS 9 månader vid kabozantinib som singelbehandling). Noteras bör att behandlingarna aldrig jämförts head-to-head. Vårdprogramgruppen rekommenderar att behandling med endera av dessa kombinationer övervägs i första linjen till patienter med icke-klarcellig cancer av annan typ än kromofob och med gott allmäntillstånd.

För patienter med icke-klarcellig njurcancer av annan typ än kromofob och som inte bedöms tolerera kombinationsbehandling rekommenderas kabozantinib eller pembrolizumab som singelbehandling 871c4b7f-905f-45cc-99ac-59628cfd25cd8111333777868daf4e321-6f92-44df-bd1b-3e6e32b1e6478211333777868. Det av preparaten som inte använts i första linjen kan prövas i andra linjen.

Vid kromofob cancer talar retrospektiva data för att ett TKI-preparat eller everolimus kan användas i första linjen d0562e4d-c342-4543-bf63-2545b4a96234831133377786883cb45d2-817f-4ee0-8f93-ab837b691ee98411333777868. I selekterade fall kan kombinationsbehandling med lenvatinib + pembrolizumab övervägas baserat på data från Keynote-B61. Metastaskirurgi eller stereotaktisk strålbehandling bör övervägas vid oligoprogress av kromofob cancer, både mot bakgrund av begränsad farmakologisk behandlingsarsenal och med hänsyn till det ofta indolenta sjukdomsförloppet (expert opinion).

Collecting duct carcinoma respektive medullär njurcancer utgör ovanliga entiteter. Aktiva läkemedel vid collecting duct carcinoma inkluderar platinum-gemcitabin och kabozantinib a4fd2bf5-ad58-4a53-aee5-42e76e921fe08511333777868. Vid progress finns begränsade data talande för aktivitet även av PD1-hämmare 2904e716-1f03-4550-9070-7a2fb5e937418611333777868.

Exempel på aktiva läkemedel vid medullär njurcancer är platinum, gemcitabin, paklitaxel och doxorubicin. På grund av tillståndets ovanlighet saknas större sammanställningar. Till patienter i gott allmäntillstånd förefaller kombinationen paklitaxel-platinum-gemcitabin ge god chans till respons (expert opinion). Tillgängliga data indikerar låg chans till effekt av TKI respektive PD1-hämmare vid medullär njurcancer. CA‑125 förefaller kunna fungera som tumörmarkör vid medullär njurcancer. Konsultation på nationell nivå bör ske.

IMDC-kriterierna är prognostiska och viktiga inför behandlingsval. För övrigt saknas validerade prediktiva biomarkörer i klinisk praxis. Följande faktorer har utifrån tillgängliga data sannolikt viss betydelse under de omständigheter som specificeras nedan. I synnerhet bör sarkomatoid differentiering beaktas som en prediktiv markör för immunterapi.

Sarkomatoid differentiering (oavsett histologi för övrigt) är en ogynnsam prognostisk faktor vid njurcancer men har associerats med bättre svar på immunterapi i randomiserade studier. Efter en uppföljningstid på 5 år av data från CheckMate 214 sågs vid behandling med ipilimumab + nivolumab kompletta responser hos 23 % av patienterna med sarkomatoid differentiering jämfört med 12 % hos samtliga patienter i studien med intermediär eller hög risk 4467755f-52f1-4ebe-9bcb-ee2471b35c94871133417786837c1379a-f14e-471e-8c93-5a1e1826f0e68811334177868.

Jämfört med sunitinib medförde ipilimumab + nivolumab en signifikant överlevnadsfördel med HR för död på 0,45 (95 % KI 0,3–0,7) om tumören uppvisade sarkomatoid differentiering. I hela studiepopulationen var HR för död 0,65 till förmån för ipilimumab + nivolumab 657fc695-6b08-4bb6-a94a-34d58f1ba13b8911334177868. ORR på immunterapikombinationen var 61 % hos patienter med riskfaktorer och sarkomatoid differentiering jämfört med 42 % hos alla patienter med riskfaktorer. Andel sarkomatoida patienter som upnådde CR med ipilimumab-nivolumab var 23 %, jämfört med 6 % för de som behandlades med sunitinib. Även kombinationsbehandling med TKI + PD1‑hämmare ger bättre responser och förefaller förlänga överlevnaden jämfört med TKI singel vid sarkomatoid njurcancer. En nylig real-world-studie stödjer att patienter med sarkomatoid differentiering bör behandlas med någon typ av immunterapi-innehållande kombination b7898a0f-df55-4243-819d-37bbf8ac49f97411334177868. Långtidsuppföljning av fas 3-data vid sarkomatoid njurcancer har emellertid endast publicerats för kombinationen ipilimumab-nivolumab.

I jämförelse med sunitinib hade patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 större nytta av ipilimumab i kombination med nivolumab än patienter med PD-L1-negativa tumörer, men i båda grupperna medförde behandlingskombinationen en överlevnadsfördel 41bdcf4e-1529-44bc-9425-073d407815e49011334177868. PD‑L1‑analys rekommenderas ännu så länge inte rutinmässigt.

Betydelsen av nefrektomi inför immunterapi eller inför kombinationsbehandling med immunterapi + TKI är otillräckligt studerad. Utifrån subgruppsanalyser i registreringsstudierna kan man inte urskilja någon tydlig skillnad i överlevnad beroende på nefrektomi-status.

Ipilimumab + nivolumab

Ipilimumab är en monoklonal antikropp som verkar genom att hämma CTLA‑4. Nivolumab är en monoklonal antikropp som hämmar PD1.

Ipilimumab + nivolumab i kombination rekommenderas som förstalinjesval för behandling av klarcellig njurcancer med intermediär eller hög risk. Rekommendationen baseras på en fas 3-studie (CheckMate 214) som var designad för att mäta de primära effektmåtten överlevnad, response rate och progressionsfri överlevnad för patienter med intermediär och hög risk. Vid den senaste uppdateringen med en medianuppföljningstid på 8 år var medianöverlevnaden för patienter med riskfaktor 47 månader i kombinationsarmen och 26 månader med sunitinib (HR 0,69). Objektiva responser sågs hos 42 % respektive 27,5 % och komplett respons hos 12 % respektive 3,0 %, 43 % av samtliga patienter som behandlades med ipilimumab + nivolumab levde fem år efter studiestart 37c1379a-f14e-471e-8c93-5a1e1826f0e68811334677868. För patienter med låg risk sågs ingen signifikant skillnad i överlevnad mellan armarna (HR 0,82, 95 % KI 0,60–1,13) men en högre andel kompletta responser med ipilimumab-nivolumab jämfört med sunitinib (13 % vs 6 % CR). 69 % av dessa patienter hade bibehållen komplett remission vid 8-årsuppföljningen.

Kombinationen ipilimumab + nivolumab rekommenderas av EAU och ESMO guidelines som en av tre möjliga behandlingar i första linjen vid njurcancer med intermediär eller hög risk och kan övervägas även vid lågrisksjukdom.

Kabozantinib + nivolumab

En publicerad fas 3-studie (CheckMate 9ER) utvärderade kabozantinib + nivolumab jämfört med sunitinib som singelbehandling i första linjen oavsett IMDC-riskgrupp ca44d39b-8c24-4386-ba35-d06d24ca047a9111334677868. Med en uppföljningstid på 68 månader (ASCO-GU 2025) ses bibehållen PFS-vinst (16,4 mån vs 8,3 mån, HR 0,58) respektive OS-vinst (46,5 mån vs 35,5 mån) med HR 0,79 till fördel för kombinationsarmen i ITT-populationen). En OS-vinsten ses hos patienter med intermediär eller hög risk., men saknas i lågriskgruppen (HR 1,1) på i lågriskgruppen. Dock medförde kombinationen även i lågriskgruppen en högre andel objektiva responser (ORR 66 % vs 43 %), större chans till CR (16 % vs 7 %) och längre PFS (21 mån vs 13 mån jämfört med sunitinib. Responsdurationen var i median 20 mån (kombinationen) vs 18 mån (sunitinib) för lågriskpatienter. Studien ligger till grund för EAU:s och vårdprogramgruppens rekommendation om kabozantinib och nivolumab i kombination som en av tre möjliga behandlingar i första linjen vid intermediär och hög risk. Kombinationen kan övervägas för lågriskpatienter.

Axitinib + pembrolizumab

En fas 3-studie (Keynote-426) där kombinationen axitinib + pembrolizumab jämfördes mot sunitinib i första linjen visade fördel för kombinationsarmen 6f3056a1-888f-418d-afe7-e08abafde5249211334677868. Primära effektmått var både PFS och OS. Vid den senaste uppdateringen sågs efter 5 år en progressionsfri överlevnad på 18 % för kombinationsarmen jämfört med 7 % för sunitinib (HR 0,69) a3346ab8-dceb-4a32-8af5-fded32c24d349311334677868. För OS var skillnaden mindre men fortsatt signifikant i ITT-populationen (HR 0,84) med 5-årsöverlevnad på 42 % i kombinationsarmen jämfört med 37 %, i sunitinib-armen,). OS-vinsten drevs av patienter med riskfaktorer (HR 0,76) Ingen signifikant överlevnadsskillnad sågs i lågriskgruppen (HR 1,1), där PFS var numeriskt men inte statistiskt signifikant skilt mellan grupperna i PFS (HR 0,76; 95 % CI 0,57–1,02). Sannolikheten att uppnå objektiv respons var högre i kombintionsarmen, i såväl ITT-populationen (61 % vs 40 %) som i lågriskgruppen (69 % vs 50 %). Baserat på studieresultaten rekommenderas denna kombination av EAU och vårdprogramgruppen som en av fyra möjliga behandlingar i första linjen vid IMDC intermediär och hög risk, och kombinationen kan övervägas för lågriskpatienter.

Pembrolizumab + lenvatinib

I en fas 3-studie (CLEAR) medförde kombinationsbehandling med pembrolizumab + lenvatinib en signifikant förlängd PFS, 24 månader jämfört med 9 månader för sunitinib (HR 0,39). Efter en uppföljningstid på i median 27 månader var totalöverlevnaden signifikant bättre i kombinationsarmen (HR 0,66) ca44d39b-8c24-4386-ba35-d06d24ca047a9111334677868. Objektiv tumörrespons sågs hos 71 % av patienterna som behandlades med pembrolizumab + lenvatinib, jämfört med 37 % av patienterna i sunitinib-armen. Responsdurationen var i mediantid 26 månader jämfört med 15 månader. Andelen kompletta responser (CR) var 18 % (pembrolizumab + lenvatinib) jämfört med 4 % (sunitinib). Vid en uppdatering med en medianuppföljningstid på 4 år var medianöverlevnaden 53,7 månader mot 54,3 månader (HR 0,79, 95 % CI 0,63–0,99, p 0,04) för ITT-populationen med lenvatinib + pembrolizumab jämfört med sunitinib. Även i denna studie sågs överlevnadsvinsten hos patienter med riskfaktorer.  Studien visade ingen skillnad i OS mellan behandlingsarmarna för lågriskpatienter (HR 0,94, ej signifikant), dock medförde kombinationen en högre andel objektiva responser (ORR 68 % vs 51 %), större chans till CR (21 % vs 5 %) och längre PFS (28 mån vs 13 mån) jämfört med sunitinib hos lågriskpatienter. Responsdurationen var i median 27 mån vs 15 mån. Baserat på studieresultaten rekommenderas denna kombination av EAU och vårdprogramgruppen som ett av fyra möjliga behandlingsalternativ i första linjen vid IMDC intermediär och hög risk, och kombinationen kan även övervägas för lågriskpatienter 0db72bef-4c31-4a20-ab8c-ef587a44658e9411334677868.

Avelumab + axitinib

Avelumab är en monoklonal antikropp mot PD-L1.

I en fas 3-studie jämfördes kombinationen avelumab + axitinib mot sunitinib c2b25d80-70d6-4119-a24a-d20d83b319be9511334677868. Primära effektmått var progressionsfri överlevnad och total överlevnad hos patienter med positivt PD-L1-uttryck. PFS skiljde sig inte signifikant mellan den PD-L1-positiva gruppen och intention to treat-populationen (ITT). Efter en minimal uppföljning på tretton månader var den progressionsfria överlevnaden signifikant längre i kombinationsarmen, 13,3 månader, mot 8 månader i sunitinib-armen (HR 0,69, p 0,0001) (ITT). Överlevnadsdata var omogna utan signifikant skillnad mellan armarna. ORR var 53 % och 27 % (ITT) och kompletta responserna var 4 % mot 2 % i respektive arm. På basen av detta rekommenderas kombinationen inte i nuläget av EAU eller vårdprogramgruppen.

Nivolumab är en monoklonal antikropp mot PD1. För patienter som fått TKI som singelbehandling i första linjen rekommenderas immunterapi med nivolumab som singelbehandling i andra linjen. Nivolumab kan även ges i senare linjer om immunterapi inte givits tidigare.

I en fas 3-studie jämfördes nivolumab med everolimus hos patienter med metastaserad klarcellig njurcancer som tidigare fått en eller två linjers TKI-behandling d5f6ce7d-1149-4e79-a991-752c4747ac8d9611334777868. Överlevnad var det primära effektmåttet, och den ökade signifikant för nivolumab med en median på 25,0 månader mot 19,6 månader för everolimus. Skillnaden var också signifikant gällande respons men inte för progressionsfri överlevnad. Man fann inte någon korrelation mellan svar på behandlingen och uttrycket av PD-L1 i undersökta tumörer från patienterna.

Axitinib

Roll i första linjen

Singelbehandling
Evidens saknas.

Kombinationsbehandling
För kombinationsbehandling med axitinib och PD-(L)1-hämmare, se ovan.

Roll i andra och senare linjer

I en fas 3-studie jämfördes axitinib i andra linjen med sorafenib. Studien utfördes på patienter som tidigare fått behandling med antingen sunitinib, bevacizumab och interferon-α, temsirolimus eller cytokiner. PFS (primärt effektmått) var signifikant längre för axitinib jämfört med sorafenib (6,7 månader jämfört med 4,7 månader).

Kabozantinib

Roll i första linjen

Singelbehandling
I en randomiserad fas 2-studie (CABOSUN, n = 157) jämfördes kabozantinib med sunitinib i första linjen hos intermediär- och högriskpatienter. Primärt effektmått var PFS som var 8,6 jämfört med 5,4 månader till kabozantinibs fördel, medan medianöverlevnaden inte skiljde sig signifikant mellan grupperna (26,6 månader respektive 21,2 månader) 41bdcf4e-1529-44bc-9425-073d407815e49011335077868. Kabozantinib godkändes av EMA 2018 i första linjen på basen av dessa data. Senare studier har emellertid visat att patienter med IMDC intermediär eller hög risk i första hand bör erbjudas immunterapi-kombination i första linjen. För patienter som inte bedöms tolerera immunterapi är singelbehandling med kabozantinib ett rimligt behandlingsval i första linjen.

Kombinationsbehandling
För behandling med kabozantinib och PD1-hämmare, se ovan.

Roll i andra och senare linjer

Singelbehandling
I en fas 3-studie jämfördes kabozantinib med everolimus hos patienter med klarcellig njurcancer som progredierat efter tidigare anti-VEGF-behandling i en eller flera linjer. Primära effektmåttet PFS var signifikant längre för kabozantinib, 7,4 månader mot 3,8 månader för everolimus. Hos de patienter som endast fått en tidigare linje med sunitinib var PFS 9,1 månader för kabozantinib och 3,7 månader för everolimus med en överlevnadsvinst för kabozantinib jämfört med everolimus, 21,4 mot 16,5 månader 93ac823e-5994-46ce-954c-1ac16b271e397611335077868. Studien har etablerat kabozantinib som andralinjesval för patienter som tidigare behandlats med immunterapi-kombination, förutsatt att kabozantinib inte ingått i primärbehandlingen.

Kombinationsbehandling
Evidens saknas.

Pazopanib

Roll i första linjen

Singelbehandling
I en fas 3-studie jämfördes pazopanib med sunitinib i första linjen. Det var inte någon signifikant skillnad avseende det primära effektmåttet PFS, 8,4 respektive 9,5 månader. Den totala överlevnaden var likvärdig med en medianöverlevnad för pazopanib-armen på 28,4 månader och 29,3 månader för sunitinib-armen 6f7dfb63-e168-4a4f-8329-2e08d75e736d9711335077868. På basen av denna studie rekommenderar EAU pazopanib som ett möjligt behandlingsalternativ i första linjen för patienter i IMDC lågriskgrupp.

Kombinationsbehandling
Evidens saknas.

Roll i andra och senare linjer

Singelbehandling
Pazopanib som singelbehandling kan i likhet med andra TKI-preparat som patienten inte tidigare erhållit övervägas i andra linjen (förutsatt att immunterapipreparat tidigare prövats i första linjen) eller senare linjer. Data för pazopanib i andra eller senare linjer är emellertid svagare än för kabozantinib respektive axitinib som singelbehandling.

Kombinationsbehandling
Evidens saknas.

Sunitinib

Roll i första linjen

Singelbehandling
Sunitinib är ett etablerat läkemedel vid njurcancer som i registreringsstudien förlängde PFS från 6 månader (interferon) till 11 månader (sunitinib) 9476fbfd-40b9-4761-9b8c-71af57d252709811335077868. Effekten av sunitinib varierar i förhållande till IMDC-riskgrupp. I CheckMate 214 visades att patienter med klarcellig njurcancer av lågrisktyp hade större chans till objektiv tumörrespons med sunitinib som singelbehandling (ORR 54 %) jämfört med ipilimumab + nivolumab i kombination (ORR 29 %). Immunterapi gav även kortare PFS än sunitinib hos lågriskpatienter, HR 1,84 (1,3–2,6). Immunterapi förbättrade inte heller totalöverlevnaden jämfört med sunitinib för lågriskpatienter, HR för död 1,19 (0,77–1,85) 41bdcf4e-1529-44bc-9425-073d407815e49011335077868. Således är sunitinib att föredra jämfört med ipilimumab + nivolumab till lågriskpatienter. Emellertid visar flera mer aktuella fas 3-studier att singelbehandling med sunitinib ger kortare PFS och lägre andel objektiva responser jämfört med kombinationsbehandling med en TKI + en PD(L)1-hämmare även för lågriskpatienter ca44d39b-8c24-4386-ba35-d06d24ca047a91113350778686f3056a1-888f-418d-afe7-e08abafde5249211335077868c2b25d80-70d6-4119-a24a-d20d83b319be9511335077868d5f6ce7d-1149-4e79-a991-752c4747ac8d9611335077868. Vid lågrisksjukdom finns i nuläget, mot bakgrund av begränsad uppföljningstid, dock ingen evidens för förlängd totalöverlevnad med kombination av TKI + PD(L)1-hämmare i jämförelse med sunitinib (HR för död hittills ej signifikant vid lågrisk i samtliga publicerade studier). Sammantaget är det vårdprogramgruppens bedömning att sunitinib kan övervägas som första linjens preparat till patienter med klarcellig njurcancer av lågrisktyp.

Behandling med sunitinib bör ges med 2 veckors behandling och 1 vecka utan behandling (2/1-veckorschema), baserat på flera studier som visat lägre andel biverkningar och bättre följsamhet, jämfört med tidigare standardschema (4/2) med bibehållen effekt c9089592-0607-442c-9d84-38087750dcd59911335077868c86f8b0e-695c-40f7-b71c-f3640c126d3c10011335077868.

Kombinationsbehandling
Evidens saknas.

Roll i andra linjen

Singelbehandling
Sunitinib som singelbehandling kan i likhet med andra TKI-preparat som patienten inte tidigare erhållit övervägas i andra linjen (förutsatt att immunterapipreparat tidigare prövats i första linjen) eller senare linjer. Data för sunitinib i andra eller senare linjer är emellertid svagare än för kabozantinib respektive axitinib som singelbehandling.

Kombinationsbehandling
Evidens saknas.

Bevacizumab

Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot VEGF och är registrerad i kombination med interferon-α som behandling av metastaserad njurcancer. Två studier jämförde kombinationen med enbart interferon-α + placebo. Båda studierna visade en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad för kombinationsarmen (AVOREN, CALGB 90206) 65e486fc-a74d-4d7b-90a3-29bb2c68d36b101113355778684d5c4739-07f4-483c-81d3-6c5c724a74b310211335577868. Total överlevnad var likvärdig i båda studierna.

Kombinationen används numera sällan.

Everolimus

Everolimus är en peroral mTOR-hämmare som tidigare var vanlig i andra eller tredje linjen och har nyligen använts som kontrollarm i jämförelse med aktuella läkemedel i andra eller senare linjer. För patienter som progredierat på såväl immunterapi som på minst ett TKI-preparat kan everolimus övervägas.

Sorafenib

Sorafenib är en TKI som i andra linjen ger kortare PFS men jämförbar överlevnad som axitinib som singelbehandling, se ovan.

Temsirolimus

Temsirolimus är en intravenös mTOR-hämmare som numera sällan används.

Tivozanib

Tivozanib är en TKI selektiv för VEGFR.

I en fas 3-studie jämfördes tivozanib i första linjen med sorafenib f2f2b14e-e6f8-4205-aea1-ba0e5294e51e10311335577868. PFS var signifikant längre för tivozanib men totalöverlevnaden ökade inte. Tivozanib godkändes för behandling i första linjen i Sverige hösten 2018. Mot bakgrund av att sorafenib användes som kontrollarm och avsaknad av OS-fördel bedömer vårdprogramgruppen att tivozanib inte är ett förstahandsval.

I en fas 3-studie jämfördes tivozanib i tredje eller senare linje med sorafenib. Av tidigare behandlingar skulle minst en vara VEGF-riktad behandling. PFS var signifikant längre för tivozanib, 5,6 månader jämfört med sorafenib 3,9 månader.

En randomiserad fas 2-studie (n = 153) av patienter som tidigare behandlats med VEGF-riktad behandling har visat en förlängd PFS från 5,5 månader (everolimus som singelbehandling) till 14,6 månader när lenvatinib gavs i kombination med everolimus (HR 0,40) 49068c0a-5d39-47d3-98ae-c02ceff513c510411336277868. Toxiciteten var mer uttalad i kombinationsarmen med grad 3–4 hos 71 % jämfört med 50 %.

Behandling med bisfosfonater åstadkommer en långvarig hämning av osteoklasterna, vilket utnyttjas kliniskt för att hämma skelettdestruktion vid malign sjukdom. I en randomiserad studie där njurcancerpatienter med skelettmetastaser ingick har man påvisat att zoledronsyra kan förebygga skelettsjuklighet. Denosumab är en monoklonal antikropp riktad mot RANK‑L, en ligand som är central för osteoklasternas bildning och funktion. Båda läkemedlen är godkända för att förebygga skelettrelaterade händelser.

Zoledronsyra eller denosumab kan rekommenderas till njurcancerpatienter med skelettmetastaser. Vid nedsatt njurfunktion är denosumab att föredra. Tandstatus bör värderas av specialisttandläkare och eventuellt behöver tandsanering göras innan start av behandling för att förebygga biverkning med osteonekros. Tillskott med D-vitamin och kalktillskott ges om patienten inte har hyperkalcemi. Kalciumnivån och njurfunktionen i serum bör följas 4773a505-4cf7-4a72-861c-e2718a2a709b10511336377868.

Stereotaktisk strålbehandling är ett alternativ till kirurgi vid lokalt återfall och/eller mot oligometastaser. Flera retrospektiva och mindre fas 2-studier påvisar god effekt med långvarig lokal kontroll i selekterade fall. Stereotaktisk strålbehandling kan också övervägas vid lokaliserad njurcancer som ej lämpar sig för kirurgi eller ablation.

En svensk retrospektiv studie talar för att selekterade patienter kan uppnå lång överlevnad efter metastaskirurgi eller stereotaktisk strålbehandling. Denna studie visade även att patienter med ett fåtal synkrona metastaser kan ha nytta av sådan behandling 9d3196ab-f37d-4049-8276-48565c8f71c310611336577868c4c605bc-7ad1-43af-bfd5-c350d055548e10711336577868.

Strålbehandling är indicerad vid skelettmetastaser för behandling av smärttillstånd, vid risk för spontanfraktur och vid ryggmärgskompression om operation inte är möjlig. I retrospektiva serier av patienter med skelettmetastaser svarar 60–80 % med reducerad smärta. Vid strålbehandling av skelettmetastaser i palliativt syfte har singelfraktion 8 Gy visats ge likvärdig smärtlindring som 20 Gy given i fyra fraktioner. Singelfraktioner har dock visats leda till högre behov av rebestrålning. Val av dos och fraktionering bör baseras på patientens förväntade överlevnadstid e7683585-8270-4883-84d9-3e09653dfd7a1088373877868. Vid mjukdelskomponent kan fraktionerad behandling exempelvis 5 Gy x 5 övervägas.

Strålbehandling bör övervägas postoperativt efter kirurgisk behandling av skelettmetastas 2248638b-871f-4015-a049-3676b7bd0e171098373877868.

Vid singel- eller oligometastaser i hjärna kan stereotaktisk strålbehandling övervägas som ett alternativ till neurokirurgiskt ingrepp. Det finns inga klara riktlinjer för postoperativ strålbehandling. För patienter med större antal hjärnmetastaser eller som på annat sätt ej lämpar sig för riktad metastasbehandling kan helhjärnsbestrålning övervägas.