Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primärbehandling

Sammanfattning

  • Vid lokaliserad analcancer är strålbehandling i kombination med cytostatika
    (5-FU/mitomycin C = FUMI) förstahandsvalet.
    (Evidensgrad ++++)
  • Slutdosen till primärtumör styrs av stadium: 54 Gy till tumörer < 4 cm och 58 Gy till tumörer ≥ 4 cm eller vid lymfkörtelmetastasering.
    (Evidensgrad +++)
  • Planerad lymfkörtelbestrålning ska ges.
    (Evidensgrad +++)
  • Strålbehandlingen bör ges med IMRT- eller VMAT-teknik för att reducera stråldosen till normalvävnad.
    (Evidensgrad +++)
  • Strålbehandlingen ges med 1,8–2,0 Gy per fraktion, alternativt med simultant integrerad boost.
    (Evidensgrad ++)
  • Paus under strålbehandlingen bör undvikas.
    (Evidensgrad ++)
  • Akuta biverkningar är ofta uttalade och behöver kontrolleras varje vecka under behandlingen.
    (Evidensgrad ++)
  • Primär kirurgi kan vara acceptabelt vid små perianala tumörer, men vid tveksam radikalitet rekommenderas kompletterande radiokemoterapi.
    (Evidensgrad +++)
12.1

Bakgrund

Länge var kirurgi den enda behandlingen för analcancer. På 1970-talet introducerade Nigro et al. (Nigro et al., 1983; Nigro et al., 1974) strålbehandling kombinerat med 5-fluorouracil (5-FU) och mitomycin C (= FUMI) som preoperativ behandling i syfte att förbättra det kirurgiska resultatet. Snart visade det sig att de flesta av patienterna var tumörfria vid operation. Långtidsresultat visade också att sjukdomsfri överlevnad med detta koncept var bättre än med den tidigare standardbehandlingen rektumamputation och permanent stomi. Det finns inga randomiserade studier som jämför kirurgi med radiokemoterapi (kombinerad cytostatika- och strålbehandling).

Sedan dess har randomiserade studier visat att radiokemoterapi är bättre än enbart strålbehandling (Bartelink et al., 1997), att FUMI är bättre än enbart 5-FU ("Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research," 1996; Flam et al., 1996), att cisplatin inte är bättre än mitomycin C (Ajani et al., 2008; James et al., 2013) och att neoadjuvant (Ajani et al., 2008; Peiffert et al., 2012) eller adjuvant (James et al., 2013) cytostatika inte förbättrar resultaten. Därför är radiokemoterapi med FUMI allmänt betraktat som standardbehandling av analcancer.

Prognosen är relativt god för patienter med lokaliserad analcancer som får adekvat behandling med radiokemoterapi, med en sjukdomsfri 3-årsöverlevnad på 65–75 % och en totalöverlevnad efter 3 år på 75–85 % (Ajani et al., 2008; James et al., 2013; Leon et al., 2014). Stor primärtumör, lymfkörtelmetastasering, fjärrmetastasering, manligt kön och nedsatt allmäntillstånd är alla oberoende faktorer som är associerade med sämre prognos (Ajani et al., 2009, 2010; A. G. Bentzen et al., 2012; Leon et al., 2014; Lund et al., 2007).

Beträffande hiv-positiva patienter med analcancer visar flertalet studier att prognosen är jämförbar med den hos hiv-negativa analcancerpatienter ("NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Anal Carcinoma. Version 2. 2017 - April 20, 2017," 2017). Huruvida HAART påverkar utfallet av radiokemoterapin är ännu oklart. Enligt NCCN:s riktlinjer bör patienter med analcancer som tidig manifestation av hiv eller aids (framför allt vid CD4-nivåer > 200/mm3) få samma behandling som hiv-negativa patienter ("NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Anal Carcinoma. Version 2. 2017 - April 20, 2017," 2017). 

Cytostatika givet samtidigt med strålbehandling förstärker alltså den antitumorala effekten men gör samtidigt att de akuta biverkningarna ökar. Risken för oönskade seneffekter efter strålbehandling är relaterad till den givna dosen. Det är oklart om tillägget av cytostatika till strålbehandling ökar risken för seneffekter.

Kirurgi är fortfarande ett behandlingsalternativ i vissa situationer, se avsnitt 12.2.

12.2

Val av behandling

Stadieindelning sker på MDK, vilket utmynnar i en övergripande behandlingsrekommendation (tabell 3). Behandlingsbeslutet fattas av behandlande läkare (onkolog eller kirurg) tillsammans med patienten, med beaktande av personens allmäntillstånd, samsjuklighet och preferenser.

De flesta patienter är aktuella för kurativt syftande radiokemoterapi, även de i hög ålder, förutsatt att samsjukligheten är begränsad. Individuell handläggning rekommenderas för mycket sköra patienter med kort förväntad överlevnad (avsnitt 12.3.8) och för patienter med samtidig fjärrmetastasering (avsnitt 12.3.9).

Lokal tumörkontroll bör vara ett syfte i sig eftersom okontrollerad tumörväxt i analregionen är förenad med svåra symtom såsom smärtor, blödningar, sekretion och avföringsobstruktion.

Kirurgi kan vara aktuellt i olika situationer:

  1. vid primär resektion av liten perianal tumör (avsnitt 12.4.1)
  2. vid resttumör eller lokalt återfall efter radiokemoterapi (avsnitt 13.1)
  3. när strålbehandling till kurativa doser inte är möjlig på grund av tidigare bestrålning (avsnitt 12.4.2).

I en nyligen publicerad nordisk studie (Leon et al., 2018) visades en hög lokal återfallsrisk (30–40 %) för patienter som enbart opererats för en liten primärtumör, oavsett om den var belägen perianalt eller i analkanalen och oavsett om tumören var radikalt exstirperad eller inte. Prognosen var betydligt bättre (färre lokala återfall och bättre överlevnad) för patienter som fick adjuvant strålbehandling eller radiokemoterapi. Därför rekommenderas numera adjuvant radiokemoterapi till flertalet patienter. Dock finns det situationer där exspektans kan övervägas, framför allt efter R0-resektion med god marginal (> 5 mm) eller vid hög ålder eller nedsatt allmäntillstånd.

Behandling av AIN avhandlas separat (avsnitt 12.5).

Följande tabell med specificerade behandlingsscheman för radiokemoterapi kan användas som en lathund. Detaljer avseende strålbehandling, cytostatika och kirurgi redovisas under respektive behandlingsmodalitet.

Tabell 3. Översiktliga behandlingsrekommendationer.

Tumörstadium

Behandlingsrekommendation

Anpassning av behandling

Vid återfall eller resttumör

T1N0M0

enbart perianalt

Lokal excision om radikalt ingrepp som inte påverkar sfinktern är möjligt

 

 

 

Vid kontraindikation mot cytostatika:

Enbart strålbehandling

 

Efter R0-resektion: Exspektans kan övervägas

Om lokoregionalt:

Salvagekirurgi

 

Efter R0-resektion:

Radiokemoterapi

Behandlingsschema A

Efter R1-resektion

Radiokemoterapi

Behandlingsschema A

 

Efter R2-resektion:

Radiokemoterapi enl.

Behandlingsschema B

T1–2 (< 4 cm) N0M0

Radiokemoterapi

 

Behandlingsschema B

Endast vid absolut kontraindikation mot cytostatika:

Enbart strålbehandling

T2 (> 4 cm) –T4 N0–3M0

Radiokemoterapi

 

Behandlingsschema C

T1–4N0–3M1

Radiokemoterapi för lokal kontroll

Behandlingsschema B eller C

alt. individualiserad behandling

Vid begränsad lever- eller lungmetastasering:

Överväg metastaskirurgi

Vid mer omfattande spridning:

Palliativ cytostatika

 

12.3

Radiokemoterapi

Radiokemoterapi innebär att strålbehandling och cytostatika ges samtidigt. Syftet är att eliminera primärtumören och lymfkörtelmetastaser samt eventuell mikroskopisk sjukdom i angränsande lymfkörtlar. Behandlingen ges 5 dagar per vecka i 4–6 veckor beroende på behandlingsschema. Man bör eftersträva så få avbrott som möjligt eftersom behandlingsuppehåll har visat sig försämra resultaten.

12.3.1

Strålbehandlingens doser

Internationellt råder ingen absolut konsensus kring dosnivåer men några generella drag kan ses i riktlinjer och vårdprogram. Vid T1N0-sjukdom rekommenderas slutdoser kring 45–50 Gy, även om vissa studier tyder på att doser kring 30 Gy med samtidig cytostatika kan räcka vid små tumörer (Hatfield et al., 2008; Nigro et al., 1983). Vid stadium T2–3N0 rekommenderas doser kring 50–55 Gy och vid stadium T4N0 och alla N+ rekommenderas 55–60 Gy mot primärtumör. I allmänhet anses lymfkörtelmetastaser vara mer strålkänsliga än primärtumören och behandlas med något lägre doser. 

Stråldoserna mot elektiva lymfkörtlar varierar mellan 30 och 46 Gy i olika studier och protokoll, men är generellt högre i Norden än i exempelvis USA och Storbritannien (Engstrom et al., 2010; Muirhead, 2016).

 I de nordiska riktlinjerna från 2000 (NOAC) rekommenderades mot elektiva lymfkörtlar 42 Gy vid stadium T1–2N0 (i kombination med en cykel FUMI) och 46 Gy vid mer avancerat tumörstadium eller om man inte samtidigt gav cytostatika. 

I RTOG 98–11 gavs 30,6 Gy och 36 Gy adjuvant mot bäckenkörtlar respektive ljumskar med en rapporterad regional återfallsfrekvens på 6 % efter medianuppföljning på 2,5 år (Ajani et al., 2008). I ACT II-studien gavs 30,6 Gy till både bäcken och ljumskar adjuvant. Lokoregionalt återfallsmönster är ännu inte redovisat (James et al., 2013). Flera andra retrospektiva studier har visat låg återfallsrisk efter 30–36 Gy elektiv lymfkörteldos (Das et al., 2007; Henkenberens et al., 2015; James et al., 2013; Lepinoy et al., 2015; Wright et al., 2010). I de nuvarande brittiska riktlinjerna rekommenderas en totaldos till elektiva volymer på 40 Gy på 28 fraktioner, dvs. 1,43 Gy per fraktion (Muirhead, 2016). 

De stråldoser som rekommenderas i detta vårdprogram baseras på en sammanvägd bedömning utifrån publicerade data och erfarenheter från behandling enligt de tidigare nordiska riktlinjerna. 

I flertalet studier har man gett strålbehandlingen med 1,8–2,0 Gy per fraktion och ”shrinking field”-teknik, dvs. först behandling av hela targetvolymen inkluderande elektiva lymfkörtlar, och därefter boost mot primärtumör och eventuella körtelmetastaser. Ett annat sätt att fraktionera sin behandling är att använda s.k. simultan integrerad boost (SIB), där alla target-volymer får samma antal fraktioner, men man ger olika fraktionsdos i primärtumör, körtelmetastaser respektive elektiva lymfkörtlar. Det finns inga kontrollerade studier som jämför olika fraktioneringsmetoder.

12.3.2

Behandlingsteknik

Strålbehandlingen av analcancer bör ges med intensitetsmodulerad teknik (IMRT). Man kan därmed minska volymerna av normalvävnad som får höga stråldoser, med syfte att reducera de akuta biverkningarna. Detta ökar möjligheterna att genomföra den ordinerade behandlingen utan onödiga uppehåll. Reduktionen av stråldos till riskorganen i bäckenet ger sannolikt också färre senbiverkningar.

12.3.3

Cytostatika

I dag är FUMI givet samtidigt med strålbehandling en allmänt accepterad standardbehandling av analcancer. Olika doseringsscheman används dock på olika ställen i världen. I Nigros initiala schema gavs mitomycin C 15 mg/m2 dag 1 (Nigro et al., 1974). I de brittiska ACT-studierna användes en mitomycin C-dos på 12 mg/m2 dag 1 ("Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research," 1996; James et al., 2013). I Nordamerika har två mitomycin C-doser om 10 mg/m2 dag 1 och 29 tillämpats, liksom i Norden.

I FUMI ingår 5-FU som infusion, som regel i dosen 1 000 mg/m2 och dygn, dag 1–4 och dag 29–32. Ett alternativ till 5-FU-infusion är att använda peroralt kapecitabin i kombination med mitomycin C, där några fas II-studier och flera kohortstudier har visat att det ger likvärdiga effekter som FUMI (Glynne-Jones et al., 2008; Goodman et al., 2017; C. M. Jones et al., 2018; Meulendijks et al., 2014; Oliveira et al., 2016; Peixoto et al., 2016; Thind et al., 2014). Denna kombination finns med som ett rekommenderat alternativ i flera internationella riktlinjer. Man ger då kapecitabin 825 mg/m2 x 2, samtliga stråldagar i kombination med mitomycin C enligt ovan.

Internationellt har man alltså standardmässigt gett två cykler cytostatika, under strålbehandlingsvecka 1 respektive 5. Så har vi gjort även i Norden till de mer avancerade tumörerna (T2 [> 4 cm] –T4 eller N+), medan vi till mindre tumörer endast gett en cykel FUMI, under den första strålveckan. Detta är alltså ett avsteg från internationella riktlinjer, men resultaten med detta nordiska protokoll är fullt jämförbara med de senaste publicerade internationella studierna (Leon et al., 2014). Därför rekommenderar vi fortsatt en cykel FUMI till tidiga tumörer och två cykler till de mer avancerade (tabell 3).

Att ge två cykler i stället för bara en cykel FUMI ökar biverkningarna, framför allt om den andra cykeln innehåller mitomycin C. Strålenterit i kombination med neutropeni kan leda till svåra akuta komplikationer under de avslutande veckornas behandling. Därför kan man behöva dosreducera FUMI cykel 2. Profylaktiskt G-CSF har inte studerats vid radiokemoterapi av analcancer. Däremot finns en randomiserad studie på huvud-halscancer som visade sämre lokal kontroll med tillägg av G-CSF (Staar et al., 2001). Dessutom finns studier som talar för att G-CSF kan aggravera trombocytopeni (Sheikh et al., 2011) vid radiokemoterapi, möjligen medierat via minskad mobilisering av CD34+-celler (Pape et al., 2006). Därför rekommenderas inte profylaktiskt G-CSF vid radiokemoterapi av analcancer. I vissa studier har profylaktisk antibiotika använts (tablett ciprofloxacin 250 mg x 2 under hela behandlingsperioden (Charnley et al., 2005; James et al., 2013). Evidensen för detta är svag men kan övervägas för sköra patienter.

Till patienter där man av någon anledning inte vill ge fluoropyrimidin (5-FU eller kapecitabin), kan man överväga kombinationen cisplatin och mitomycin C tillsammans med strålbehandling (Matzinger et al., 2009). Detta har i en liten randomiserad studie visat sig vara något mer toxiskt men minst lika effektivt som FUMI.

12.3.4

Behandlingsschema radiokemoterapi

Nedan (tabell 4) ges de rekommenderade doserna vid adjuvant indikation (A), tidig tumör (B) och mer avancerad sjukdom (C). De rekommenderade dosnivåerna innebär en praxisändring med lägre elektiva stråldoser än vad som tidigare använts i Sverige. Detta är baserat på internationella studier och riktlinjer, se avsnitt 12.3.1.

I tabell 4 anges slutdoser i olika targetvolymer, givet med en fraktionsdos på 2 Gy sekventiellt, med krympning av strålfälten när elektiva volymer är färdigbehandlade. Alternativt kan man ge strålbehandlingen med 1,8 Gy-fraktioner eller använda simultant integrerad boost (SIB-teknik). I båda dessa alternativ blir det lägre fraktionsdos till riskorganen, medan slutdosen blir något högre än med 2 Gy-fraktioner. Det är oklart om detta påverkar risken för akuta respektive sena biverkningar, och vårdprogramsgruppen tar inte ställning till vilket fraktioneringsschema man använder. I tabell 5 ges doseringsförslag med SIB-doser i olika behandlingsscheman som är korrigerade med BED/EQD2-formalismen: EQD2 = D ∙ (d + α / β) / (2 + α / β) med α / β = 10 Gy, dvs. utan korrektion för ev. skillnader i total behandlingstid. I behandlingsschema C finns två SIB-versioner: SIB 1 är normerad efter 2,0 Gy fraktionsdos i primärtumör medan SIB 2 är normerad efter identisk dosering i elektiva lymfkörtlar som i behandlingsschema B.

Tabell 4. Föreslagna stråldoser i de olika behandlingsschemana, vid konventionell fraktionering, det vill säga 2,0 Gy/fraktion.

Behandlingsschema A (T1N0M0 postoperativt)

44 Gy mot operationsområde analt / perianalt

40 Gy mot elektiva lymfkörtelstationer

1 FUMI

Behandlingsschema B (T1–2 (<4 cm) N0M0)

54 Gy mot primärtumör

40 Gy mot elektiva lymfkörtelstationer

1 FUMI

Behandlingsschema C (T2 (> 4 cm) –T4/N+M0)

58 Gy mot primärtumör

58 Gy mot lymfkörtelmetastaser >2 cm

50 Gy mot lymfkörtelmetastaser <2 cm i diameter

40 Gy mot elektiva lymfkörtelstationer

2 FUMI

Tabell 5. Exempel på fraktioneringsscheman vid sekventiell strålbehandling respektive simultant integrerad boost (SIB).  

 

Behandlingsschema A

Behandlingsschema B

Behandlingsschema C

Stadium

T1N0M0
postop.

T1–2 (< 4 cm) N0 M0

T2 (> 4 cm) T4/N+M0

Teknik

Target

Sekv.
D/n
(d)

SIB
D/n
(d)

Sekv.
D/n
(d)

SIB
D/n
(d)

Sekv.
D/n
(d)

SIB 1
D/n
(d)

SIB 2
D/n
(d)

Primär-tumör

44,0/22

(2,00)

44,0/22

(2,00)

54,0/27

(2,00)

54,0/27

(2,00)

58,0/29

(2,00)

58,0/29

(2,00)

57,5/27

(2,13)

Lgl-met.

> 2 cm

 

 

 

 

58,0/29

(2,00)

58,0/29

(2,00)

57,5/27

(2,13)

Lgl-met.

< 2 cm

 

 

 

 

50,0/25

(2,00)

51,0/29

(1,76)

50,5/27

(1,87)

Elektiva

lgl.

40,0/20

(2,00)

40,7/22

(1,85)

40,0/20

(2,00)

41,6/27

(1,54)

40,0/20

(2,00)

42,1/29

(1,45)

41,6/27

(1,54)

Cyto-statika

FUMI x 1

FUMI x 1

FUMI x 2

D = totaldos (Gy),
d = fraktionsdos (Gy),
n = antal fraktioner,
Lgl-met = lymfkontrelmetastaser,
Elektiva lgl = lymfkörtlar mot vilka adjuvant strålbehandling ges

12.3.5

Strålbehandlingens volymer – targetritning

Strålbehandlingen riktas mot primärtumör, lymfkörtelmetastaser och elektiva lymfkörtelstationer som ligger i riskzonen för att innehålla mikroskopiska tumörhärdar. Vilka körtelstationer som inkluderas i strålområdet beror på primärtumörens storlek och lokalisation, där man tar hänsyn till lymfdränaget från olika delar av analregionen. 

Det finns flera olika riktlinjer med förslag på targetritning av analcancer (Muirhead, 2016; Myerson et al., 2009; Ng et al., 2012). Vårdprogramgruppens rekommendation är att i huvudsak följa den atlas som publicerats av Ng et al., ”Australasian Gastrointestinal Trial Group (AGITG) Contouring Atlas and Planning Guidelines for Intensity-Modulated Radiotherapy in Anorectal Cancer” (Ng et al., 2012), med en del modifieringar som specificeras nedan. 

Vid targetritning används begreppet Gross Tumor Volume (GTV) för makroskopisk tumör, både primärtumör och lymfkörtelmetastaser. Clinical Target Volume (CTV) innefattar GTV och riskområdet för subklinisk spridning. Planning Target Volume (PTV) är en geometrisk volym som ska säkerställa att CTV med rimlig sannolikhet får den ordinerade dosen, med hänsyn tagen till patient- och organrörelser, anatomiska förändringar under behandlingen och osäkerheter vid patientuppläggning och fältinställning.

Förslag till targetritningsschema: 

  • GTVT: Primärtumör perianalt, i analkanal och/eller rektum, baserat på klinisk undersökning och bilddiagnostik. GTVT utvidgas till att inkludera hela analkanalens/rektums cirkumferens på tumörens nivå. 
  • GTVN: Lymfkörtelmetastaser, enligt en sammanlagd bedömning av MRT och PET-DT. 
  • CTVT: GTVT + 10–15 mm isotrop expansion (tillägg runt hela volymen). Kring perianala tumörer kan en större expansion (2 cm) övervägas. Expandera CTVT manuellt så att det inkluderar hela analkanalen från anorektala övergången till och med externa sfinktern.
  • CTVN: GTVN + 5–10 mm isotrop expansion, beroende på storlek och utseende 
  • CTVN (elektiv): Elektiva lymfkörtlar, där man ritar 7–8 mm runt aktuella blodkärl (anterolateralt om iliaca externa bör man lägga till ytterligare cirka 5–10 mm längs med iliopsoasmuskeln), enligt följande principer: 
    • Presakrala, perirektala, obturatorius och iliaca interna lymfkörtlar: inkluderas alltid. Den kraniella gränsen för en rent perianal T1–2N0-tumör är vid SI-ledens nedre begränsning. I övriga fall är den kraniella gränsen vid bifurkationen av iliaca communis till iliaca interna/ilica interna, vilket ofta motsvarar promontorium. Vid T1–2N0-tumörer som är lokaliserade i analkanalen är det upp till den behandlande läkaren att avgöra om den kraniella gränsen läggs i promontorienivå (enligt rekommendation från AGITG och RTOG), vid SI-ledens nedre begränsning (enligt rekommendation i det norska nationella vårdprogrammet), eller 2 cm proximalt om SI-ledens nedre begränsning (enligt brittiska rekommendationer). Avseende den dorsala gränsen för presakrala lymfkörtlar behöver sakrala neuroforamina endast inkluderas som tumören växer i nära anslutning till dem. För att ta hänsyn till organrörelse bör den anteriora gränsen för perirektala lymfkörtlar ritas cirka 1 cm in i främre organ, exempelvis urinblåsa och uterus.
    • Iliaca externa lymfkörtlar: inkluderas obligat vid T4-tumör som engagerar vagina, uterus, prostata eller urinblåsa samt vid förekomst av lymfkörtelmetastaser i ljumskar. De kan dock inkluderas även i övriga fall. AGITG, RTOG och engelska riktlinjer rekommenderar alla att iliaca externa lymfkörtlar inkluderas i samtliga fall.
    • Inguinala lymfkörtlar: inkluderas i samtliga fall förutom vid tumör som enbart är lokaliserad i rektum. 
    • Fossa ischiorectalis: inkluderas obligat om tumören växer in i extern sfinkter eller levatormuskel. Kan dock inkluderas även i övriga fall, vilket exempelvis AGITG rekommenderar. 
    • Analöppningen: inkluderas alltid, med 2 cm marginal cirkumferentiellt och distalt. 

Vid avsaknad av inväxt bör CTV inte ritas mer än 1 cm in i urinblåsa eller mer än 1 mm in i ben och muskler. 

12.3.6

Riskorgan

Risken för biverkningar från de organ eller strukturer som exponeras för strålning är relaterad till absorberad dos och exponerad volym. Riskökningen påverkas också av miljö- och patientspecifika faktorer såsom rökning, samsjuklighet eller genetisk känslighet. Det är oklart hur risken för de sena biverkningarna påverkas av annan samtidig behandling, exempelvis cytostatika.

Det finns omfattande litteratur inom modellering av sambandet mellan dos, volym och akuta respektive sena biverkningar De framtagna modellerna, så kallade Normal Tissue Complication Probability diagram (NTCP), har hittills visat sig ha lågt prediktivt värde univariat (S. M. Bentzen et al., 2010). Med ökade möjligheter att väva in andra faktorer än absorberad dos och volym kan NTCP-modellerna komma att få en större användbarhet för prediktion i varje enskilt fall.

Vid planering och genomförande av strålbehandling vid analcancer ska ansvarig strålbehandlingsenhet eftersträva en så optimal dosfördelning som möjligt. Definitionen av optimal dosfördelning vid analcancerbehandling baseras på publicerade modeller och kontinuerlig multidisciplinär diskussion. Detta vårdprogram innefattar inga specifika rekommendationer kring detta, och inte heller några riktlinjer för sådan optimering.

12.3.7

Information till patienten

Patienten ska informeras om bakgrunden till den givna behandlingsrekommendationen. Inför behandlingsbeslutet bör patienten också ha fått muntlig och skriftlig information om risken för oönskade effekter av den föreslagna behandlingen, inklusive risken för långtidsbiverkningar. Inför behandlingsstart bör patienten informeras om vikten av att avstå från rökning, men även om vikten av att upprätthålla god nutrition och av fysisk aktivitet. Informationen bör vara både muntlig och skriftlig. Utifrån patientens önskemål informeras även närstående, som därmed ges möjlighet att involveras i patientens vård. Om patienten har minderåriga barn måste hänsyn till detta tas enligt hälso- och sjukvårdslagen (HSL). Det innebär att barns behov av information, råd och stöd när förälder (eller annan vuxen som barnet varaktigt bor hos) insjuknar i svår sjukdom särskilt beaktas av hälso- och sjukvårdpersonal.

I vissa fall bör en avlastande stomi erbjudas innan radiokemoterapin börjar: om den anala tumören i hög grad inkräktar på sfinkterns funktion, om den har gett upphov till fistulering eller om den hotar passage av avföring. Patienten ska då också få information om att avlastning med stomi ökar chansen att genomföra hela den planerade behandlingen. Patienten bör även upplysas om den relativt höga andel av preterapeutiska stomier som inte reverseras efter genomgången behandling, dvs. som blir permanenta. Information om patientföreningar (t.ex. ILCO Tarm-, uro- och stomiförbundet) kan då vara av värde för patienten.

12.3.8

Vid nedsatt allmäntillstånd eller hög samsjuklighet

Enbart hög kronologisk ålder är ingen kontraindikation mot att ge radiokemoterapi. Däremot är hög biologisk ålder och annan sjuklighet faktorer som kan motivera reducerade doser av cytostatika och reducerade målvolymer vid strålbehandlingen. Hos patienter där cytostatika är kontraindicerat (exempelvis på grund av nyligen genomgången hjärtinfarkt eller svår njursvikt) men där allmäntillståndet i övrigt är acceptabelt, bör enbart strålbehandling erbjudas med kurativ intention, till en totaldos av 60–64 Gy mot primärtumören, beroende på tumörens storlek, och 46 Gy mot adjuvanta volymer. Vid kort förväntad överlevnad eller samsjuklighet som omöjliggör 4–6 veckors radiokemoterapi kan man överväga en kortare palliativ strålbehandlingsserie för lokal kontroll, exempelvis 3 Gy x 10-15, 4 Gy x 10 eller 5 Gy x 5 till manifest tumör, och man avstår då oftast från elektiv lymfkörtelbestrålning.

12.3.9

Lokoregional behandling vid metastaserad sjukdom

Lokal kontroll är av yttersta vikt vid analcancer, även hos patienter med fjärrmetastasering (eller annan synkron cancer). Eftersom spridning utanför bäckenet av analcancer är relativt ovanligt finns inga kontrollerade studier att stödja sig emot när det gäller behandlingssekvenser. Därför får behandlingsförslagen utformas från fall till fall, baserat på tumörbördan lokalt respektive utbredningen av fjärrmetastaserna samt allmäntillståndet. Det är viktigt att behandlingsupplägget diskuteras på MDK.

Patienter vars fjärrmetastaser bedöms kunna kontrolleras långvarigt med olika metoder, bör någon gång i behandlingssekvensen erbjudas radiokemoterapi enligt schema B eller C. Man kan då som parallell cytostatika välja att byta ut FUMI mot 5-FU/cisplatin, vilket sannolikt är effektivare mot metastatisk sjukdom och samtidigt väl beprövat i kombination med strålbehandling av analcancer. Ett annat behandlingsupplägg är att inleda cytostatikabehandling (se avsnitt 13.3), följt av radiokemoterapi. Vid god effekt av denna behandling bör lokalbehandling av fjärrmetastaserna övervägas. På det sättet kan man få en inledande generell sjukdomskontroll och samtidigt ett biologiskt test av sjukdomens behandlingsbarhet som kan påverka fortsatt behandlingsstrategi.

Fjärrmetastasering till enbart paraaortala lymfkörtlar utgör ett specialfall, där kurativt syftande radiokemoterapi kan leda till långtidsöverlevnad hos uppemot hälften av patienterna (Holliday et al., 2018). Till dessa patienter rekommenderas i första hand behandling enligt schema C, där paraaortala lymfkörtlar inkluderas. Detta innebär en ökad risk för framför allt gastrointestinala biverkningar, vilket måste beaktas vid behandlingsbeslutet.

Patienter med fjärrmetastaser som inte är tillgängliga för kurativt syftande behandling, inleder förslagsvis med cytostatika (se avsnitt 13.3). Därefter ges individualiserad lokalbehandling med syfte att uppnå en god lokal kontroll även om det inte är möjligt att bota cancern. Vid gott allmäntillstånd kan man inleda radiokemoterapi enligt schema B eller C (tabell 2), där man bör överväga att avstå från strålbehandling av elektiva lymfkörtlar, samt med beredskap för att avbryta behandlingen vid uttalade biverkningar. Vid kort förväntad överlevnad kan man ge en kortare palliativ strålbehandlingsserie, se avsnitt 12.3.8.

12.3.10

Brachyterapi

Analcancer lämpar sig väl för brakyterapi då tumören som regel är lätt att palpera och kan behandlas med hög tillförlitlighet. Stråldosen till omgivande normalvävnad kan därmed minimeras. En begränsande faktor är dock att brakyterapi av analcancer bara kan ges mot relativt små tumörer, som engagerar mindre än halva cirkumferensen.

Det finns inga randomiserade studier som värderar brakyterapins roll vid behandling av analcancer. Litteraturen är sparsam och består av retrospektiva studier, mestadels av äldre datum (Bruna et al., 2006; Hannoun-Levi et al., 2011; Niehoff et al., 2014; Roed et al., 1996). Slutsatsen av dessa studier är att det inte finns några säkra belägg för att radiokemoterapi följt av brakyterapiboost ger bättre behandlingsutfall jämfört med om hela behandlingen ges externt med IMRT eller teknik som är baserad VMAT (Volumetric Arc Therapy). Brakyterapi vid analcancer används bara vid ett fåtal specialiserade centrum. Störst erfarenhet av interstitiell brakyterapi (IBT) av analcancer i Sverige finns vid onkologkliniken i Örebro och kontaktterapi (KT) vid onkologkliniken i Uppsala. 

Speciella indikationer för brakyterapi kan finnas hos njurtransplanterade, hos patienter som tidigare fått bäckenbestrålning, för lokal kontroll hos palliativa patienter eller de som inte kan opereras. I övrigt anser vårdprogramgruppen att brakyterapi enbart bör användas inom ramen för studieprotokoll. 

IBT kan ges med högdosrat, HDR (> 12 Gy/tim), med lågdosrat, LDR (0,5–1 Gy/tim) eller med pulsad dosrat, PDR. Vid IBT av analcancer används som regel Iridium-192 som strålkälla. Modern IBT levereras med PDR eller hyperfraktionerad HDR. Olika behandlingstekniker kan användas, beroende på tumörlokalisation: 

  • Cancer i analkanalen. Nålimplantat med mall och central analstav. Kräver spinal/epidural anestesi i 2–3 dygn samt sängläge. Behandlingen är tänkt som en boost till primärtumören, dos 10–25 Gy beroende på respons på initial radiokemoterapi med cirka 46 Gy. 
  • Perianal, ytlig analcancer. Kateter eller ytapplikation. Uppegående patient. Behandlingstid 6 dygn. I denna situation ges hela behandlingen som brakyterapi. 

KT kan användas i kombination med radiokemoterapi eller ensamt mot mindre tumörer (upp till 45 mm):

  • Cancer perianalt samt distala analkanalen. Hudapplikator (upp till 45 mm) respektive rektalapplikator (upp till 30 mm). Ingen förbehandling eller premedicinering. 6–10 Gy per fraktion till 42 Gy under 4–5 veckor.
  • Cancer i övre analkanalen samt distala rektum. Rektalapplikator (upp till 30 mm). Mikrolax 20 minuter före behandling och eventuellt lugnande premedicinering samt analblockad vid 30 mm applikatorn. 20–30 Gy per fraktion till 90–110 Gy under 4–6 veckor.
12.3.11

Protonbehandling

Målet med strålbehandling är att ge tumörinnehållande vävnad en adekvat stråldos, ibland så hög som möjligt, och intilliggande normalvävnad så liten stråldos som möjligt. Protoner har fysiska egenskaper som gör att detta mål lättare uppnås. Protonbehandling finns tillgänglig i Sverige vid den nationella anläggningen Skandionkliniken i Uppsala. Jämförande dosplaneringsstudier vid bäckentumörer visar ofta dosfördelar som kan vara kliniskt relevanta. I första hand synes dosen till bukhålans organ kunna minskas med protonbehandling. Kliniska prospektiva studier som bekräftar nytta av protoner saknas dock. Inom ramen för vårdprogramgruppen planeras för närvarande en prospektiv klinisk jämförande studie av protoner mot konventionell fotonbehandling av lokalt avancerad analcancer för att undersöka om biverkningar kan minskas med hjälp av protonbehandling. Resultat från denna typ av studier kan ligga till grund för eventuella framtida förändringar i rekommendationer för behandling.

I enstaka fall där en tillfredsställande dosfördelning inte kan uppnås med konventionell behandling kan individuell bedömning ligga till grund för protonbehandling, utanför ramen av kliniska studier. Det kan gälla vissa patienter som tidigare fått strålbehandling i området och där en tillräcklig dos inte kan uppnås i tumören med konventionella metoder. Potentiellt aktuella patienter kan diskuteras på den nationella protonkonferens som hålls varje onsdag kl. 13.00 via videolänk. Där jämförs dosplaner för foton- respektive protonbehandling. Om man finner klara dosimetriska fördelar med protonbehandling kan patienten därefter remitteras till Skandionkliniken.

12.3.12

Akuta biverkningar under radiokemoterapi

Under de första 1–2 veckorna med radiokemoterapi domineras biverkningarna av den reaktion patienten har på den inledande cytostatikabehandlingen. Ofta ses mukosit av 5-FU i varierande grad. FUMI ger benmärgspåverkan med nadir kring dag 14–21, framför allt i form av leuko- men även trombocytopeni. Patienten kan känna en tydlig respons på förekommande tumörsymtom redan under de första veckorna. Från och med vecka 3 av strålbehandlingen och upp till 4 veckor efter avslutad strålbehandling domineras biverkningarna av dermatit och enterit där symtomen accentueras vid avföring och miktion. Risken är också hög för bakteriell infektion, febril neutropeni och sepsis som kan bli livshotande, framför allt efter FUMI cykel 2. Vid leukopeni och epitelit grad 3 med begynnande infektionstecken rekommenderas antibiotikabehandling (t.ex. tablett ciprofloxacin 500 mg x 2) och på vida indikationer peroral behandling mot svampinfektion (t.ex. tablett flukonazol 50–100 mg x 1). Det rekommenderas att allmäntillstånd, vikt, blodstatus och hudbiverkningar bedöms av läkare minst en gång/vecka.

Hög ålder, ensamboende och strålbehandling mot bäckenet är generellt tre oberoende riskfaktorer för akut och oplanerad inläggning inom slutenvård i samband med strålbehandling. Biverkningarna under och direkt efter radiokemoterapin vid analcancerbehandling är till stor del förutsägbara, och rätt åtgärder vid rätt tillfälle kan i hög grad skydda patienten från akuta eller allvarligare komplikationer. Ett profylaktiskt agerande från det medicinska teamet ökar chanserna till att hela den ordinerade radiokemoterapin kan ges enligt planen och därmed ges bästa förutsättningar till bot.

12.3.13

Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till cytostatika

Vanligast förekommande akuta biverkningar i samband med strålbehandling mot bäckenområdet är olika grader av trötthet, diarré, illamående och hudbiverkningar.

Hudreaktionens intensitet och lokalisation är till viss del specifik för patienter som genomgår strålbehandling för analcancer. De områden som påverkas vid strålbehandling mot bäckenområdet omfattar huden i ljumskarna, mellan skinkorna, i anus, perianalt och i underlivet. Kliniska symtom uppstår vanligtvis cirka 2–3 veckor in i behandlingen och ökar gradvis med ökande ackumulerad stråldos. Hur kraftig hudreaktion som patienten utvecklar är individuellt. Patienten bör få information om riskfaktorer för kraftigare hudreaktioner och försämrad läkningsförmåga. Kända riskfaktorer är rökning, bristfälligt näringsintag, viktminskning före och under behandling och infektioner (Chan et al., 2012; Feight et al., 2011; Hollinworth et al., 2010; Kumar et al., 2010; MacBride et al., 2008). 

Patientens hudreaktion graderas enligt Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) med skalan 0–4, och omvårdnadsåtgärder utförs i förhållande till reaktionsgraden (Cox et al., 1995).

Tabell 6. Gradering och behandling av hudreaktion vid strålbehandling av analcancer.

Omvårdnadsåtgärder i förhållande till reaktionsgrad

RTOG-skala

Hudreaktion

Åtgärd

0

Ingen förändring.

Daglig rengöring av huden i behandlingsområdet med ljummet vatten och intimolja. Undvik skav av kläder.

1

Lätt rodnad, lindrig värmeökning, stramande känsla i huden.

Daglig skötsel enligt grad 0.

2a

Måttlig till kraftig rodnad med eller utan torr fjällning, klåda.

Daglig skötsel enligt grad 0. Vid behov silikonförband för att skydda huden.

2b

Fläckvis med fuktig hudlossning < 3 cm med eller utan svullnad.

Daglig skötsel enligt grad 0. Sårytan behandlas med silikonförband för att skydda huden i ljumskar och mellan skinkorna. Täck med sårdyna som fixeras med nätbyxor och eventuellt hudvänlig tejp. Byt inte förbandet oftare än nödvändigt.

3

Kraftig hudrodnad, utbredd vätskande hudlossning.

Daglig skötsel enligt grad 0. Omläggning enligt 2b. Huden kan vätska mycket; använd absorptions-dyna i stället för sårdyna.

4

Ulcererande, blödande hud och nekros

Daglig skötsel enligt grad 0. Omläggning enligt 2b. Huden kan vätska mycket; använd absorptionsdyna i stället för sårdyna.

Alla patienter bör inför strålbehandlingsstarten få råd om att hålla god personlig hygien och lufta det strålbehandlade området. Vidare bör man undvika täta kläder och parfymerade produkter. Omläggningsrutinerna vid akut stråldermatit varierar på våra onkologiska kliniker, och olika förband, krämer, barriärsalvor, bedövningssalvor m.m. används för att lindra patientens akuta hudbesvär. Dessa rutiner grundar sig på erfarenhetsbaserad kunskap och dessvärre saknas i dagsläget entydig evidens för åtgärder som kan förebygga och/eller läka den stråldermatit som uppstår (Chan et al., 2012; Feight et al., 2011; Hollinworth et al., 2010; Kumar et al., 2010). Behovet av mer forskning påtalas i samtliga nämnda artiklar.

I takt med ökad grad av hudreaktion ökar smärtan från strålområdet, och den intensifieras ytterligare vid miktion och avföring. Patienten bör tidigt i förloppet förses med adekvat smärtlindring. Peroral opiatbehandling kan behövas om inte paracetamol och/eller NSAID-preparat räcker. Lokalbedövning med Xylocaingel kan komplettera smärtlindringen, alternativt morfingel för lokal applikation .

Vid stråldermatit grad 2–4 bör patienten informeras om att vara uppmärksam på feber över 38 °C och/eller frossa. Huden inspekteras för att bedöma tecken på eventuell sekundärinfektion i strålområdet. Profylaktisk antibiotika kan vara aktuell om patienten bedöms ha hög risk för infektion (se avsnitt 12.3.3 och avsnitt 12.3.12). De kraftiga hudbiverkningarna under behandlingens avslutande veckor, i kombination med biverkningar av given cytostatika, medför ofta behov av slutenvård. Trots dygnetruntvård kan vissa patienter uppleva att de akuta biverkningarna är så svåra att uthärda att behandlingen behöver avbrytas i förtid. Genom adekvata och förutseende omvårdnadsåtgärder under hela patientens radiokemoterapi minskar risken för att patienten tvingas avbryta sin behandling i förtid (Kumar et al., 2010).

12.3.14

Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterade till cytostatika

Vissa akuta biverkningar är vanliga i samband med cytostatika vid primär behandling av analcancer med FUMI som infusion eller peroralt kapecitabin: illamående, diarré, mukosit, benmärgspåverkan och trötthet (Kreftsykepleie/under redaktion av Anne Marie Reitan och Tore Kr. Schölberg, 2010). Se även Vårdhandboken för allmänna omvårdnadsåtgärder vid ovan nämnda akuta biverkningar samt nationella vårdprogrammet för kolorektal cancer.

12.4

Kirurgi som primärbehandling

12.4.1

Lokal excision

När lokal excision övervägs måste man först utesluta spridning till lokala lymfkörtlar, och därför ska patienten utredas med MRT och PET-DT. Små tumörer (< 2 cm) som är lokaliserade perianalt, dvs. inte växer in i analkanalen, och som inte är lågt differentierade, kan behandlas med lokal excision förutsatt att man kan uppnå adekvata resektionsmarginaler (> 5 mm) (Glynne-Jones et al., 2014). Sfinkterfunktionen måste nogsamt beaktas. Lokal excision anses vara kontraindicerad vid växt in i analkanalen.

Ibland kommer diagnosen analcancer som ett överraskningsfynd efter excision av marisker eller liknande, och marginalerna kan då vara otillräckliga. Dessa patienter ska diskuteras på nationell MDK efter att MRT och PET-DT är utförd.

12.4.2

Abdominoperineal rektumexcision (APE) i primärbehandlingen

Abdominoperineal rektumexcision (APE) som primär behandling utan radiokemoterapi rekommenderas för patienter som tidigare fått strålbehandling mot lilla bäckenet. En mycket liten grupp patienter kan också vilja välja APE i stället för radiokemoterapi med hänsyn till komplikationspanoramat. Fallen måste dock diskuteras på nationell MDK med avseende på eventuell tilläggsbehandling till ljumskar I enstaka fall bedöms sannolikheten för komplett remission som mycket låg och radiokemoterapi betraktas som preoperativ (neoadjuvant), och då kan individualiserad strålplanering övervägas. Detta resonemang kan även gälla vid tumörorsakad rektovaginal fistel.

12.4.3

Avlastande stomi

Uppläggning av stomi före radiokemoterapi behövs hos cirka 5–10 % av patienterna, vanligen på grund av svår inkontinens, passagehinder eller fistulering mellan rektum och vagina. En ändkolostomi (med eller utan mukös fistel i samma hål) bör väljas och anläggas laparoskopiskt. De patienter som behöver kolostomi före behandling är de patienter som också har högre återfallsrisk och därmed större risk för behov av salvagekirurgi och anläggande av muskulokutan lambå. Portarna bör därför anläggas så att rektus abdominismuskulaturen på höger sida inte penetreras (Renehan et al., 2011).

12.5

Behandling av anal intraepitelial neoplasi (AIN)

AIN kan ge kliniska symtom såsom klåda och irritation men kan också finnas utan nämnvärda symtom. Vid perianal lokalisation ses ofta en lätt rodnad med antytt upphöjd yta och ibland förekommer hyperkeratos/fjällning. När AIN är lokaliserat i analkanalen är det som regel svårupptäckt, men med hjälp av anoskopi och ättikssyrepensling kan misstänkta förändringar framträda mer tydligt.

Suspekta områden ska biopseras, i synnerhet om patienten tillhör en riskpopulation. Lämpliga metoder är stansbiopsi, knivbiopsi eller provexcision med tång via proktoskop. Den histopatologiska bedömningen ska ange graden av AIN. Notera att höggradig AIN ska canceranmälas, vilket patienten bör informeras om.

I litteraturen (Abbasakoor et al., 2005; Simpson et al., 2011) finns rapporter om ett antal olika behandlingsalternativ såsom laserevaporisering, fotodynamisk behandling och behandling med immunmodulerande salva (imikvimod). Dessutom rapporteras mer traditionella metoder såsom diatermi och kirurgisk excision. Generellt sett är publikationerna av låg vetenskaplig kvalitet och närmast att betrakta som fallserier. Samtliga behandlingsmetoder tycks också vara behäftade med hög återfallsfrekvens, och invasiva metoder innebär risk för kontinensstörning eller analstriktur. Konsensus saknas i litteraturen rörande optimal behandlingsalgoritm men olika förslag har publicerats. Hivpositiva patienter som diagnostiseras med AIN ska erbjudas kontakt med hivspecialist i syfte att optimera hivbehandlingen. Rekommenderad algoritm vid konstaterad AIN finns i figur 7 nedan.

Det finns mycket begränsade erfarenheter av strålbehandling eller radiokemoterapi av AIN. Fallrapporter finns dock i litteraturen, där man beskriver kompletta remissioner med radiokemoterapi. Med tanke på bristande evidens och risken för seneffekter är radiokemoterapi definitivt inte förstahandsbehandling, men behandlingen kan eventuellt övervägas vid höggradig AIN där man inte längre kan kontrollera sjukdomen med kirurgiska excisioner, laser eller imikvimod. Vilka stråldoser man behöver ge är oklart, men de som anges i behandlingsschema A eller B (tabell 4) förefaller rimliga.

Figur 7. Behandlingsalgoritm vid AIN.

Vid kontrolltillfällena bör suspekta lesioner biopseras. Om status är oförändrat i 2 år kan man överväga att glesa ut eller avsluta de regelbundna kontrollerna.

Vid uteblivet svar på imikvimodbehandling, återfall eller i övrigt komplicerande faktorer bör man kontakta en specialiserad enhet.

Nästa kapitel
13 Behandling av resttumör och återfall