Primärbehandling

Internationellt råder ingen absolut konsensus kring dosnivåer men några generella drag kan ses i riktlinjer och vårdprogram. Vid stadium T1N0 rekommenderas slutdoser kring 45–50 Gy, även om vissa studier tyder på att doser kring 30 Gy med samtidig cytostatika kan vara tillräckligt vid små tumörer 713d6174-31a7-4967-aa74-afb3ece91922457391373908151476e3-0edc-4ac7-b5db-04fb6beacc0b697391373908. Vid stadium T2–3N0 rekommenderas doser kring 50–55 Gy och vid stadium T4N0 och alla N+ rekommenderas 55–60 Gy mot primärtumör. Mot lymfkörtelmetastaser rekommenderas 50–60 Gy, beroende på metastasernas storlek.

Stråldoserna mot elektiva lymfkörtlar varierar mellan 30 och 46 Gy i olika länder 3dfbeba6-596b-47d0-b0c8-7317d3bb1af1197391373908524cd300-1d2d-4c38-b0d7-3e517aed494b707391373908. I de nordiska riktlinjerna från 2000 (NOAC) rekommenderades mot elektiva lymfkörtlar 42 Gy vid stadium T1–2N0 (i kombination med en cykel FUMI) och 46 Gy vid mer avancerat tumörstadium eller om man inte samtidigt gav cytostatika.

I RTOG 98–11 gavs 30,6 Gy och 36 Gy adjuvant mot bäckenkörtlar respektive ljumskar med en rapporterad regional återfallsfrekvens på 6% efter medianuppföljning på 2,5 år fcc15803-c792-4a1e-9537-79fcf1d47bd5497391373908. I ACT II-studien gavs 30,6 Gy till både bäcken och ljumskar adjuvant. Lokoregionalt återfallsmönster är ännu inte redovisat 0fd1c0f6-ee15-4f8e-9aa1-174ccd159eec507391373908. Flera andra retrospektiva studier har visat låg återfallsrisk efter 30–36 Gy elektiv lymfkörteldos 0fd1c0f6-ee15-4f8e-9aa1-174ccd159eec507391373908cd0877ec-8649-440a-9743-3d2738031b1471739137390853457dc6-a5e3-4438-b2df-97649ab25d077273913739085700215c-55e0-48d8-97e9-d1cc03594d197373913739086e59e2b2-ceb8-4edd-961d-f97b255038ab747391373908. I de nuvarande brittiska riktlinjerna rekommenderas en totaldos till elektiva volymer på 40 Gy på 28 fraktioner, dvs. 1,43 Gy per fraktion 524cd300-1d2d-4c38-b0d7-3e517aed494b707391373908.

I det första nationella vårdprogrammet för analcancer (2017) introducerades de nu gällande dosrekommendationerna, vilket innebar en generell sänkning av stråldoserna till lymfkörtlar jämfört med de tidigare nordiska riktlinjerna och en anpassning till internationella riktlinjer.

I flertalet studier har man gett strålbehandlingen med 1,8–2,0 Gy per fraktion och ”shrinking field”-teknik, dvs. först behandling av hela targetvolymen inkluderande elektiva lymfkörtlar, och därefter boost mot primärtumör och eventuella körtelmetastaser. Ett annat sätt att fraktionera sin behandling är att använda s.k. simultan integrerad boost (SIB), där alla target-volymer får samma antal fraktioner, men man ger olika fraktionsdos i primärtumör, körtelmetastaser respektive elektiva lymfkörtlar. Det finns inga kontrollerade studier som jämför olika fraktioneringsmetoder men allt fler centra använder numera SIB-fraktionering

Strålbehandlingen av analcancer bör ges med intensitetsmodulerad teknik (IMRT). Man kan därmed minska volymerna av normalvävnad som får höga stråldoser, med syfte att reducera de akuta biverkningarna. Detta ökar möjligheterna att genomföra den ordinerade behandlingen utan onödiga uppehåll. Reduktionen av stråldos till riskorganen i bäckenet ger sannolikt också färre senbiverkningar. Om strålvolymens längd överskrider 35–40 cm är det svårt att ge behandlingen på en vanlig linjäraccelerator. I stället kan behandlingen då ges med tomoterapi-teknik, vilket finns på onkologkliniken i Lund.

I dag är FUMI givet samtidigt med strålbehandling en allmänt accepterad standardbehandling av analcancer. Olika doseringsscheman används på olika ställen i världen. I Nigros initiala schema gavs mitomycin C 15 mg/m² dag 1 b1ff717a-b998-48b9-b341-0172fd7b4c32467391573908. I de brittiska ACT-studierna användes en mitomycin C-dos på 12 mg/m² dag 1 0fd1c0f6-ee15-4f8e-9aa1-174ccd159eec507391573908abe58476-0874-45fe-8dbc-b975ac6ed6ad757391573908. I Nordamerika har två mitomycin C-doser om 10 mg/m² dag 1 och 29 tillämpats, liksom i Norden.

I FUMI ingår 5-FU som infusion, som regel i dosen 1 000 mg/m² och dygn, dag 1–4 och dag 29–32. Ett likvärdigt alternativ till 5-FU-infusion är att använda peroralt kapecitabin i kombination med mitomycin C (CapMi), där några fas II-studier och flera kohortstudier tyder på att det ger lika god effekt som FUMI 6fbc5e83-9dda-4cc7-9744-171080a0fead527391573908b04a8a65-a158-4f0d-ae61-7cc487ee246b537391573908e0c61f77-3081-41f7-897e-d114591755ce547391573908d74ad781-b283-4602-b47b-c737d248130e557391573908c9a61951-e79c-4f84-ac69-270c7789b21d5673915739088f167117-0b99-4bac-8b3f-a755d15d4f97577391573908e274d9f2-1991-47c4-baa1-0ce897321a4e587391573908, utan att biverkningarna ökar. Denna kombination finns med som ett rekommenderat alternativ i flera internationella riktlinjer. Man ger då kapecitabin 825 mg/m² x 2, samtliga stråldagar i kombination med mitomycin C enligt ovan.

5-FU och kapecitabin metaboliseras av enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) som i sin tur regleras av genen DPYD. Ca 7% av befolkningen har en variant av DPYD som medför en ökad risk för allvarliga biverkningar, såsom enterit och benmärgspåverkan. Därför rekommenderas testning av DPYD innan behandlingsstart. Vid DPD-brist reduceras dosen av 5-FU eller kapecitabin till ca 50%, kan gradvis ökas om god tolerans.

Internationellt har man alltså ofta gett två cykler cytostatika, under strålbehandlingsvecka 1 respektive 5. Så har vi gjort även i Norden till de mer avancerade tumörerna (T2 [> 4 cm] –T4 eller N+), medan vi till mindre tumörer endast gett en cykel FUMI, under den första strålveckan. Detta är alltså ett avsteg från internationella riktlinjer, men resultaten med det nordiska protokollet är fullt jämförbara med publicerade internationella studierna 9c16a269-2499-43a5-9b41-c1d17a44ba38307391573908. Därför rekommenderar vårdprogramsgruppen fortsatt en cykel FUMI eller CapMi till tidiga tumörer och två cykler till de mer avancerade (tabell 2).

Att ge två cykler i stället för bara en cykel FUMI ökar biverkningarna, framför allt om den andra cykeln innehåller mitomycin C. Strålenterit i kombination med neutropeni kan leda till svåra akuta komplikationer under de avslutande veckornas behandling. Därför kan man behöva dosreducera FUMI cykel 2. Profylaktiskt G-CSF har inte studerats vid radiokemoterapi av analcancer. Däremot finns en randomiserad studie på huvud-halscancer som visade sämre lokal kontroll med tillägg av G-CSF feb1b743-587f-4ad9-9620-057b36f12199767391573908. Dessutom finns studier som talar för att G-CSF kan aggravera trombocytopeni 98e725fd-101d-4fd5-b50c-b03a3e04d838777391573908 vid radiokemoterapi, möjligen medierat via minskad mobilisering av CD34+-celler 2430c6a0-149b-4172-9c6d-f0f46f890f64787391573908. Därför rekommenderas inte profylaktiskt G-CSF vid radiokemoterapi av analcancer. I vissa studier har profylaktisk antibiotika använts (tablett ciprofloxacin 250 mg x 2 under hela behandlingsperioden 0fd1c0f6-ee15-4f8e-9aa1-174ccd159eec507391573908b0658e52-9ad6-44f4-8079-ecedf01b6844797391573908. Evidensen för detta är svag men kan övervägas för sköra patienter.

Nedan (tabell 3) ges de rekommenderade doserna vid adjuvant indikation (A), tidig tumör (B) och mer avancerad sjukdom (C). Patienter som är aktuella för radiokemoterapi enligt schema C, bör erbjudas inklusion i SWANCA-studien (se avsnitt 12.3.9).

I tabell 3 anges slutdoser i olika targetvolymer, givet med en fraktionsdos på 2 Gy sekventiellt, med krympning av strålfälten när elektiva volymer är färdigbehandlade. Alternativt kan man använda simultant integrerad boost (SIB-teknik), vilket leder till lägre fraktionsdos till riskorganen, medan slutdosen blir något högre än med 2 Gy-fraktioner. Det är oklart om detta påverkar risken för akuta respektive sena biverkningar, men eftersom SIB-fraktionering innebär praktiska fördelar på strålbehandlingsavdelningen så har allt fler enheter gått över till detta.  I tabell 3 ges doseringsförslag med SIB-doser i olika behandlingsscheman som är korrigerade med BED/EQD2-formalismen: EQD2 = D ∙ (d + α / β) / (2 + α / β) med α / β = 10 Gy, dvs. utan korrektion för ev. skillnader i total behandlingstid. I behandlingsschema C finns två SIB-versioner: SIB 1 är normerad efter 2,0 Gy fraktionsdos i primärtumör medan SIB 2 är normerad efter identisk dosering i elektiva lymfkörtlar som i behandlingsschema B.

Tabell 3. Föreslagna stråldoser i de olika behandlingsschemana, vid konventionell fraktionering, det vill säga 2,0 Gy/fraktion.

Tabell 4. Exempel på fraktioneringsscheman vid sekventiell strålbehandling respektive simultant integrerad boost (SIB).

D = totaldos (Gy),
d = fraktionsdos (Gy),
n = antal fraktioner,
Lgl-met = lymfkontrelmetastaser,
Elektiva lgl = lymfkörtlar mot vilka adjuvant strålbehandling ges

Strålbehandlingen riktas mot primärtumör, lymfkörtelmetastaser och de elektiva lymfkörtelstationer som ligger i riskzonen för att innehålla mikroskopiska tumörhärdar. Primärtumören ritas in som GTVT, lymfkörtelmetastaser som GTVNx och elektiva lymfkörtelstationer som CTVN(e). För att ta hänsyn till mikroskopisk spridning i anslutning till tumörområdet läggs en marginal från GTVT till CTVT samt från GTVNx till CTVNx.

GTVT: Primärtumör perianalt, i analkanal och/eller rektum, baserat på klinisk undersökning och bilddiagnostik. GTVT utvidgas till att inkludera hela analkanalens/rektums cirkumferens på tumörens nivå.

GTVNx: Lymfkörtelmetastaser enligt en sammanlagd bedömning av MRT och PET-CT.

CTVT: 10–15 mm isotrop expansion från GTVT. Indragning anteriort bör undvikas perianalt, men kan ofta göras till ca 5–10 mm för tumörer (ej T4) som är lokaliserade i analkanalen eller rektum.

CTVNx: 5–10 mm isotrop expansion från GTVNx, indraget för naturliga barriärer såsom muskel och skelett. Större metastaser och radiologi talande för extranodal extension motiverar den större marginalen, men för en mindre metastas är oftast 5 mm marginal tillräcklig.

CTVN(e): Under åren 2022–2023 pågick ett arbete inom den nordiska NOAC-gruppen vars syfte var att skriva ihop nya konsensus-riktlinjer för riskadapterad inritning av CTVN(e) vid analcancer. Riktlinjerna publicerades i juli 2023 f8539637-27a4-4448-a3c7-daff8e3ff973807391773908. och i dem anges två olika alternativ för vilka lymfkörtelstationer som ska inkluderas i CTVN(e), där båda anses acceptabla. ”Alternativ A” innebär att använda samma strålvolym för samtliga patienter. Enligt ”Alternativ B” risk adapteras i stället strålvolymen, så att patienter med hög risk för återfall strålas mot större volymer än tidigare, medan patienter med låg risk för återfall strålas mot mindre volymer än tidigare. För exakta definitioner av strålvolymerna hänvisas till artikeln som du hittar här (tanfonline.com). Vårdprogramgruppen anser att de nordiska konsensus-riktlinjerna ska följas, vilket i praktiken innebär att behandlande läkare/sjukhus kan ta beslut om att följa antingen ”Alternativ A” eller ”Alternativ B”.

Risken för biverkningar från de organ eller strukturer som exponeras för strålning är relaterad till absorberad dos och exponerad volym. Riskökningen påverkas också av miljö- och patientspecifika faktorer såsom rökning, samsjuklighet eller genetisk känslighet.

Det finns omfattande litteratur inom modellering av sambandet mellan dos, volym och akuta respektive sena biverkningar De framtagna modellerna, så kallade Normal Tissue Complication Probability diagram (NTCP), har hittills visat sig ha lågt prediktivt värde för den enskilda patienten 0b70bd1a-82d1-4652-97c2-13fdebd7e3de817391873908. Med ökade möjligheter att väva in andra faktorer i modellerna kan de komma att få en större användbarhet för prediktion i varje enskilt fall.

Vid planering och genomförande av strålbehandling vid analcancer ska ansvarig strålbehandlingsenhet eftersträva en så optimal dosfördelning som möjligt. Definitionen av optimal dosfördelning vid analcancerbehandling baseras på publicerade modeller och kontinuerlig multidisciplinär diskussion. Detta vårdprogram innefattar inga specifika rekommendationer kring detta, och inte heller några riktlinjer för sådan optimering.

Enbart hög kronologisk ålder är ingen kontraindikation mot att ge radiokemoterapi. Däremot kan hög biologisk ålder och annan sjuklighet göra att behandlingen inte går att genomföra enligt ovanstående scheman. Behandlingen kan då behöva modifieras genom att exempelvis ge reducerade doser av cytostatika eller genom att minska målvolymer vid strålbehandlingen.

Till patienter där det pga samsjuklighet är olämpligt att ge fluoropyrimidin (5‑FU eller kapecitabin), kan kombinationen cisplatin och mitomycin C övervägas, tillsammans med strålbehandling [82]. Detta visade sig i en liten randomiserad fas 2-studie ge responser i samma nivå som FUMI.

Hos patienter där cytostatika är kontraindicerat (exempelvis på grund av nyligen genomgången hjärtinfarkt eller svår njursvikt) men där allmäntillståndet i övrigt är acceptabelt, bör enbart strålbehandling erbjudas med kurativ intention, till en totaldos av 60–64 Gy mot primärtumören och 46 Gy mot adjuvanta volymer. Vid kort förväntad överlevnad eller samsjuklighet som omöjliggör kurativt syftande behandling kan man överväga en kortare palliativ strålbehandlingsserie för lokal kontroll, exempelvis 3 Gy x 10–17, 4 Gy x 10 eller 5 Gy x 5 till manifest tumör, och man avstår då oftast från elektiv lymfkörtelbestrålning.

För hiv-positiva patienter, se kommentar i avsnitt 12.1.

Analcancer lämpar sig väl för brakyterapi då tumören som regel är lätt att palpera och kan behandlas med hög tillförlitlighet. Stråldosen till omgivande normalvävnad kan därmed minimeras. En begränsande faktor är dock att brakyterapi av analcancer bara kan ges mot relativt små tumörer, som engagerar mindre än halva cirkumferensen.

Det finns inga randomiserade studier som värderar brakyterapins roll vid behandling av analcancer. Litteraturen är sparsam och består av retrospektiva studier, mestadels av äldre datum 8c1254c6-dd14-432f-82bb-7c0c32239676837392273908bfbba0fa-b0af-4c4c-92dd-a0170f655eab8473922739082b81a3be-f27d-418c-b6f8-334220cb533485739227390871544ed9-0a90-4097-9ea9-d999bc4266eb867392273908. Slutsatsen av dessa studier är att det inte finns några säkra belägg för att radiokemoterapi följt av brakyterapiboost ger bättre behandlingsutfall jämfört med om hela behandlingen ges externt med IMRT eller teknik som är baserad VMAT (Volumetric Arc Therapy). Brakyterapi vid analcancer används bara vid ett fåtal specialiserade centrum. Störst erfarenhet av interstitiell brakyterapi (IBT) av analcancer i Sverige finns vid onkologkliniken i Örebro och kontaktterapi (KT) vid onkologkliniken i Uppsala.

Speciella indikationer för brakyterapi kan finnas hos njurtransplanterade, hos patienter som tidigare fått bäckenbestrålning, för lokal kontroll hos palliativa patienter eller de som inte kan opereras. I övrigt anser vårdprogramgruppen att brakyterapi enbart bör användas inom ramen för studieprotokoll.

IBT kan ges med högdosrat, HDR (> 12 Gy/tim), med lågdosrat, LDR
(0,5–1 Gy/tim) eller med pulsad dosrat, PDR. Vid IBT av analcancer används som regel Iridium-192 som strålkälla. Modern IBT levereras med PDR eller hyperfraktionerad HDR. Olika behandlingstekniker kan användas, beroende på tumörlokalisation:

• Cancer i analkanalen. Nålimplantat med mall och central analstav. Kräver spinal/epidural anestesi i 2–3 dygn samt sängläge. Behandlingen är tänkt som en boost till primärtumören, dos 10–25 Gy beroende på respons på initial radiokemoterapi med cirka 46 Gy.
• Perianal, ytlig analcancer. Kateter eller ytapplikation. Uppegående patient. Behandlingstid 6 dygn. I denna situation ges hela behandlingen som brakyterapi.

KT kan användas i kombination med radiokemoterapi eller ensamt mot mindre tumörer (upp till 45 mm):

• Cancer perianalt samt distala analkanalen. Hudapplikator (upp till 45 mm) respektive rektalapplikator (upp till 30 mm). Ingen förbehandling eller premedicinering. 6–10 Gy per fraktion till 42 Gy under 4–5 veckor.
• Cancer i övre analkanalen samt distala rektum. Rektalapplikator (upp till 30 mm). Mikrolax 20 minuter före behandling och eventuellt lugnande premedicinering samt analblockad vid 30 mm applikatorn. 20–30 Gy per fraktion till 90–110 Gy under 4–6 veckor.

Målet med strålbehandling är att ge tumörinnehållande vävnad en adekvat stråldos, ibland så hög som möjligt, och intilliggande normalvävnad så liten stråldos som möjligt. Protoner har fysiska egenskaper som gör att detta mål lättare uppnås. Protonbehandling finns tillgänglig i Sverige vid den nationella anläggningen Skandionkliniken i Uppsala. Jämförande dosplaneringsstudier vid bäckentumörer visar ofta dosfördelar som kan vara kliniskt relevanta¨, men kliniska prospektiva studier som bekräftar nytta av protoner saknas. Sedan 2021 pågår en svensk studie (SWANCA), där patienter med analcancer som är aktuella för radiokemoterapi enligt schema C (se avsnitt 12.3.4 ), randomiseras till strålbehandling med protoner eller fotoner. Primär endpoint är akut toxicitet. Professor Björn Zackrisson, onkologkliniken i Umeå är PI för studien. Du kan läsa mer om studien här.

I enstaka fall där en tillfredsställande dosfördelning inte kan uppnås med konventionell behandling kan individuell bedömning ligga till grund för protonbehandling, utanför ramen av kliniska studier. Det kan gälla vissa patienter som tidigare fått strålbehandling i området och där en tillräcklig dos inte kan uppnås i tumören med konventionella metoder. Potentiellt aktuella patienter kan diskuteras på den nationella protonkonferens som hålls varje måndag och onsdag kl. 13.00 via videolänk. Där jämförs dosplaner för foton- respektive protonbehandling. Om man finner klara dosimetriska fördelar med protonbehandling kan patienten därefter remitteras till Skandionkliniken.

Under de första 1–2 veckorna med radiokemoterapi domineras biverkningarna av den reaktion patienten har på den inledande cytostatikabehandlingen. Ofta ses mukosit av 5-FU i varierande grad. FUMI ger benmärgspåverkan med nadir kring dag 14–21, framför allt i form av leuko- men även trombocytopeni. Patienten kan känna en tydlig förbättring av förekommande tumörsymtom redan under de första veckorna. Från och med vecka 3 av strålbehandlingen och upp till 4 veckor efter avslutad strålbehandling domineras biverkningarna av dermatit och enterit där symtomen accentueras vid avföring och miktion. Risken är också hög för bakteriell infektion, febril neutropeni och sepsis som kan bli livshotande, framför allt efter FUMI cykel 2. Vid leukopeni och epitelit grad 3 med begynnande infektionstecken rekommenderas antibiotikabehandling (t.ex. tablett ciprofloxacin 500 mg x 2) och på vida indikationer peroral behandling mot svampinfektion (t.ex. tablett flukonazol 50–100 mg x 1). Det rekommenderas att allmäntillstånd, vikt, blodstatus och hudbiverkningar bedöms av läkare minst en gång/vecka.

Hög ålder, ensamboende och strålbehandling mot bäckenet är generellt tre oberoende riskfaktorer för akut och oplanerad inläggning inom slutenvård i samband med strålbehandling. Biverkningarna under och direkt efter radiokemoterapin vid analcancerbehandling är till stor del förutsägbara, och rätt åtgärder vid rätt tillfälle kan i hög grad skydda patienten från akuta eller allvarligare komplikationer. Ett profylaktiskt agerande från det medicinska teamet ökar chanserna till att hela den ordinerade radiokemoterapin kan ges enligt planen och därmed ges bästa förutsättningar till bot. För handläggning av akuta biverkningar under behandling hänvisas till avsnitt 14.1.

På grund av t. ex. inkontinens, obstruktion eller fistulering behöver omkring 10–20% av analcancerpatienterna avlastande stomi före start av onkologisk behandling. Rekommenderad stomityp är ändkolostomi (med eller utan mukös fistel) men om obstruktion kan loopkolostomi vara ett alternativ. Eftersom en stor andel preterapeutiska stomier aldrig reverseras är det viktigt att patienten informeras om det och att stomin konstrueras optimalt f6295372-c1e6-4ae2-9f35-48c22459c1608714609573908. Primär kirurgisk teknik bör vara minimalinvasiv och särskilt ska beaktas att högersidans rektus abdominis-muskulatur bevaras intakt med tanke på framtida möjligheter till lambåkirurgi.

Lokal excision som enda terapi bör övervägas vid perianal p16-positiv tumör T1N0 vilket överensstämmer med ESMO Guidelines rekommendation 5a093dcb-d1a0-4116-acc6-2a099ff35632678272473908. Patienten bör utredas fullständigt med MRT och PET-DT under terapiförloppet (dvs även efter ”överraskningsfynd” på PAD) och diskussion på nationell MDK är obligatoriskt innan beslut att avstå adjuvant radiokemoterapi Samtliga opererade patienter bör således diskuteras vid nationell MDK postoperativt när histopatologisk undersökning samt p16-analys utförts. Om resektionsmarginalen inte överstiger 1 mm eller tumören är p16-negativ bör postoperativ radiokemoterapi erbjudas 5a093dcb-d1a0-4116-acc6-2a099ff35632678272473908 (se avsnitt 12.2). I fall där HSIL detekteras i eller nära resektionsmarginalen kan indikationen för adjuvant radiokemoterapi stärkas.

Äldre retrospektiva nordiska data 713d6174-31a7-4967-aa74-afb3ece91922458272473908 vilka dock även inkluderade T2-tumörer, indikerar en icke försumbar recidivrisk, i synnerhet lokalt, varför noggrann uppföljning bör utföras, se avsnitt 17.5.2.

Verrukös analcancer utgör en egen entitet som inte är relaterad till HPV (se avsnitt 10.6.3). Tillståndet bedöms ha lägre malignitetsgrad än annan analcancer varför lokalexcision som regel kan utföras som enda terapi. Det är dock av stor vikt att excisionspreparatet undersöks histomorfologiskt noggrant och vid förekomst av mer maligna foci kan postoperativ radiokemoterapi vara indicerad.

Patienter som tidigare strålbehandlats mot bäckenet kan vara aktuella för primär resektionskirurg. Utredning med MRT och PET-DT bör utföras preoperativt ock kirurgin individanpassas, efter pre-operativ diskussion på nationell MDK. Om lämpligt bör minimalinvasiv teknik användas. Diskussion kring samtidig hysterektomi bör ske hos kvinnor i synnerhet vid HPV-associerad sjukdom.

I enstaka fall kan omständigheter föreligga där nationell MDK bedömer att resektionskirurgi är lämpligt men denna bör föregås av radiokemoterapi vilken då kan betraktas som preoperativ.

Begreppet oligometastaser avser ett mellanting mellan lokaliserad botbar sjukdom och generaliserad icke-botbar sjukdom. Vid oligometastaser finns chans till långtidsöverlevnad eller till och med bot med lokalt ablativa behandlingar av oligometastaserna. Trenden det senaste decenniet har varit att patienter med oligometastaser allt oftare har behandlats med kurativ intention och det gäller även patienter med analcancer. Ett specialfall av oligometastaser vid analcancer är spridning till M1-lymfkörtlar vid iliaca communis eller para-aortalt. Alltmer evidens talar för att radiokemoterapi med kurativ intention kan leda till långtidsöverlevnad hos uppemot hälften av fallen, och till de patienterna rekommenderas därför i första hand behandling enligt schema C med höjd kraniell gräns på strålvolymen 3716ba81-89cb-453a-9b7a-cb4ba061ea159114610073908. Detta innebär en ökad risk för framför allt gastrointestinala biverkningar, vilket måste beaktas vid behandlingsbeslutet. Vid utbredd paraaortal lymfkörtelmetastasering kan induktionsbehandling med cytostatika övervägas, före radiokemoterapin, men evidensen för detta är svag. Vid begränsad spridning till lever och lungor bör metastaskirurgi övervägas e586d160-7d0b-42df-acfe-d3d2e0b6897f9214610073908f9aed9ec-2fe7-4cef-83f7-872c8ca4daef9314610073908. Även vid metastaser i andra lokaler, exempelvis hjärna, skelett och supradiafragmala lymfkörtlar, kan det vara aktuellt med lokalt ablativa behandlingar. För varje enskild patient ska efter diskussion på MDK den mest lämpliga lokalt ablativa behandlingen väljas, som förutom kirurgi och radiokemoterapi också kan vara mikrovågsablation eller stereotaktisk strålbehandling.

Evidensen för effekt av metastaskirurgi av analcancer är begränsad. Dock finns retrospektiva genomgångar som tyder på att resektion av metastaser i lever och lungor leder till ungefär lika hög chans till långtidsöverlevnad vid analcancer som vid kolorektal cancer 64e4bb22-a896-4f1b-9f1a-4f592cb94c2d9014610173908.

Flertalet patienter med fjärrmetastaserad analcancer blir föremål för cytostatikabehandling, antingen som induktionsbehandling inför metastaskirurgi eller som palliativ behandling. Eftersom detta är ett ovanligt tillstånd så är det vetenskapliga underlaget för val av behandling begränsat. Fram till nyligen har det inte funnits några randomiserade studier, utan enbart enstaka fas II-studier och i övrigt retrospektiva sammanställningar och fallrapporter 778c7371-70fd-44d7-8ef8-a127e89883f09414610273908.

Förstahandsval är kombinationsbehandling med karboplatin/paklitaxel, baserat på InterAACT-studien, den första randomiserade prospektiva studien på metastaserad analcancer, där första linjens palliativa behandling med karboplatin/paklitaxel jämfördes med cisplatin/5-FU. Overall respons (59% vs 57%), progressionsfri överlevnad och toxicitet var jämförbara mellan regimerna, men totalöverlevnaden var signifikant bättre (20 vs 12,3 månader) i paklitaxel/karboplatin armen 00be331a-2060-47ab-a19c-0053afd524a39514610273908.

Cisplatin i kombination med 5-FU, vilket var den tidigare rekommenderade som förstahandsbehandlingen av metastaserad analcancer cb8a442b-e573-4b17-a120-ebce957c5ca02814610273908778c7371-70fd-44d7-8ef8-a127e89883f09414610273908, kan väljas som andra linjens behandling efter svikt på karboplain/paklitaxel, till patienter som fortfarande är i gott allmäntillstånd

Mitomycin och 5-FU (FUMI) utgör standardbehandling tillsammans med strålbehandling av lokaliserad sjukdom, och det kan ha effekt även på metastaserad sjukdom 778c7371-70fd-44d7-8ef8-a127e89883f09414610273908c0abec23-77bc-4c74-9d7d-afd5d09f2e5b9614610273908.

Äldre små fallrapporter med trippelkombinationer bestående av paklitaxel, karbo/cisplatin och 5-FU eller ifosfamid har visat goda responser 778c7371-70fd-44d7-8ef8-a127e89883f09414610273908a1bcd97a-5cbe-4e14-911b-e66a673a0b209714610273908. En fransk fas II-studie 1910f6a8-29f3-441e-98c0-4d52e03942819814610273908 undersökte olika dosnivåer av docetaxel, cisplatin och 5-FU (DCF) och visade objektiv respons i hela 86%, varav 44% kompletta responser. Bland de patienter som fick modifierad dos av DCF var toxiciteten acceptabel, med bibehållen antitumoral effekt. Modifierad DCF kan därför vara ett alternativ till patienter i gott allmäntillstånd, fr.a. i en konverteringssituation där maximal tumörkrympning eftersträvas för att möjliggöra metastaskirurgi. Erfarenheten av denna regim är dock ännu mycket begränsad i Sverige.

Irinotekan/cetuximab, som dubblett eller i kombination med 5-FU har testats, i vissa fall med god effekt, på patienter med metastaserad analcancer i gott allmäntillstånd som har sviktat på platinumbaserad cytostatikabehandling. Evidensen är dock mycket svag och baseras på enstaka fallrapporter 778c7371-70fd-44d7-8ef8-a127e89883f09414610273908ed79afa5-74f9-48b2-b13b-27a8cac43d659914610273908df7e1f88-0fcc-4043-a298-fac1c77baa8910014610273908. Rationalen bakom att studera en EGFR(epidermal growth factor receptor)-hämmare (cetuximab eller panitumumab) vid analcancer är att dessa tumörer ofta överuttrycker EGFR och sällan har KRAS-mutationer, vilket är kopplat till resistens mot EGFR-hämmare.

Immunterapi med s.k. checkpointhämmare vid avancerad analcancer finns med som rekommenderad behandling efter svikt på standardbehandling i NCCNs guidelines, Treatment by Cancer Type (nccn.org) medan det enligt ESMOs riktlinjer i första hand bör ske inom ramen för kliniska studier, vilket också är vårdprogramsgruppens uppfattning.

Fas II-studier på patienter som sviktat på standardbehandling för avancerad analcancer har visat objektiva responser i 12–24% av fallen efter singelbehandling med nivolumab 3dc454b9-11ad-4a4c-88b5-523995c2955b10114610273908, pembrolizumab d881f6c4-ec2e-4c49-9792-551288d1025b10214610273908cb432686-1e6f-4fbe-8770-eb5a704e917210314610273908 respektive retifanlimab 5221662b-235a-449f-a083-29980aeb351c10414610273908 och en medianöverlevnad på ca 1 år. I dessa studier noterades något bättre effekt vid PD L-1 CPS > 1 och långvariga remissioner beskrivs bland dem som svarar på behandlingen.

Flera immunterapistudier pågår internationellt, både på lokaliserad och avancerad analcancer. På ASCO 2022 presenterades preliminära resultat från den franska PRODIGE 60-studien 9d73ad74-58a8-46d5-8b32-2dda01cee33d10514610273908 där tillägget av atezolizumab (PD-L1 hämmare) till mDCF inte visat någon förbättring av 1-årsöverlevnad jämfört med enbart mDCF, som förstalinjes behandling av avancerad analcancer.

I den pågående randomiserade PODIUM-303/InterAACT2-studien jämförs karboplatin/paklitaxel med eller utan tillägg av retifanlimab (PD-L1 hämmare), som förstalinjes behandling av avancerad analcancer. I Sverige deltar 3 centra i studien (Göteborg, Stockholm, Lund, kontaktperson: Mia Johansson, onkologkliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg).

Lokal kontroll är av yttersta vikt vid analcancer, även hos patienter med fjärrmetastasering (eller annan synkron cancer). Eftersom spridning utanför bäckenet av analcancer är relativt ovanligt finns inga kontrollerade studier att stödja sig emot när det gäller behandlingssekvenser. Därför får behandlingsförslagen utformas från fall till fall, efter diskussion på nationell MDK, baserat på tumörbördan lokalt respektive utbredningen av fjärrmetastaserna samt allmäntillståndet.

Patienter vars fjärrmetastaser bedöms kunna kontrolleras långvarigt med olika metoder, bör erbjudas radiokemoterapi enligt schema B eller C, antingen som första åtgärd eller efter inledande cytostatikabehandling. I denna situation kan övervägas att som cytostatikaregim under radiokemoterapin byta ut FUMI/CapMi mot 5-FU/cisplatin, vilket sannolikt är effektivare mot metastatisk sjukdom och samtidigt väl beprövat i kombination med strålbehandling av analcancer.

Vid utbredda fjärrmetastaser, där situationen är palliativ, inleds behandlingen lämpligen med cytostatika. Beroende på behandlingssvar ges därefter individualiserad lokalbehandling med syfte att uppnå en god lokal kontroll även om det inte är möjligt att bota cancern. Vid gott allmäntillstånd kan radiokemoterapi enligt schema B eller C (tabell 3) övervägas, eventuellt utan bestrålning av elektiva lymfkörtlar, samt med beredskap för att avbryta behandlingen vid uttalade biverkningar. Vid kort förväntad överlevnad rekommenderas en kortare palliativ strålbehandling, se avsnitt 12.3.7.