Postoperativ medicinsk behandling

Vår kunskap och aktuella riktlinjer vad det gäller tilläggsbehandling med cytostatika efter operation för bröstcancer baseras på stora metaanalyser av individpatientdata genomförda av EBCTCG. Data som presenteras nedan härrör från tre EBCTCG-metaanalyser som publicerades 2012 822 (n = 100 000, 123 randomiserade studier), 2019 c3247da9-5f8a-4f10-9d11-203f27ea99b182315618687505  (n = 37 298, 26 randomiserade studier) och 2023 ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415618687505  (n = 100 000, 86 randomiserade studier, delvis en uppdatering av EBCTCG 2012). En viktig slutsats av samtliga EBCTCG-metaanalyser är att ålder, lymfkörtelstatus, tumörstorlek, differentieringsgrad, ER-status och tamoxifenanvändning inte på något tydligt sätt påverkar den relativa riskminskningen för bröstcancerrelaterad död, oavsett jämförelse (antracyklin vs. ingen behandling, tillägg av taxan, dostät cytostatika etc.). Den relativa riskminskningen med dostät antracyklin och taxan är cirka 40 %, medan den absoluta vinsten beror på den absoluta risk som patienten skulle ha utan cytostatikabehandling, vilket hos ER-positiva är den risk som återstår efter lämplig endokrin behandling.

Dostäta regimer som ges varannan vecka, med samma doser som man rutinmässigt ger var tredje vecka, måste ges med tillväxtfaktor G-CSF (”granulocyte-colony stimulating factor”). Riktlinjer från ASCO 67b33a51-69da-44b7-9086-9c72ae239b1682515618687505  och NCCN (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf) rekommenderar vidare att primär G-CSF-profylax bör användas om risken för febril neutropeni är över 20 %, till exempel E100C + docetaxel 100. TC och TAC är regimer där man måste ge G-CSF för att minska risken för febril neutropeni och infektionskomplikationer. En systematisk översikt baserad på totalt 2 156 patienter med bröstcancer, från 8 randomiserade studier som undersökte cytostatikabehandling med eller utan G-CSF eller GM-CSF (”granulocyte-macrophage colony stimulating factor”), visade att GCSF (6 studier) gav en minskad risk för febril neutropeni motsvarande en riskkvot på 0,27 (95% CI 0,10–0,75). Motsvarande resultat för tidig dödlighet var 0,32 (95% CI 0,13–0,77) 3beecbfc-e8b3-4fdb-b965-398ea676c25f82615618687505 . Vid anemi sekundärt till cytostatikabehandling ska erytropoetiner i princip inte användas, eftersom data visar försämrad prognos 9e175550-2f16-4c69-843b-924c9c66adf082715618687505 .

Postoperativ antracyklin (n = 8 575, 82 % var lymfkörtelpositiva) minskar 10 års återfallsrisk (RR 0,73; 95 % CI 0,68–0,79, absolut vinst 8 %), bröstcancerdödlighet (RR 0,79; 95 % CI 0,72–0,85, absolut vinst 6,5 %) och total dödlighet (RR 0,84; 95 % CI 0,78–0,91, absolut vinst 5,0 %) 822. För jämförelser mellan äldre regimer med cyklofosfamid-metotrexat-fluorouracil och ingen behandling eller antracyklin-baserade regimer, se tidigare versioner av NVP bröstcancer.

Studier som ingår i EBCTCG 2012 hade inte rapporterat HER2-status. Två poolade analyser av randomiserade studier (n = 6 564 respektive n = 3 452) har visat statistiskt signifikant interaktion mellan HER2-positivitet och nytta av antracyklinbehandling 1ba9cc3a-eae9-4df5-bd8d-291d26dae6f682815618887505 8a52e750-1db8-4d03-9eec-e01b0ce5cd0782915618887505 . Däremot har även patienter med icke-HER2-amplifierade tumörer förbättrad överlevnad med antracyklinbaserade regimer i dessa och andra stora poolade analyser ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415618887505 8a52e750-1db8-4d03-9eec-e01b0ce5cd0782915618887505 05682c65-1505-4698-b27a-d5a1af2af6b983015618887505 .

Vid EBCTCG:s nyligen uppdaterade metaanalys påvisades efter 10 års uppföljning att tillägg av taxan till samma antracyklinregim (n = 52 976, 35 randomiserade studier) förbättrar sjukdomsfri överlevnad (RR 0,87; 95 % CI 0,82–0,93, absolut vinst 3,3 %) och bröstcancerspecifik överlevnad (RR 0,88; 95 % CI 0,82–0,95, absolut vinst 3,6 %). Däremot såg man ingen vinst i vare sig sjukdomsfri överlevnad eller bröstcancerspecifik överlevnad när kombinerad antracyklin och taxan jämfördes med regimer som innehöll dubbel antracyklindos ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415618987505 .

Docetaxel och cyklofosfamid (TC) har jämförts med antracyklininnehållande regimer. Tre studier jämförde parallell TC och antracyklin (TAC 6 cykler) med TC (6 cykler, alltså samma kumulativa docetaxeldos). Sjukdomsfriöverlevnad (RR 0,58; 95 % CI 0,47–0,93, absolut vinst 8,7 %) och bröstcancerspecifik överlevnad (RR 0,65; 95 % CI 0,49–0,87, absolut vinst 4,2 %) var bättre med TAC. Subgruppsanalys kunde inte identifiera någon patientgrupp som inte får nytta av TAC, inklusive patienter med ER-positiv, lymfkörtelnegativ tumör (RR 0,50; 95 % CI 0,20–1,24, p för heterogenitet 0,49) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619087505 .

Sekventiell behandling med antracyklin (3–4 cykler) och taxan (3–4 cykler) är inte bättre än TC (6 cykler, högre kumulativ docetaxeldos) i vare sig sjukdomsfri överlevnad (RR 0,94; 95 % CI 0,83–1,06) eller bröstcancerspecifik överlevnad (RR 0,92; 95 % CI 0,77–1,09) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619087505 .

Risken för akut leukemi var högre med antracyklinregimer (0,18 % vs. 0,03 %, P = 0,013), vilket motsvarar 1 ytterligare fall per 700 behandlade kvinnor ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619087505 .

Dostät cytostatika som ges varannan vecka undersöktes vid EBCTCG:s metaanalys från 2019. Relevanta jämförelser är dostät behandling versus behandling med standardintervall innehållande exakt samma cytostatika och doser samt dostät behandling med TAC.

Jämfört med exakt samma behandling given var tredje vecka såg man att dostät behandling (n = 10 004) förbättrar sjukdomsfri överlevnad (RR 0,83; 95 % CI 0,76–0,91, absolut vinst 4,3 %) och bröstcancerspecifik överlevnad (RR 0,86; 95 % CI 0,77–0,96, absolut vinst 2,8 %). De flesta patienter som ingick i denna analys var lymfkörtelpositiva, och hos lymfkörtelnegativa patienter noterades en mindre relativ riskminskning med dostät behandling (RR 0,93; 95 % CI 0,71–1,24) men ingen heterogenitet beroende på lymfkörtelstatus (p > 0,1) c3247da9-5f8a-4f10-9d11-203f27ea99b182315619187505 . Vinsten med dostät cytostatika kvarstår efter långtidsuppföljning (median 15,1 år) enligt GIM2-studien e0340211-5343-471f-9109-d49eceba382383115619187505 . Ett observandum är dock att en annan metaanalys på studienivå har visat att dostät behandling är mer effektiv än standardbehandling endast i studier där standardarmen innehåller paklitaxel var tredje vecka, en regim som visat sig vara svagare än andra taxanbaserade regimer b1912859-fe1f-41f5-87fb-9fb875718bd783215619187505 . Sedan dess har långtidsöverlevnadsresultat från PANTHER-studien publicerats där dostät behandling var mer effektiv än kontrollarmen innehållande optimal taxanbehandling (docetaxel 100 mg/m²) 48ad37a7-1e59-494a-ba80-9a43d236c4d283315619187505 .

Avseende frågan om sekvensbehandling eller parallell behandling med antracykliner och taxaner har man (n = 11 028) hittat en absolut 10-årsminskning av återfall med 3,2 % och av bröstcancerdödlighet med 2,1 % till fördel för dostät sekvensbehandling c3247da9-5f8a-4f10-9d11-203f27ea99b182315619187505 . Få studier har dock jämfört 6 cykler av TAC med andra moderna regimer. BCIRG 005 (n = 3 298) visade likvärdig 10 års sjukdomsfri överlevnad (P = 0,75) och total överlevnad (P = 0,50) mellan TAC x 6 och sekventiell AC x 4 och docetaxel x 4, båda givna var tredje vecka 2423ec46-a4c4-4bf2-a0b3-2640a71a7de083415619187505 . NSABP B–38 jämförde TAC x 6 med dostät AC x 4 följt av dostät paklitaxel x 4, och visade en icke-signifikant trend i 5 års sjukdomsfri överlevnad till fördel för dostät behandling (HR 0,87, P = 0,07) men ingen skillnad alls i total överlevnad (HR 1,01, P = 0,96) 460ac013-45e8-43bd-b0b6-729699c6e21183515619187505 .

Docetaxelinnehållande regimer (TC eller docetaxel plus kapecitabin) har visat sig vara effektivare än antracyklinbaserade regimer (AC eller FAC/FEC) enligt EBCTCG:s metaanalys av fyra studier och 6 019 patienter (RR 0,73; 95 % CI 0,55–0,96). Motsatt effekt observeras i jämförelse mellan antracyklin och veckovis paklitaxel (RR 1,30; 95 % CI 1,09–1,56) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619287505 .

Vid EBCTCG:s metaanalys från 2023 jämfördes docetaxel- och paklitaxel-innehållande regimer (n = 467). Docetaxel var associerad med minskad återfallsrisk (RR 0,74; 95 % CI 0,66–0,84) och bröstcancerdödlighet (RR 0,80; 95 % CI 0,69–0,93). Däremot beror effekten även på fraktionering: paklitaxel veckovis minskar återfallsrisken jämfört med mindre frekvent dosering enligt samma EBCTCG-metaanalys (RR 0,86; 95 % CI 0,78–0,96) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619387505 .

I en stor postoperativ fyrarmad studie (ECOG E1199: AC x 4 → paklitaxel 175 givet var tredje vecka x 4, vs. AC x 4 → paklitaxel 80 veckovis x 12, vs. AC x 4 → docetaxel 100 var tredje vecka x 4, vs. AC x 4 → docetaxel 35 veckovis x 12) visade veckovis paklitaxel signifikant bättre 5-årsöverlevnad än paklitaxel givet var tredje vecka, 89,7 % vs. 86,5 %. Resultatet för veckovis paklitaxel var likvärdigt med docetaxel var tredje vecka. Vid subgruppsanalys per subtyp såg man att veckovis paklitaxel var bäst alternativ för trippelnegativ cancer (n = 1 025, sjukdomsfri överlevnad HR 0,69, P = 0,001, totalöverlevnad HR 0,69, P = 0,019) medan docetaxel var tredje vecka var bäst alternativ för hormonreceptorpositiv, HER2-negativ cancer (n = 2 879, sjukdomsfriöverlevnad HR 0,76, P = 0,004) 0d4246a6-4d0b-4bd7-819d-3ae62db4011783615619387505 .

Nab-paklitaxel diskuteras i Kapitel 12 Preoperativ behandling.

Längre behandlingslängd med antracyklin är associerad med bättre sjukdomsfriöverlevnad (RR 0,87; 95 % CI 0,78–0,96) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619487505 . I denna jämförelse ingick studier som jämförde 4 och 6 cykler med antracyklin- och taxanbaserad behandling samt GeparTrio som jämförde 6 och 8 TAC cykler (n = 8 239). Dessutom är högre kumulativa antracyklindoser (skillnad cirka 150 mg epirubicin eller 100 mg doxorubicin) associerade till minskad återfallsrisk (n = 7 988, RR 0,77; 95 % CI 0,63–0,93) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619487505 .

Docetaxel används ibland i en lägre dos, 80 mg/m², på grund av att den internationellt sett vanligare dosen 100 mg/m² är mer toxisk. Detta grundar sig på data från Finland från 502 patienter visande en likvärdig behandlingseffekt i en explorativ, icke-randomiserad jämförelse inom en studie som jämförde adjuvant docetaxel med vinorelbin 082cf6e9-fe6b-4252-a5cb-7aaaa481c16d83715619487505 . NCCN rekommenderar att docetaxel ges på 100 mg/m² (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf).

EBCTCG:s metaanalys från 2023 undersökte även om det finns någon skillnad i effektivitet av cytostatika eller tolerabilitet om man ger upfront taxaner versus upfront antracykliner i sekvensbehandling. Data från 2 046 patienter analyserades och man kunde inte se någon skillnad i återfallsrisk beroende på sekvens av antracyklin och taxan (RR 1,09; 95 % CI 0,91–1,30) ddebb4fa-1365-4d24-ab63-e0f6a773033982415619587505 .

Kapecitabin är en prodrog till 5-fluorouracil som tas peroralt. Den ger en relativt kontinuerlig koncentration av aktiva metaboliter i tumörvävnaden, vilket anses ge en bättre effekt än intravenös bolusinjektion av 5-fluorouracil. En metaanalys av individpatientdata från 15 randomiserade post- och preoperativa studier, totalt 15 993 patienter, har undersökt tilläggsvärde av kapecitabin 838. När kapecitabin adderades till standardbehandling såg man en signifikant minskning av återfallsrisk i multivariat analys (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,96) men inte när kapecitabin ersatte annan medicin (HR 1,01; 95 % CI 0,91–1,12). Samma effekt noterades även för total överlevnad (HR 0,84; 95 % CI 0,74–0,95). Subgruppsanalys per subtyp visade att signifikant nytta till fördel för kapecitabin fanns hos patienter med trippelnegativ bröstcancer (HR 0,86; 95 % CI 0,74–0,99 för sjukdomsfriöverlevnad och HR 0,77; 95 % CI 0,65–0,92 för total överlevnad) men inte hos patienter med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer, även när man exkluderade CREATE-X. Långtidsuppföljning (medianuppföljningstid på 15 år) av FinXX-studien, där man adderade kapecitabin till standard taxan- och antracyklinbaserad cytostatika, bekräftade överlevnadsvinst av kapecitabintillägget vid trippelnegativ bröstcancer 455417ed-6296-4b76-882c-b204d90debae83915619687505 .

Kapecitabin har en väletablerad roll som postoperativ behandling hos patienter med kvarvarande invasiv cancer efter preoperativ cytostatikabehandling, på basen av CREATE-X. Denna studie beskrivs i detalj i Kapitel 12 Preoperativ behandling.

Prediktiva markörer som är relevanta för kliniska rutinen saknas i nuläget. Korrelativa analyser från randomiserade studier har visat att patienter med ”non basal-like” trippelnegativ bröstcancer drar nytta av kapecitabin medan de med ”basal-like” subtyp responderar inte. Flera metoder har använts för att påvisa ”non basal-like” subtyp såsom immunhistokemiskt uttryck av olika markörer (FOXC1, CK5/6 och EGFR) 80c4c30b-f54e-4b5e-a7a6-3c19795c466829315619687505 840, eller genexpression enligt PAM50 ed50a743-cf0b-4021-bb8a-8e44d5fc557129215619687505 82afdfc5-eefa-4336-b88b-6fa0924a986a29415619687505 . Standardisering och ytterligare validering krävs före klinisk användning.

Platinabaserad cytostatikabehandling har visat sig vara effektiv som preoperativ behandling vid trippelnegativ bröstcancer. Den potentiella nyttan av platinabaserad cytostatikabehandling som postoperativ behandling vid trippelnegativ bröstcancer har också studerats. En metaanalys publicerad av Cochrane-gruppen som inkluderade 4 studier och 1 256 patienter visade att tillägg av adjuvant platinabaserad cytostatika såsom karboplatin är associerat med förbättrad sjukdomsfri överlevnad (HR 0,69; 95 % CI 0,54–0,88) och totalöverlevnad (HR 0,70; 95 % CI 0,50–0,96). Platinatillägg var också associerat med reducerad dosintensitet, uppehåll i behandling och värre myelotoxicitet 6f69410a-1637-4869-aa63-59c837acc1c684115619787505 .

På ASCO 2024 presenterades huvudresultaten från PEARLY-studien som undersökte tillägg av karboplatin till antracyklin- och taxanbeserad sekvensbehandling, antingen pre- eller postoperativt (N = 868). Karboplatin ledde till förbättrad händelsefri överlevnad (HR 0,67; 95 % CI 0,49–0.92), men förbättringen var mer påtaglig vid adjuvant (HR 0,26; 95 % CI 0,10–0,63) jämfört med neoadjuvant karboplatin (HR 0,80; 95 % CI 0,57–1,12) 7c186390-c83b-4d9a-a8a1-14f9f61c53ac84215619787505 .   

Motstridiga resultat har rapporterats avseende potentiell interaktion mellan menopausalt status och effekt av karboplatin. En indisk studie visade att endast premenopausala patienter drar nytta av tillägg av neoadjuvant karboplatin till standardbehandling 54b292f0-c121-40f0-90b7-43379c1fafea84315619787505 , till skillnad från PEARLY- och CITRINE-studierna som visade samma relativa nytta av karboplatin oavsett ålder eller menopausalt status 7c186390-c83b-4d9a-a8a1-14f9f61c53ac84215619787505 0543ce2f-8a99-4cf7-9413-213ecaf9d3c084415619787505 . I nuläget rekommenderas inte att man tar hänsyn till menopausalt status vid patientselektion för (neo)adjuvant karboplatin.

Olika kommersiella genexpressionsanalyser har utvecklats under de senaste åren i ett försök att kategorisera patienter inom olika molekylärbaserade prognostiska profiler som eventuellt skulle kunna ha betydelse i prediktivt syfte för cytostatikabehandling. ASCO har publicerat rekommendationer om befintliga kommersiella genexpressionsanalyser och deras potentiella kliniska nytta c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b18458750987505 . NICE har också publicerat rekommendationer där man dessutom har tagit hänsyn till hälsoekonomiska aspekter c6bbbf67-69ec-473d-bf7b-fcf39e68a27c8468750987505 . Här kommer vi att diskutera de genexpressionsanalyser som har bäst evidens i nuläget, i relation till den kliniska nyttan, och som finns som kommersiella produkter i Europa. Även egentillverkade produkter används som del av klinisk rutin men NVP har valt att i sin text fokusera på externt certifierade verktyg.

Oncotype DX 21-gens-RS baseras på expressionsanalys av 21 gener som ger ett värde (score) på 0–100. Den är den mest validerade metoden för dess prognostiska betydelse och värdet för att identifiera patienter med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer som inte får nytta av postoperativ cytostatikabehandling, baserat på resultaten av två stora randomiserade studier. Samtidigt har minst två prospektiva-retrospektiva studier visat metodens prediktiva värde 9f10a9ff-544e-4c84-be6b-8187659fd39a8478779487505 d071aeed-54a5-481d-978d-3fce73132f998488779487505 .

I TAILORx ingick 10 273 patienter med lymfkörtelnegativ, ER-positiv, HER2negativ bröstcancer. De som hade RS 11–25 (6 711 patienter) blev randomiserade till antingen standardpostoperativ behandling med cytostatika och sedan endokrin behandling, eller enbart endokrin behandling c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b18458779487505 . Man såg ingen skillnad i sjukdomsfri eller total överlevnad mellan grupperna. Däremot såg man i en sekundär analys av studien att det finns en signifikant interaktion avseende risk för fjärrmetastasering med ålder och RS-värde, där man noterade en signifikant lägre risk för fjärrmetastaser hos kvinnor < 50 år med RS 16–25 när man gav cytostatika. Vid senaste uppdateringen var 11 års fjärrmetastasfritt intervall hos patienter med RS 0–10 som inte hade fått cytostatika (n = 1 619) 93,2 %. Kvinnor > 50 år med RS 11–25 och ≤ 50 år med RS 11–15 hade ingen nytta av cytostatika, medan kvinnor ≤ 50 år med RS 16–20 och hög klinisk risk samt RS 21–25 oavsett klinisk risk hade en absolut vinst av cytostatika på 3,1 % respektive 7,8 % i 11 års fjärrmetastasfritt intervall 7a8abfac-a837-4958-bbe4-ee761d3ae6588498779487505 . Metodens prediktiva värde för lymfkörtelnegativ bröstcancer hade tidigare visats av en retrospektiv analys av NSABP B-20 där signifikant interaktion (P = 0,038) noterades mellan effekt av adjuvant cyklofosfamid-metotrexat-fluorouracil och RS-värde 9f10a9ff-544e-4c84-be6b-8187659fd39a8478779487505 . 

Den randomiserade studien RxPONDER inkluderade 5 015 patienter med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer, med 1–3 positiva lymfkörtlar och RS < 26, som blev randomiserade till antingen cytostatika och sedan endokrin behandling eller enbart endokrin behandling. Efter medianuppföljning på 5 år kunde man inte se någon statistiskt signifikant skillnad i invasiv sjukdomsfri överlevnad hos postmenopausala kvinnor som fick cytostatikabehandling eller inte (5 års invasiv sjukdomsfri överlevnad 91,9 % vs. 91,6 %), medan det fanns en statistiskt signifikant skillnad i invasiv sjukdomsfri överlevnad med tillägg av cytostatikabehandling hos premenopausala kvinnor (5 års invasiv sjukdomsfri överlevnad 94,2 % vs. 89,0 %). Skillnaderna mellan cytostatikabehandling och inte cytostatikabehandling i fjärrmetastasfri överlevnad var 0,0 % hos postmenopausala kvinnor och 3,3 % hos premenopausala kvinnor de6e4573-8510-4b94-ba83-9bdf46f0ec4d2298779487505 . I RxPONDER där RS var begränsat från 0 till 25 kunde man inte se någon signifikant interaktion mellan cytostatikaeffekt och RS (P = 0,35), till skillnad från en retrospektiv analys av SWOG-8814 där ingen begränsning i RS fanns (P = 0,029) d071aeed-54a5-481d-978d-3fce73132f998488779487505 . Osäkerhet på lymfkörtelpositiv bröstcancer är dock större jämfört med randomiserade data för lymfkörtelnegativ bröstcancer med tanke på kortare uppföljningstid av RxPONDER jämfört med TAILORx.

RSClin är ett nytt verktyg som kombinerar klinisk information (grad, storlek och ålder) och RS, som visades vara oberoende prognostiska i TAILORx och NSABP B-14. Verktyget validerades därefter i en separat kohort och kunde prediktera Kaplan-Meier-estimat med hög precision (Lin concordance correlation 0,962) 9853cacd-6703-4d43-8172-7e314c3c44858508779487505 . RSClin är inte tillräckligt validerat för klinisk användning 149be0dd-c258-452b-afc8-ae2d0711d3b48518779487505 , och ASCO och NCCN ger ingen särskild rekommendation. RSClin är inte tillgängligt i Europa.

Användning av Oncotype DX rekommenderas för lymfkörtelnegativ bröstcancer oavsett ålder eller menopausstatus och för postmenopausala patienter med lymfkörtelpositiv bröstcancer av NCCN (Category of Evidence 1) (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf) och ASCO (high/strong) c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b18458779487505 . ESMO ger ingen särskild rekommendation för specifika genexpressionssignaturer 5e8e7577-ca48-454c-9b3f-b71529713e408528779487505 .

Den hälsoekonomiska utvärderingen av Oncotype DX för svenska förhållanden har visat att analysen är kostnadseffektiv jämfört med enbart klinisk-patologisk bedömning för val av cytostatikabehandling hos patienter som bedöms ha nytta av genexpressionsanalys. Totalt antal vunna kvalitetsjusterade levnadsår i grundscenariot är i genomsnitt 0,24 med en kostnadsbesparing på cirka 50 532 kronor i jämförelse mot enbart klinisk-patologisk bedömning. Grundscenariot i den hälsoekonomiska utvärderingen pekar således på att användningen av Oncotype DX ger större nytta till en lägre kostnad 9f6357bb-79d7-4b4b-8fe7-28db33a955fa8538779487505 . Medicintekniska produktrådet (MTP-rådet) rekommenderar att Oncotype DX kan användas inför beslut om adjuvant cytostatikabehandling av kvinnor med bröstcancer när osäkerhet om nyttan med behandling föreligger, under förutsättning att hantering av personuppgifter kan ske i enlighet med gällande svensk lagstiftning och EU-lagstiftning bf699054-8642-45ee-b512-48b569565b108548779487505 .

Mammaprint (Amsterdam 70-gen signatur) är en metod där man analyserar mRNA-uttryck av 70 gener för att kategorisera ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer till låg- eller högriskgrupp. Den metoden har en prognostisk roll som är validerad, fast i mindre utsträckning än Oncotype DX. I en randomiserad studie (MINDACT, n = 6 693) försökte man undersöka Mammaprints prediktiva roll genom att randomisera patienter med diskrepans mellan den kliniska bedömningen och Mammaprintresultatet (hög klinisk risk och låg genomisk risk alt. låg klinisk risk och hög genomisk risk) till cytostatikabehandling eller inte 855. Man kunde se att för gruppen med hög klinisk risk och låg genomisk risk var prognosen generellt bra men en viss tilläggseffekt av cytostatikabehandling kunde ändå ses. En liknande trend kunde man se vid låg klinisk risk och hög genomisk risk. I en explorativ analys av MINDACT-studien kunde man se att tilläggseffekten av cytostatikabehandling i gruppen med hög klinisk risk och låg genomisk risk var mer påtaglig hos kvinnor yngre än 50 år (5,0 % absolut vinst med cytostatika i fjärrmetastasfritt intervall) jämfört med kvinnor äldre än 50 år (0,2 % absolut vinst). Lymfkörtelstatus verkade inte påverka resultatet. Mammaprints prognostiska betydelse på låg klinisk och låg genomisk risk hos patienter som inte hade fått cytostatika (n = 2 744) redovisades i MINDACT; för dessa patienter hade efter 8,7 års uppföljning 96,7 % fjärrmetastasfritt intervall.

Sammanfattningsvis kunde man inte se i MINDACT-studien att Mammaprint har något prediktivt värde vid val av cytostatikabehandling generellt, men det kan finnas ett visst prediktivt värde för kvinnor > 50 år med hög klinisk risk, där en låg genomisk risk enligt Mammaprint kan identifiera en subgrupp med minimal tilläggseffekt av cytostatika. Vid en prospektiv kohortstudie kunde man däremot påvisa interaktion mellan Mammaprint Index och cytostatikaeffekt (P = 0,047) bae2d6d2-a5d9-4c13-a791-d54dcb90997a8568751087505 .

Mammaprint rekommenderas för lymfkörtelpositiva och lymfkörtelnegativa patienter av NCCN (Category of Evidence 1) (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf) och ASCO (intermediate/strong, endast postmenopausala patienter) c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b18458751087505 . ESMO ger ingen särskild rekommendation för specifika genexpressionssignaturer 5e8e7577-ca48-454c-9b3f-b71529713e408528751087505 . MTP-rådet rekommenderar att för närvarande avstå användning av Mammaprint på grund av avsaknad av efterfrågat underlag bf699054-8642-45ee-b512-48b569565b108548751087505 .

Prosigna och risk of recurrence score (ROR) använder 50 gener för att göra en molekylär kategorisering av bröstcancer till luminal A eller B, och en algoritm med molekylär subtypning samt tumörstorlek ger ett värde kallat ROR-score. I en poolad analys av 2 postoperativa studier (ABCSG-8 och ATAC) kunde ROR-värdet identifiera subgrupper med N0 eller N+, ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer med låg risk för återfall där cytostatikabehandling kanske inte ger någon större nytta ee0fdb67-654f-4c86-89f3-97880fce605b8578751287505 . Liknande resultat kunde man se i en populationsbaserad studie från Danmark som inkluderade 1 163 patienter med N0 och 779 patienter med N1 ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer a0ae9943-1cd9-46ae-996b-77b797507b518588751287505 . Lågriskpatienter (ROR 0–40) utan cytostatikabehandling hade fjärrmetastasrisk på cirka 3–5 % i ABCSG-8 och DBCG-kohorter. Fjärrmetastasrisken var mindre än 5 % hos lågriskpatienter med 1–2 positiva lymfkörtlar i DBCG (ROR 0–35 respektive 0–25, jämfört med 0–15 i en retrospektiv analys av ABCSG-8 f5b44338-d34e-494b-93d4-37641b376bd88598751287505 ). Prosigna verkar således ha en prognostisk roll fast utan validering i prospektiva studier. Prosigna ger även möjlighet till att kategorisera tumörer till luminal A eller B utifrån genexpressionsanalys, vilket kan ge stöd för behandlingsbeslut. Retrospektiva analyser av prospektiva studier har visat Prosignas prediktiva värde för cyklofosfamid-metotrexat-fluorouracil- och antracyklinbaserad cytostatikabehandling 74c0a0a3-51b3-4737-aefd-10ba4a35c6638608751287505 12ce92de-8468-4daa-b298-d8fd0f3aba188618751287505 3f65c655-ca84-45f6-83e2-ca6b6ccf048f8628751287505 . Den pågående OPTIMA-studien testar Prosignas prediktiva roll hos ER-positiva, HER2-negativa bröstcancerpatienter med eller utan lymfkörtelmetastaser.

Prosigna rekommenderas för lymfkörtelpositiva och lymfkörtelnegativa patienter av NCCN (Category of Evidence 2A) (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf), medan ASCO rekommenderar Prosigna endast för postmenopausala patienter med lymfkörtelnegativ bröstcancer (intermediate/moderate) c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b18458751287505 . ESMO ger ingen särskild rekommendation för specifika genexpressionssignaturer 5e8e7577-ca48-454c-9b3f-b71529713e408528751287505 . Den hälsoekonomiska utvärderingen av Prosigna för svenska förhållanden har visat att analysen är kostnadseffektiv jämfört med enbart klinisk-patologisk bedömning för val av cytostatikabehandling hos patienter som bedöms ha nytta av genexpressionsanalys. Kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår för Prosigna bedöms vara i genomsnitt 206 846 kronor jämfört med enbart klinisk-patologisk bedömning cb21b7b6-3a14-4fb0-b50b-ffe81f6da2968638751287505 . MTP-rådet rekommenderar att Prosigna kan användas inför beslut om adjuvant cytostatikabehandling för kvinnor med bröstcancer när osäkerhet om nyttan med behandling föreligger bf699054-8642-45ee-b512-48b569565b108548751287505 .

EndoPredict är en metod där man analyserar mRNA-uttryck av 8 cancergener, 3 referensgener och 1 kontrollgen, vilket leder till en score 0–15 och en gruppindelning till låg- och högriskgrupp. I retrospektiva analyser av prospektiva studier (ABCSG-6, ABCSG-8 och ATAC) kunde man se att metoden har prognostisk roll med möjlighet att identifiera patienter med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer med väldigt låg risk för återfall inklusive risk för sena återfall 8bedd4c4-6d4c-4618-ad55-f40c1c0ddaef86415620787505 . EPClin är ett verktyg som kombinerar EndoPredict, tumörstorlek och lymfkörtelstatus, och på det sättet ger ytterligare prognostisk information jämfört med EndoPredict och Oncotype DX RS caea9a33-4e71-4998-81de-ed020451654b86515620787505 . I en retrospektiv analys av ABCSG-6/8 (kombinerad kohort) visades att lågriskpatienter enligt EPClin hade en 10 års fjärrmetastasrisk på mindre än 5 % utan att ha fått postoperativa cytostatika e91bb30d-a152-47a8-aa5d-de3316225ddd86615620787505 . En poolad analys av tre prospektiva studier (n = 3 746) har även visat metodens prediktiva värde med signifikant interaktion (P = 0,022) mellan EPClin och effekt av cytostatikabehandling 2f21e452-ad89-4fb6-8d06-25c6cddab09f86715620787505 . Ingen prospektiv validering av metoden är publicerad än.

EndoPredict rekommenderas för lymfkörtelpositiva och lymfkörtelnegativa patienter av NCCN (Category of Evidence 2A) (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf), och ASCO (intermediate/moderate, postmenopausala patienter oavsett lymfkörtelstatus) c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b184515620787505 . ESMO ger ingen särskild rekommendation för specifika genexpressionssignaturer 5e8e7577-ca48-454c-9b3f-b71529713e4085215620787505 . MTP-rådet rekommenderar att för närvarande avstå användning av EndoPredict på grund av avsaknad av efterfrågat underlag bf699054-8642-45ee-b512-48b569565b1085415620787505 .

Sammanfattningsvis verkar alla kommersiella genexpressionsanalyser ha en prognostisk betydelse för patienter med ER-positiv, HER2-negativ sjukdom. För Oncotype DX och Mammaprint är den prognostiska betydelsen validerad i prospektiva studier, medan valideringen av Prosigna och EndoPredict baseras på retrospektiva analyser av prospektiva studier.

Det finns begränsade jämförelser mellan olika genexpressionsanalyser. I en explorativ analys av ATAC-studien jämförde man det prognostiska värdet av dessa olika genexpressionsmetoder hos 774 postmenopausala kvinnor med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer (591 N0). Man kunde se att alla metoder har prognostiskt värde, men Prosigna, EPClin och Breast Cancer Index (BCI) hade starkast prognostiskt värde för lymfkörtelnegativ bröstcancer, medan EPClin och BCI hade starkast prognostiskt värde för lymfkörtelpositiv sjukdom eb3ae8ed-7e41-409a-b791-664f8c17652c23015620887505 . BCI är inte tillgängligt i Europa. Dess prediktiva värde för förlängd endokrin behandling beskrivs i Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling.

Preliminära resultat från OPTIMA-studien (ISRCTN42400492) på 387 patienter (82 % lymfkörtelpositiva) med utförda Prosigna- och Oncotype DX-tester presenterades på ESMO Breast 2025 943bf972-8490-4642-bcd5-f78620d9822a86815620887505 . Utfallsmått i denna analys var återfallsfritt intervall (relapse free interval, RFI) över 10 år. Patienter med lågrisk sjukdom enligt båda metoderna (ROR ≤60, RS ≤25; n=247) hade RFI 89 % medan de med högrisk bröstcancer enligt båda metoderna (ROR >60, RS >25; n=52) hade RFI 82 %. Bland patienter med diskordanta resultat mellan metoderna var det endast ett fåtal som hade ROR ≤60 och RS >25 (n=13, RFI 83 %). Patienter klassificerade som högrisk enligt Prosigna och lågrisk enligt Oncotype DX (ROR >60, RS ≤25; n=71) hade sämre prognos jämfört med övriga grupper (RFI 74 %, aHR = 1,97, 95% CI 1,01–1,97 med låg/lågrisk grupp som referens). Subgrupperna var dock små och slutliga resultat inväntas.

Inom bröstcancersjukvård är den vanligaste definitionen på ledtid för cytostatikabehandling tiden från operation till start av cytostatikabehandlingen. En metaanalys omfattande 8 studier av hög kvalitet visade att varje 4-veckorsperiod gav en relativ riskökning på 5 % för återfall och 8 % för total dödlighet b8ccc5a1-1b58-43a4-a047-4db56333378c8698751187505 . Den största retrospektiva studien som undersökte start av cytostatikabehandling i relation till prognosen publicerades efter metaanalysen och inkluderade 24 843 patienter som delades in i 4 grupper efter tiden till start av cytostatikabehandlingen: ≤ 30 dagar, 31–60 dagar, 61–90 dagar och ≥ 91 dagar. Man kunde inte bekräfta resultatet av metaanalysen i hela kohorten, men man såg en tydligt försämrad bröstcancerspecifik och total överlevnad vid start av behandling > 90 dagar från kirurgi och en trend till försämrad överlevnad från > 60 dagar vid HER2-positiv bröstcancer och > 30 dagar vid trippelnegativ bröstcancer f88a7e80-19c9-4571-8dfc-477547bff1ae8708751187505 .

Vår kunskap om relativ och absolut nytta av endokrin behandling baseras på en metaanalys från Oxford-gruppen som innehöll 15 års uppföljning av 10 600 kvinnor med ER-positiv tumör som ingått i studier med tamoxifen i 5 år jämfört med ingen endokrin behandling 871. Metaanalysen visade en relativ minskning av risken för återfall med 39 %, vilket motsvarar en absolut minskning på 13,2 % vid 15 år. Motsvarande effekt på bröstcancerdödligheten var en relativ minskning på 30 % och en absolut minskning på 9,2 % vid 15 år. Den relativa effekten är väsentligen likvärdig oavsett lymfkörtelstatus, ålder och progesteronreceptorinnehåll samt om patienten fått cytostatika eller inte. Den absoluta effekten är däremot beroende av vilken risknivå patientgruppen har inför behandlingen, det vill säga en lågriskgrupp har mindre absolut effekt medan en högriskgrupp får en större absolut effekt. Tamoxifen i 5 år är fortfarande standardbehandling för premenopausala kvinnor och för män med ER-positiv bröstcancer. Utöver ovanstående effekter är minskningen av kontralateral bröstcancer hos tamoxifenbehandlade kvinnor av betydelse (38 % relativ riskminskning).

I princip nästan alla patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer bör behandlas med endokrin behandling, även de med små tumörer. I en stor retrospektiv studie (n = 42 708) såg man förbättrad totalöverlevnad på patienter med pT1aN0-tumörer som tog endokrin behandling jämfört med obehandlade patienter när man justerade för ett stort antal faktorer och gjorde olika känslighetsanalyser (HR 0,69–0,80) 2a659226-755f-47b5-b58c-00e3650a63ca8728779787505 . Liknande resultat påvisades av en sekundär analys av MINDACT: patienter med T1N0 och ”ultralow” risk-tumör enligt Mammaprint som tog hormonell behandling hade förbättrat fjärrmetastasfritt intervall jämfört med obehandlade patienter (absolut skillnad 2,5 %, HR 0,56; 95 % CI 0,30–1,03) men ingen vinst i total överlevnad 873. Däremot måste hänsyn tas till biverkningsprofil och patientens absoluta risk för återfall. Med tanke på den lilla förväntade absoluta vinsten kan man möjligen avstå från endokrin behandling vid utvalda fall, enligt mindre retrospektiva studier (n = 5 545) som inte visat någon vinst i fjärrmetastasfri överlevnad 441d488e-1197-4cf9-bf5d-46348a5ee2838748779787505 .

Inga randomiserade jämförelser mellan moderna strategier (LHRH-analog plus tamoxifen eller aromatashämmare för premenopausala patienter, aromatashämmare för postmenopausala patienter eller förlängd endokrin behandling) och ingen behandling alls är gjorda, men samtliga strategier har jämförts med tamoxifen som singelbehandling, vilket möjliggör indirekta jämförelser med network-metaanalys 46f94aaa-e699-43d6-83e1-e8b04a68fde68758779787505 .

En utförlig beskrivning av optimal cut-off för ER är inte kapitlets syfte. Huruvida vissa patienter med ”ER low” bröstcancer (ER 1–10 % enligt ASCO) 59aeac7d-de63-4f5b-8860-9a8071e1830d8768779787505  har nytta av endokrinbehandling är oklart. En retrospektiv studie från USA visade att hormonell behandling var associerad med förbättrad totalöverlevnad hos patienter med ”ER low” bröstcancer (n = 7 018, HR 1,23; 95 % CI 1,04–1,46, absolut skillnad 2,2 %) 4c33369a-e61c-49aa-820e-2ec3f4b988938778779787505 . Däremot var nyttan begränsad för patienter med ER 6–10 %; 14,5 % av kohorten hade tumörer med ER 10 % som numera behandlas med endokrinbehandling i Sverige, och 27 % hade PgR-positiva tumörer.

Den allmänna definitionen av postmenopaus är när 12 konsekutiva månader gått utan vaginal blödning. Detta i kombination med förhöjd nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) ger en relativt säker bedömning av att en kvinna är postmenopausal. Perioden innan postmenopaus inträffar kallas perimenopaus. Denna period kan hos vissa kvinnor pågå i flera år med långa perioder utan vaginala blödningar och efterföljande perioder med blödningar igen. I Sverige är medianåldern för menopaus 51 år.

Kvinnor som menstruerat innan cytostatikabehandlingen påbörjats är mycket svårbedömda vad gäller menopausal status efter genomgången behandling. Olika cytostatikakombinationer har rapporterats ge olika stor frekvens av ovariell svikt, vilken också är beroende av patientens ålder vid behandling. I en sammanställning av befintlig evidens såg man att poolade frekvenser av amenorré var 26 % för kvinnor < 35 år, 39 % för kvinnor 35–40 år och 77 % för kvinnor > 40 år bfd99dc1-1592-446d-9c30-4fa12eea0b3b87815628287505 .

Kvinnor som haft regelbundna menstruationsblödningar före cytostatikabehandlingen bör betraktas som pre- eller perimenopausala även om blödningarna upphört direkt efter cytostatikabehandlingen. Det finns en risk för att aromatashämmare kan framkalla östrogenproduktion i perimenopausala ovarier, vilket kan leda till att man inte uppnår en adekvat antiöstrogen effekt. Tamoxifen kan likväl som aromatashämmare påverka feedbackmekanismen till hypotalamus och hypofys, vilket leder till ökad insöndring av gonadotropiner, som i sin tur stimulerar till ovulation. Gonadotropinnivåer kan alltså inte användas för att bedöma postmenopausalt status om kvinnan behandlas med tamoxifen, till exempel inför byte till aromatashämmare. Den perimenopausala kvinnan bör alltid erbjudas adekvat preventivmedelsrådgivning.

De kvinnor man avser att behandla med aromatashämmare måste ha en säkerställd postmenopausal status innan man påbörjar behandlingen: bilateral ooforektomi eller > 60 år eller ≤ 60 år med spontan amenorré i minst 12 månader utan tidigare cytostatikabehandling, endokrin behandling, bröstcancerbehandling eller några hormonella preventivmetoder såsom p-spruta, hormonspiral, p-stav eller p-piller.

Två stora randomiserade studier med poolade resultat har undersökt konceptet med ovariell suppression hos premenopausala kvinnor. I SOFT-studien randomiserades 3 066 patienter till tamoxifen vs. ovariell suppression + tamoxifen vs. ovariell suppression + exemestan, och i TEXT-studien randomiserades 2 672 patienter till antingen ovariell suppression + tamoxifen eller suppression + exemestan 4627db1f-8e4e-4d64-99dc-f115783a74f587915628587505 . Avseende tamoxifen med eller utan ovariell suppression kunde man, efter 12 års medianuppföljning, notera att tillägget av suppression ledde till en 4,2 % absolut riskminskning av återfall (HR 0,82; 95 % CI 0,69–0,98) och 2,2 % av total dödlighet (HR 0,78; 95 % CI 0,60–1,01) 68abce8e-d702-496c-87ef-9f76c1f7c9fc88015628587505 . Förbättringen i bröstcancerfritt intervall kvarstod efter 15 års uppföljning (HR 0,82; 95 % CI 0,69–0,98, absolut vinst 3,7 %) 887fa822-92ae-464c-b4e5-ffd507294f8388115628587505 . Dock var risken för biverkningar större vid tillägg av ovariell suppression, och den hälsorelaterade livskvaliteten var sämre under behandlingstiden, men den effekten försvann efter avslutad behandling. Subgruppsanalyser tyder på en större behandlingseffekt hos yngre patienter (< 35 år) och patienter yngre än 40 år med ogynnsamma prognostiska faktorer som ledde till valet av cytostatikabehandling. Den individuella patientmetaanalysen (n = 4 851) av tillägg av ovariell suppression eller ablation till tamoxifen som presenterades på ASCO 2023 visade en signifikant relativ riskminskning på 20 % och en absolut riskminskning på 4,5 % för återfall 15 år efter primärbehandling (P = 0,002). När ovariell suppression eller ablation inte kombinerades med tamoxifen såg man en större relativ (med 39 %) och absolut (med 17,5 %) minskning i återfallsrisk. Ovariell suppression eller ablation på kvinnor som inte hade fått cytostatika eller på kvinnor som förblev premenopausala trots cytostatika var associerat med minskad återfallsrisk, oavsett lymfkörtelstatus och ålder, och med minskad total dödlighet (absolut vinst på 11,6 % efter 20 år) 712d24ff-8ca8-42e0-b67a-55064b25b34e88215628587505 .

Sammantaget antyder nuvarande evidens att kombinationen av tamoxifen och ovariell suppression ger en förbättrad effekt, men samtidigt en ökad risk för biverkningar. Effekten förefaller vara större och mer kliniskt signifikant i subgrupper med högre risk för återfall såsom yngre patienter med ogynnsamma prognostiska faktorer. Å andra sidan hade patienter med lägre risk som enbart behandlades med tamoxifen en totalöverlevnad på 94,7 % efter 15 års uppföljning i SOFT 887fa822-92ae-464c-b4e5-ffd507294f8388115628587505 .

Den optimala behandlingslängden för LHRH-analoger är okänd, men i en översiktsartikel hade 2 års behandling tillämpats i 12 av 16 studier 5e2f556a-c354-4c72-b473-9a2b26d35fa888315628587505 . Den av tillverkaren rekommenderade behandlingstiden på 3 år baseras på en enstaka klinisk studie som omfattar 1 034 receptorpositiva premenopausala kvinnor där man jämförde goserelin + tamoxifen med enbart cyklofosfamid-metotrexat-fluorouracil. I SOFT- och TEXT-studierna gav man totalt 5 års behandling med ovariell suppression medan man i ASTRRA-studien gav 2 år. Vid ovariell suppression med LHRH-analog är behandling med månadsspruta rekommenderad i första hand. Dock har en retrospektiv analys baserad på ”propensity score matching” visat likvärdig effekt mellan månadsspruta och LHRH-analog var 3:e månad 84547a28-596d-435d-ae10-19957017cfd688415628587505 .

En annan viktig fråga är om aromatashämmare + LHRH-analog är effektivare än tamoxifen + LHRH-analog vid behandling av premenopausala kvinnor. I en individuell patientmetaanalys som inkluderade fyra randomiserade kontrollerade studier (RCT) inklusive SOFT och TEXT 006440b1-dd5f-46d8-9f76-69ebb9d3a5be88515628687505 , kunde man visa en absolut vinst på 2,8 % avseende bröstcanceråterfall och 1,9 % avseende fjärrmetastasering med tillägg av aromatashämmare till LHRH-analog jämfört med tamoxifen + LHRH-analog. Det fanns ingen skillnad i effekt beroende på ålder, lymfkörtelstatus, PGR och tumörstorlek. Däremot såg man en signifikant interaktion mellan HER2-status och behandling, där aromatashämmare + LHRH var effektivare för HER2-negativ bröstcancer. Denna interaktion har noterats i vissa individuella studier såsom SOFT och HOBOE, men inte i TEXT och ABCSG-12. Man kunde inte se någon skillnad i metaanalysen mellan aromatashämmare + LHRH-analog och tamoxifen + LHRH-analog beträffande bröstcancerspecifik eller total dödlighet, vilket delvis kan bero på en relativt kort uppföljningstid på 8 år. Med längre uppföljning i SOFT och TEXT (median 13 år) ses även förbättrad totalöverlevnad med aromatashämmare + LHRH på patienter med HER2-negativ tumör som dessutom hade högre risk för återfall, till exempel patienter som hade fått cytostatika (absolut vinst 3,3 %), eller var < 35 år (absolut vinst 4,0 %), eller var 35–39 år (absolut vinst 3,5 %), eller patienter med tumörstorlek > 2 cm (absolut vinst 4,5 %), eller grad 3-tumör (absolut vinst 5,5 %) 1391491e-261d-4513-907d-1a75c3ae861988615628687505 . Förbättringen av totalöverlevnad av cytostatikabehandlade patienter med HER2-negativa tumörer kvarstår med längre uppföljning (median 15 år): 2,5 % i TEXT och 3,9 % i SOFT 887fa822-92ae-464c-b4e5-ffd507294f8388115628687505 .

Två studier (SOFT och HOBOE) har visat interaktion mellan endokrinbehandling och HER2 status, där premenopausala kvinnor med HER2-positiv bröstcancer hade större nytta av LHRH-analog i kombination med tamoxifen, medan de med HER2-negativ bröstcancer hade större nytta med LHRH-analog och aromatashämmare (p för interaktion 0.04 respektive 0.007) 4627db1f-8e4e-4d64-99dc-f115783a74f587915628687505  4851f8b6-b52b-4e4e-ae0b-a685b52949ad88715628687505 708de2b2-a589-4507-ae2b-1c2e221b119388815628687505 . Denna interaktion kunde inte bekräftas i varken två randomiserade studier (TEXT, ABCSG-8) eller en real-world studie av EORTC. Med tanke på att dessa analyser är post hoc explorativa och deras resultat är motstridiga rekommenderas det inte att man tar hänsyn till HER2 status vid val av endokrinbehandling.

Sammantaget finns det stöd för att aromatashämmare är fördelaktigare än tamoxifen som tillägg till ovariell suppression avseende total överlevnad, speciellt för patienter med HER2-negativ tumör och hög risk för återfall.

I de flesta randomiserade studier som undersöker tillägg av LHRH-analog har man givit behandling med månadssprutor, och därför rekommenderar man i första hand månadssprutor som standardbehandling.
Det finns två randomiserade studier som undersökte ”non-inferiority” avseende östradiolsuppression av LHRH-analog som månadssprutor versus sprutor var 3:e månad hos bröstcancerpatienter där man kunde bevisa ”non-inferiority” e708fe04-92c5-4729-af61-e19b12f1997888915628787505 b0b99f15-1466-44b0-86e7-cb57aa35274e89015628787505 . I en av dessa studier, som inkluderade patienter med spridd bröstcancer, kunde man inte se någon skillnad mellan de två grupperna avseende ORR (”overall response rate”) eller progressionsfri överlevnad (PFS) b0b99f15-1466-44b0-86e7-cb57aa35274e89015628787505 . Man kan således överväga behandling med LHRH-analog var 3:e månad i utvalda fall (patientens önskemål, svårigheter med administrering av månadssprutor), men det krävs en noggrann uppföljning avseende tecken till ovariell funktion.

SOFT-EST var en substudie inom SOFT där man monitorerade östradiol före behandlingsstart och efter 3, 6, 12, 18, 24, 36 och 48 månader. Minst 17 % av triptorelinbehandlade patienter hade mätbar östradiol vid någon tidpunkt under det första året 7bcc281e-6d07-45c3-8889-6e5e719dda1789115628787505 . I en annan studie inkluderades patienter som behandlades med aromatashämmare, och man såg kraftigt ökad återfallsrisk (HR 9,3; 95 %, CI 3,3–48,0) till följd av reaktivering av ovarialfunktion 0ecd32ef-7957-458c-9a28-4cf8e30084bc89215628787505 . I ljuset av dessa studier rekommenderas monitorering av patienter som är insatta på LHRH-analog och aromatashämmare enligt SOFT-EST schema i minst 1 år efter behandlingsstart. En poolad analys av två prospektiva studier har bekräftat dessa resultat: 10% hade inkomplett ovarialsuppression av LHRH-analog och den starkaste riskfaktorn för inkomplett suppression var användning av aromatashämmare 0c0e3231-70c0-43e1-812a-ecab56296aca89315628787505 .

Två randomiserade studier (ATAC och BIG1-98) har jämfört aromatashämmare i 5 år med tamoxifen i 5 år. En metaanalys av dessa resultat från EBCTCG (n = 9 885) visade minskad risk för återfall (RR 0,80; 95 % CI 0,73–0,80, absolut vinst 3,6 %), minskad bröstcancerdödlighet (RR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96, absolut vinst 2,1 %) och minskad total dödlighet (RR 0,89; 95 % CI 0,80–0,97, absolut vinst 2,7 %). Man kunde inte se några skillnader i effekt beroende på ålder, BMI, tumörstadium, tumörgrad, PGR eller HER2-status. Alla tre tillgängliga aromatashämmare (anastrozol, letrozol och exemestan) var lika effektiva, RR 0,67–0,73, som tamoxifen 0edc37e2-b808-485f-8a68-4ba6ece67ce189415628887505 . Detta har också bekräftats av individuella studier som direkt jämförde olika aromatashämmare med varandra (FATA-GIM3, MA.27 och FACE) 7c8240ef-9519-4741-9e75-d3b2e2cc00ec89515628887505 6ad08e23-cc17-4298-bbcd-94c06730517489615628887505 b5617363-1f9c-47c5-9faf-fd974773a3b889715628887505 .

En tidigare analys av BIG 1-98 hade visat att aromatashämmare är betydligt effektivare än tamoxifen för patienter med lobulär bröstcancer c01d3a26-fb6e-450b-991a-650bce65cd0689815628887505 . Däremot kunde man inte påvisa någon signifikant interaktion mellan histologisk subtyp och effekt av aromatashämmare vs. tamoxifen i en metaanalys av tre studier, oavsett definition av lobulär bröstcancer (central histopatologisk bedömning, n = 9 328, p_interaktion = 0,99 och E-cadherin, n = 7 654, p_interaktion = 0,9) 3b9ca31d-bcb8-4717-8144-62c0f93b444b89915628887505 .

Tamoxifen i 2–3 år och därefter byte till aromatashämmare i 2–3 år (s.k. ”short switch” eller sekvensbehandling) har undersökts i flera studier. Sekvensbehandling visade sig vara effektivare än tamoxifen enligt EBCTCG-metaanalys (sex studier, n = 11 798) när det gäller återfallsrisk (RR 0,82; 95 % CI 0,75–0,91, absolut vinst 2 %), bröstcancerdödlighet (RR 0,84; 95 % CI 0,72–0,96, absolut vinst 1,5 %) och total dödlighet (RR 0,82; 95 % CI 0,73–0,91, absolut vinst 2,9 %) c2d9e476-98f2-43db-a43c-0a7fa59c835d90015628987505 . Jämfört med aromatashämmare i 5 år (tre studier, N = 12 779) såg man en gränssignifikant skillnad för aromatashämmare singelbehandling i återfallsrisk (absolut vinst 0,7 %) men ingen skillnad i bröstcancerdödlighet (P = 0,11) c2d9e476-98f2-43db-a43c-0a7fa59c835d90015628987505 . Ett annat alternativ är aromatashämmare i 2–3 år följt av tamoxifen i 2–3 år: i BIG1-98 var 10 års kumulativ incidens av bröstcanceråterfall väldig lik mellan denna strategi och aromatashämmare i 5 år (26,0 % vs. 26,8 %) bde84375-58cc-4f8c-93e4-36fee10c7f4890115628987505 . Under sekvensbehandling skiljer sig effekten och biverkningsprofilen signifikant åt under de perioder då behandlingen skiljer sig åt mellan grupperna.

En analys av nästan 63 000 randomiserade patienter har visat att 20-årsrisken för återfall för patienter som fått 5 års postoperativ endokrin behandling är påtaglig. För en patient med en T1-cancer utan lymfkörtelmetastaser, högt differentierad, ses 10 % risk för fjärråterfall. För större cancrar med flera lymfkörtelmetastaser är fjärråterfallsrisken omkring 50 % aaf2f99f-c745-4f17-8afd-34ce47682fdf81815629087505 . Liknande resultat har beskrivits i en populationsbaserad studie från Danmark: Bland 20 000 patienter utan återfall 10 år efter primärbehandling observerades sent återfall hos 8,5 % 15 år efter primärdiagnos, hos 12,5 % 20 år efter primärdiagnos och hos 15,2 % 25 år efter primärdiagnos e6fb4c6a-5dfa-48b1-963e-b83dc2280de281915629087505 . Detta är alltså viktig information; diskutera med patienterna om nytta och risker med förlängd endokrin behandling till totalt 10 års behandling i ljuset av risken för fjärråterfall trots 5 års endokrin behandling.

Resultat av studier som har undersökt förlängd endokrin behandling presenteras i figur 11. Förlängd endokrinbehandling efter 5 års tamoxifenbehandling förbättrar sjukdomsfri överlevnad. Evidens för förlängd behandling med aromatashämmare efter 5 års aromatashämmarinnehållande behandling (singelbehandling eller sekvensbehandling) är svårtolkad. Publicerade studier om förlängd behandling har begränsningar som behöver beaktas vid tolkningen av resultat, inklusive relativ kort uppföljningstid, begränsad statistisk styrka, speciellt i subgruppsanalyser, och heterogenitet avseende definition av olika utfallsmått och typ av postoperativ endokrin behandling före randomisering till förlängd aromatashämmare. Studieresultaten har sammanfattats i en nyligen (2025) publicerad metaanalys av EBCTCG vars fynd presenteras här 82223ff7-c394-4fe1-abe8-7903c9c3056890215629187505 . Kompletterande information om indirekta jämförelser mellan strategier som aldrig jämförts i randomiserade studier (t.ex., förlängd behandling med tamoxifen versus aromatashämmare efter behandling med tamoxifen i 5 år) kommer från en network-metaanalys 46f94aaa-e699-43d6-83e1-e8b04a68fde687515629187505 . Mycket begränsade data finns specifikt om premenopausala patienter efter 5-års behandling med LHRH-analog och tamoxifen eller aromatashämmare, men en retrospektiv kohortstudie har visat förbättrad överlevnad med förlängd endokrinbehandling 0f935e69-09a5-4c3d-929f-86caea7ed77590315629187505 .

Med tanke på risken för biverkningar vid förlängd behandling, den blygsamma effekten och avsaknaden av överlevnadsvinst, bör man göra en individuell bedömning om eventuell nytta av förlängd behandling i relation till risker.

Patienter som har behandlats med tamoxifen i 5 år drar i princip större absolut nytta av förlängd endokrinbehandling än patienter som har erhållit aromatashämmare i 5 år. Tamoxifen i ytterligare 5 år förbättrar totalöverlevnaden med cirka 2 % enligt två randomiserade studier ed05b6ee-c010-4191-83ac-6db21f7a940590417047387505 4ee59a41-2c0c-4f92-8033-1a176c07eae590517047387505 . Förlängd behandling med aromatashämmare i 5 år halverar risken för återfall jämfört med ingen behandling (RR 0,56; 95 % CI 0,47–0,68) enligt EBCTCG:s metaanalys 82223ff7-c394-4fe1-abe8-7903c9c3056890217047387505 . Enligt en network-metaanalys är förlängd behandling med aromatashämmare effektivare än ytterligare 5 års behandling med tamoxifen (absolut skillnad i sjukdomsfriöverlevnad över 8 år på 4,8 %) 46f94aaa-e699-43d6-83e1-e8b04a68fde687517047387505 , däremot saknas relevanta prospektiva randomiserade studier. Ett observandum är att patienter med lågrisk bröstcancer har totalöverlevnad på 94,7 % över 15 år efter 5 års behandling med tamoxifen enligt SOFT-studien.

Förlängd behandling med aromatashämmare minskar återfallsrisken och fjärråterfallsrisken hos patienter som har behandlats med aromatashämmare i 5 år. Den absoluta vinsten är större hos patienter med större absolut risk för återfall, men ingen klinisk eller patologisk faktor är prediktiv. Ytterligare 5 års behandling minskar återfallsrisken med 3,8 % för lymfkörtelpositiva och 2,7 % för lymfkörtelnegativa patienter 82223ff7-c394-4fe1-abe8-7903c9c3056890217047487505 . EBCTCG jämförde inte förlängd behandling i 5 år med 2–3 år, även om man visade dosberoende effekt av förlängd behandling. Network-metaanalysen visade att lymfkörtelpositiva patienter sannolikt hade bättre prognos med 5 års behandling jämfört med 2–3 års behandling (HR 0,88; 95 % CI 0,76–1,01) däremot saknas relevanta prospektiva randomiserade studier 46f94aaa-e699-43d6-83e1-e8b04a68fde687517047487505 .

Även om det finns en tydlig koppling mellan traditionella tumörkarakteristiska och risk för sena återfall, ser man samtidigt en ökad risk för sena återfall även vid lågrisktumörer enligt traditionella markörer. Förlängd endokrin behandling har visats kunna minska risken för sena återfall, men det finns samtidigt risk för biverkningar. Det finns således ett stort behov av utveckling av beslutsverktyg som kan prediktera vilka patienter som skulle ha nytta av förlängd endokrin behandling.

CTS5 (clinical treatment score after 5 years, www.cts5-calculator.com) är en algoritm baserad på tumörkarakteristiska (tumörstorlek, lymfkörtelspridning och gradering) och ålder som ger en prognos för risken för sena återfall mellan år 5 och 10 hos patienter med ER-positiv bröstcancer som är sjukdomsfria efter 5 år. Algoritmen utvecklades med hjälp av data från ATAC-studien och validerades i en oberoende kohort av BIG 1-98-studien 433fd4ac-bf95-4983-9949-b5bb9d62a32090615629287505 . CTS5 har validerats i några oberoende kohorter där man bekräftar den prognostiska rollen av algoritmen avseende risken för sena återfall hos postmenopausala kvinnor 0e561711-8c62-4dbe-b2dd-356be958de9190715629287505 , medan algoritmens prognostiska roll hos premenopausala kvinnor är mer tveksam. Man har däremot inte kunnat visa någon prediktiv roll av CTS5-algoritmen avseende förlängd endokrin behandling 94b7a4b5-56ff-4ea1-bfc6-2c479a487d3b90815629287505 . CTS5 rekommenderas av ASCO som ett verktyg som stöd i beslutet om förlängd endokrin behandling c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b184515629287505 . En rimlig strategi är att erbjuda förlängd behandling till högriskpatienter enligt CTS5 och diskutera potentiell nytta och risker med intermediärriskpatienter, baserat på en poolad analys av ABCSG-6-och ABCSG-6a-studier som visade trender för mindre fjärråterfallsrisk till fördel för förlängd endokrinbehandling (-4,0 % respektive -6,1 %, jämfört med -0,9 % hos lågriskpatienter) 6216b93a-ce8d-45bb-a4c6-9879c447abd690915629287505 .

Alla de fyra kommersiella genexpressionsanalyserna för bröstcancer som är tillgängliga i Europa (Oncotype DX, Mammaprint, EndoPredict och Prosigna) har visat sig ha ett visst prognostiskt värde avseende risken för sena återfall. Det finns däremot begränsad evidens för det potentiella prediktiva värdet avseende nyttan med förlängd endokrin behandling. I en retrospektiv analys av den prospektiva NSABP B-42-studien kunde man se en signifikant interaktion mellan Mammaprint och behandlingseffekt: Patienter med låg risk enligt Mammaprint hade större nytta av tillägg av aromatashämmare än patienter med hög risk 910. Detta fynd bekräftades i en retrospektiv analys av IDEAL, där patienter med lågrisktumör hade större nytta av förlängd endokrin behandling 14f91aec-2419-4ba1-8ca5-db8ad980252991115629287505 . För närvarande rekommenderar ASCO inte någon av dessa fyra genexpressionsanalyser som stöd för beslut om förlängd endokrin behandling c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b184515629287505 .

Figur 11. Randomiserade studier som har undersökt förlängd hormonbehandling.

Breast Cancer Index är en RT-PCR-baserad analys Den kombinerar två biomarkörer (HOXB13:IL17BR [H/I]-kvot och en 5-gen molecular grade index [MGI]) och ger prognostisk information om risken för sena återfall för ER-positiv bröstcancer. BCI har också visat prediktivt värde i tre retrospektiva analyser av tre randomiserade studier, varav två med förlängd aromatashämmarbehandling och en med förlängd tamoxifenbehandling. I alla dessa tre studier kunde man se att (H/I)-high-tumörer var mer känsliga för endokrin behandling och innebar större nytta av förlängd endokrin behandling än (H/I)-low-tumörer (signifikant interaktion mellan BCI och förlängd behandling) faf9afe5-b2e8-4da3-912d-737d408c4bb891215629287505 4282a769-f529-4871-a4ab-5008e1d0b06791315629287505 6ed63afa-1e96-4a3a-be22-940108e7221391415629287505 . Resultat från NSABP B-42-studien har dock inte visat en signifikant interaktion mellan (H/I) och behandlingseffekt, trots att man såg större nytta av förlängd behandling hos patienter med (H/I)-high-tumörer än (H/I)-low-tumörer e19f1490-64db-4050-85a8-c8b5d56a1f2a91515629287505 . Dessutom har (H/I) visat sig vara prediktiv för nytta av GnRH-agonist + aromatashämmare jämfört med tamoxifen (p_interaktion < 0,01) i en analys från SOFT, där endast patienter med (H/I)-low-tumörer hade nytta av GnRH-agonist + aromatashämmare 5fbe9a69-77fd-4e16-8f62-45f1f63902ae91615629287505 . BCI är den enda genexpressionsanalys som rekommenderas av NCCN och ASCO som ett verktyg som stöd i beslutet om förlängd endokrin behandling c7af7f99-9937-45d6-8de1-622343b4b5b184515629287505 . Än så länge är BCI inte tillgängligt i Europa.

Kunskapen om biverkningar av postoperativ tamoxifen i 5 år baseras till stor del på EBCTCG:s metaanalys från 2005 som omfattar 7 512 behandlade och 7 005 obehandlade kvinnor 221. Tamoxifen ökar risken för endometriecancer med en faktor 3 (1,9 mot 0,6 av 1 000 kvinnor) jämfört med ingen endokrin behandling. Venös tromboembolism är också vanligare hos de tamoxifenbehandlade, men man har inte kunnat påvisa någon statistiskt signifikant ökad dödlighet i vare sig endometriecancer eller venös tromboembolism. Den vaskulära dödligheten i tamoxifen- respektive kontrollgruppen visade ingen signifikant skillnad men man fann numeriskt fler dödsfall i tamoxifengruppen, 189 mot 169, vilket motsvarar 0,27 % i absoluta tal. Detta kan förklaras av att den sammanlagda observationstiden är längre i tamoxifengruppen på grund av minskad bröstcancerdödlighet.

Biverkningsprofilen skiljde sig åt i EBCTCG:s metaanalys från 2015, med ökad risk för endometriecancer för tamoxifen jämfört med aromatashämmare c2d9e476-98f2-43db-a43c-0a7fa59c835d900: 1,2 % jämfört med 0,4 % efter 10 år, vilket var statistiskt signifikant. Risken för frakturer var signifikant högre i aromatashämmargruppen jämfört med tamoxifengruppen, med 5 års risk (8,2 % jämfört med 5,5 %). Vidare är tamoxifen förknippad med en fördubblad risk för djup ventrombos eller lungemboli jämfört med aromatashämmare, medan det har funnits farhågor för att aromatashämmare skulle vara förknippad med fler kardiovaskulära händelser än tamoxifen 3683de07-5443-46cf-88a4-6fa00df4b99a91715629587505 . Bland övriga biverkningar kan nämnas mer svettningar, vallningar och vaginala flytningar med tamoxifen, medan aromatashämmare oftare ger vaginal torrhet samt led- och muskelsmärtor. Flera av de stora randomiserade studier som jämför aromatashämmare med tamoxifen har haft tilläggsprotokoll för att undersöka effekterna på den hälsorelaterade livskvaliteten. Några signifikanta skillnader mellan de olika typerna av hormonella läkemedel har dock inte framkommit d463c090-1131-4c82-8ad6-f6dd3f2a359e91815629587505 919.

Dessa skillnader i biverkningsprofil är ibland styrande för vilket läkemedel man rekommenderar, i ljuset av data som visar att bristande följsamhet till endokrin behandling, oftast på grund av biverkningar, är associerad med ökad dödlighet 721f925f-2113-4ff3-9289-87c3fb96697792015629587505 , medan återstart av behandling förbättrar sjukdomsfri överlevnad 721f925f-2113-4ff3-9289-87c3fb96697792015629587505 . Bröstcancerbehandlande kliniker har således ett stort ansvar för att ordna uppföljning på ett sådant sätt att patienterna kan få råd och stöd som underlättar följsamhet till den endokrina behandlingen.

I ATLAS-studien som undersökte adjuvant tamoxifen i 10 år såg man ingen skillnad i dödsfall av annan orsak än bröstcancer jämfört med tamoxifen i 5 år (P = 0,84). Däremot sågs en ökad incidens av endometriecancer medan antalet dödsfall av endometriecancer inte skilde sig signifikant åt (17 versus 11 fall). Antalet lungembolier var lågt men signifikant större i gruppen med förlängd behandling, 41 versus 21 (P = 0,01). Även ischemisk hjärtsjukdom var vanligare med förlängd behandling, 127 fall jämfört med 63 (P = 0,01). Man kunde dock se att incidensen av ischemisk hjärtsjukdom var lägre med förlängd behandling (2,7 % vs. 3,4 %, P = 0,01) 4ee59a41-2c0c-4f92-8033-1a176c07eae590515629687505 .

En metaanalys av 7 studier (n = 16 349) har undersökt biverkningsprofilen av förlängd aromatashämmarbehandling. Med förlängd behandling såg man en signifikant ökning av cerebrovaskulära händelser med 0,82 % (P = 0,05) och av frakturer med 1,39 % (p < 0,001), medan ingen skillnad noterades i varken antal dödsfall utan återfall (P = 0,34), eller antal cancerfall förutom bröstcancer (P = 0,56) 44c822f3-de92-486e-9527-67d4079f3f0192115629687505 . Dessa fynd har i stort sett bekräftats av EBCTCG-metaanalysen.

Vid behandling med aromatashämmare måste man beakta den högre risken för osteoporos. Enligt en översiktsartikel om frakturincidens i 7 stora postoperativa studier med aromatashämmare jämfört med tamoxifen var den absoluta riskökningen för frakturer 2,2 % och den totala frakturrisken var 7,7 % 13cefe22-ce03-4629-9524-fc774aa9763092215629787505 . Notera att tamoxifen motverkar osteoporos, vilket har betydelse när man ger sekventiell behandling med aromatashämmare följt av tamoxifen. Ovariell suppression hos premenopausala kvinnor påverkar också benmassan negativt, med en snabbare benförlust oavsett om suppressionen kombineras med tamoxifen eller aromatashämmare 129dcd2b-8a1c-41fe-a6ac-9dd9643bb54892315629787505 . Man kan förebygga benförlusten i den populationen med antiresorptiv behandling. Samma rekommendationer som vid postmenopausala kvinnor avseende initiering av antiresorptiv behandling gäller även för premenopausala med ovariell suppression.

Det förefaller därför rimligt att patienter som planeras för 5 års behandling med aromatashämmare utan planerad postoperativ behandling med bisfosfonater skickas för DEXA, och att eventuell antiresorptiv behandling ges i enlighet med internationella riktlinjer för behandling av aromatashämmarinducerad benförlust 129dcd2b-8a1c-41fe-a6ac-9dd9643bb54892315629787505 633272f7-11ad-4ec5-95c3-77bf0172bff292415629787505 . Frakturriskbedömning kan göras med hjälp av FRAX-verktyget (www.shef.ac.uk/FRAX). Dock är denna algoritm inte designad för patienter med bröstcancer, och det finns risk för att underskatta risken för fraktur hos bröstcancerpatienter under aromatashämmarbehandling. Sju internationella föreningar rekommenderar samstämmigt att man väljer ”reumatoid artrit” för att beräkna frakturrisk hos aromatashämmarbehandlade bröstcancerpatienter 129dcd2b-8a1c-41fe-a6ac-9dd9643bb54892315629787505 . Vid användning av FRAX inför beslut om initiering av behandling rekommenderas de allmänna, ej bröstcancerspecifika cut-offs för risk för fraktur (minst 20 %) eller höftfraktur (minst 3 %).

Val av antiresorptiv behandling sker i enlighet med rekommendationer från respektive osteoporosmottagning och bör ta hänsyn till patientens önskemål och individuella förutsättningar.

Tabell 6. Rekommendation för adjuvant behandling med CDK 4/6-hämmare

* Ingen behandlingsindikation vid N1m (mikrometastas). GES = genexpression.

CDK 4/6-hämmare har en etablerad roll vid behandling av patienter med metastaserad hormonreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer. Konceptet med tillägg av CDK 4/6-hämmare till endokrin behandling har också testats i postoperativ situation med motstridiga resultat.

I PALLAS-studien randomiserade man 5 760 patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ, stadium II/III-bröstcancer till palbociklib i 2 år eller placebo tillsammans med endokrin behandling. Studien stoppades efter den andra interimsanalysen eftersom man inte skulle kunna bevisa någon förbättring av prognosen med palbociklib. Vid senaste uppdateringen såg man ingen skillnad i 4 års sjukdomsfri överlevnad (84,2 % vs. 84,5 %, HR 0,96; 95 % CI 0,81–1,14, P = 0,65). Tidigt avbrott av palbociklib och dosintensitet var inte förknippat med behandlingseffekt 455b1f46-83a4-43e2-a924-88ef617e25d392511419587505 .

Palbociklib har också testats som postneoadjuvant behandling i PENELOPE-B-studien med negativa resultat liksom i PALLAS. I PENELOPE-B-studien randomiserades 1 250 patienter som inte fick pCR efter preoperativ behandling till palbociklib i 1 år eller placebo som tillägg till endokrin behandling. För att inkluderas i studien krävde man också att patienterna hade en högrisksjukdom med antingen en ”CPS + EG score” (”clinical pathological staging-estrogen receptor grading score”) ≥ 3 eller 2 och ypN+. Efter medianuppföljning på 42,8 månader kunde man inte se någon statistiskt signifikant skillnad i invasiv sjukdomsfri överlevnad (HR 0,93; 95 % CI 0,74–1,17) och inte heller i total överlevnad (HR 0,87; 95 % CI 0,61–1,23) 86370aff-f508-4854-ae2a-b8ae93a9538030411419587505 .

Till skillnad från resultaten från studierna PALLAS och PENELOPE-B som var negativa, är resultaten av monarchE- och NATALEE-studierna positiva. I MonarchE-studien randomiserades patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer till 2 års postoperativ behandling med abemaciklib eller placebo som tillägg till endokrin behandling. ITT-populationen (”intention-to-treat”) bestod av patienter med hög risk för återfall definierat som > 3 positiva lymfkörtlar eller 1–3 lymfkörtlar plus en av följande: Ki67 ≥ 20 % enligt central granskning (kohort 2) eller grad 3 eller tumörstorlek ≥ 5 cm (kohort 1). Totalt 5 637 patienter inkluderades i studien och vid senaste uppdateringen sågs att abemaciklibtillägget ledde till en förbättrad 7 års invasiv sjukdomsfri överlevnad (77,4 % vs. 70,9 %, HR 0,73; 95 % CI 0,65–0,82), fjärrmetastasfri överlevnad (80,0 % vs. 74,9 %, HR 0,74; 95 % CI 0,66–0,84), och även totalöverlevnad (86,8 % vs. 85,0 %, HR 0,84; 95 % CI 0,72 – 0,98) 926. Baserat på positiva resultat från MonarchE-studien har EMA godkänt abemaciklib som postoperativ behandling vid högrisk luminal bröstcancer. TLV:s beslut om generell subvention gäller enligt omprövning i december 2022 även den postoperativa indikationen.

I NATALEE-studien inkluderas patienter med stadium II/III-bröstcancer, dvs. alla patienter med icke-metastaserande hormonreceptorpositiv, HER2-negativ tumör utom stadium T1N0 och T0–1N1mi, medan endast högrisk T2N0 kunde inkluderas (grad 3 eller grad 2 och Ci67 ≥ 20 %, eller högrisk enligt genexpressionsanalys såsom Oncotype DX, Prosigna, Mammaprint eller EndoPredict). Patienterna randomiserades till ribociklib 400 mg/dag (alltså lägre dos än den palliativa indikationen) i 3 år eller placebo. Vid senaste uppdateringen efter medianuppföljning på 55,4 månader sågs en förbättrad invasiv sjukdomsfri överlevnad (85,5 % vs. 81,0 %, HR 0,71; 95 % CI 0,62–0,83) och fjärrmetastasfri överlevnad (86,8 % vs. 82,5 %, HR 0,71; 95 % CI 0,61–0,87), men inte totalöverlevnad (94,1 % vs. 92,5 %, HR 0,80; 95 % CI 0,637–1,003) f620b8ce-b0b2-46e8-b261-75bf7b403a0092711419587505 . Effekten var likvärdig oavsett stadium (II vs. III), lymfkörtelstatus (N0 vs. N1–3) eller grad 1956bf89-229e-419a-a488-fc1ce4655c6192811419587505 . Jämfört med den vanliga doseringen (600 mg/dag) noterades lägre incidens av QTc-förlängning (4,2 % vs. 6,5 %) och grad ≥ 3 neutropeni (44 % vs. 60 %) f88e5f39-4bc1-4f5c-aa89-33219276437f92911419587505 b9a3dff4-f1d8-4633-a282-b6c243ca2c3593011419587505 . På basen av dessa resultat godkändes ribociklib av EMA som postoperativ behandling vid högrisk luminal bröstcancer.

Det är värt att påpeka att prognosen för kandidater för adjuvant CDK 4/6-hämmare i ”real-world”-studier verkar vara sämre än i MonarchE och NATALEE. En svensk populationsbaserad studie analyserade data på 52 602 patienter med ER-positiv och HER2-negativ bröstcancer, behandlade 2007–2023 i Sverige. 19,6 % respektive 36,8 % hade varit kandidater för adjuvant abemaciklib eller ribociklib. Dessa patienter var äldre och inte lika cytostatikabehandlade som studiepatienterna. 10 års totalöverlevnad var 65,7 % för abemaciklib- och 70,2 % för ribociklibkandidater d44f08c1-5db0-4d9a-8aa1-5ff5e7b0e2a393111419587505 .

En Cochraneanalys från 2012, baserad på 2 randomiserade studier som inkluderat drygt 3 000 kvinnor, visade att tamoxifen efter bröstbevarande kirurgi för DCIS reducerar antalet nya bröstcancerhändelser 083dce99-3e65-43a9-b8e8-66827f2093849328780487505 . Tamoxifen reducerade både ipsilaterala DCIS (HR 0,75; 95 % CI 0,61–0,92) och kontralaterala DCIS (HR 0,50; 95 % CI 0,28–0,87). Kontralateral invasiv cancer minskade också (HR 0,57; 95 % CI 0,39–0,83), och det fanns en tendens till minskning av ipsilateral invasiv cancer (HR 0,79; 95 % CI 0,62–1,01). Ingen effekt på total överlevnad sågs (RR 1,11; 95 % CI 0,89–1,39). Nyttan av tamoxifen gäller endast dem med hormonreceptorpositiv DCIS enligt en analys av NSABP B-24-studien (HR 0,49 för bröstcancerhändelse efter 10 år, P = 0,001) ac0c9462-de74-46a5-9ad7-1a79408fc4e89338780487505 . Endast en av studierna rapporterade biverkningar (toxicitet, humörförändringar, djup ventrombos, lungemboli och endometriecancer) och man såg ingen signifikant skillnad mellan tamoxifen och placebo. En icke-signifikant trend för ökad risk för endometriecancer visades för tamoxifengruppen 9f65afe1-b011-41d1-96ef-2ba264d70dc49348780487505 .

Vid dålig tolerans kan man enligt UpToDate överväga lägre dosering av tamoxifen, dvs. en halv tablett varannan dag, vilket motsvarar 5 mg/dag b316fcc0-b950-4c9b-82c1-af9a33d005b99358780487505 . Denna låga dos undersöktes i en studie av 501 patienter som hade blivit opererade för DCIS (70 %), LCIS eller atypisk duktal hyperplasi. Patienter som behandlades med tamoxifen 5 mg/dag i 3 år hade en mindre risk för återfall eller invasiv bröstcancer (HR 0,48; 95 % CI 0,25–0,89, absolut vinst 6,2 %) a2afaaa4-9b08-4bd2-b6d7-399e2deb1e44638780487505 , en relativ riskminskning motsvarande den beskrivna i NSABP B-24. Riskminskningen kvarstod efter längre uppföljning (median 9,7 år, HR 0,58; 95 % CI 0,35–0,95), även i DCIS-gruppen (HR 0,50; 95 % CI 0,28–0,91) 6e81f0fb-59f1-4e8f-a725-03975fbc2aaa9368780487505 .

I IBIS-II DCIS och NSABP B-35 jämförde man aromatashämmare och tamoxifen för postmenopausala kvinnor efter bröstbevarande operation, med och utan strålbehandling, för DCIS. I NSABP B-35 fanns en liten men signifikant skillnad i bröstcancerfritt intervall vid 10 år, 89,2 % för tamoxifen och 93,5 % för anastrozol (HR 0,73, P = 0,03). Skillnaden märktes sent under uppföljningen och gällde kvinnor under 60 år vid diagnos 5bdda037-902b-4dee-85b8-6b46593c1e4c9378780487505 . I IBIS-II DCIS inkluderades 2 980 patienter; efter median uppföljning av 11,6 år var det ingen skillnad i återfallsfrekvens (HR 0,87; 95 % CI 0,67–1,14) eller dödlighet (HR 0,94; 95 % CI 0,67–1,33) 2bee94b6-7e45-4b29-91fa-342b9c9f6d8c9388780487505 .

Efter bröstbevarande kirurgi för DCIS kan 5 års endokrin behandling övervägas. ER-status ska då utföras. Endokrin behandling rekommenderas inte generellt, men kan övervägas vid ER-positiv DCIS när nyttan för den enskilda patienten bedöms överstiga nackdelarna. Utbredning och nukleär grad har en viss korrelation till återfallsrisk. Någon överlevnadsvinst finns sannolikt inte och risken för biverkningar måste beaktas.

HER2/neu- (c-erbB-2) är en onkogen som överuttrycks i primär bröstcancer i frekvensen 10–30 % beroende på vilken bröstcancerpopulation som studerats och med vilken metod genen analyserats. De tumörer som överuttrycker HER2 har en sämre prognos än HER2-negativa e85f4876-c51a-40cb-ae23-a012501a71439398752587505 .

EBCTCG har publicerat en individuell patient-metaanalys av 7 randomiserade studier med trastuzumab vid tidig bröstcancer afad8c53-7255-47c0-8137-f9882edfea649408780587505 , och man såg att trastuzumabtillägget ledde till en absolut minskning av 10 års återfallsrisk med 9 %, en minskning på 6,4 % av bröstcancerdödlighet och 6,5 % av total dödlighet. Den relativa nyttan var opåverkad av kliniska och patologiska faktorer och var högst under år 0–1 (RR 0,53; 99 % CI 0,46–0,61) jämfört med år 2–4 (RR 0,73; 99 % CI 0,62–0,85) och 5–9 (RR 0,80; 99 % CI 0,64–1,01). Den absoluta nyttan berodde på den absoluta risken för återfall: patienter med lymfkörtelnegativ bröstcancer hade en absolut minskning av 5 års återfallsrisk med 5,7 %, medan patienter med fyra eller fler angripna lymfkörtlar hade en absolut minskning på 10,7 %. Patienter med ER-positiva och ER-negativa tumörer hade liknande absolut minskning av 10 års bröstcancerdödlighet, 5,1 % respektive 6,9 %

Med dagens kunskapsläge rekommenderas 1 års tilläggsbehandling med trastuzumab. HERA-studien är en trearmad studie där patienter med HER2-positiv bröstcancer randomiserades till cytostatika följt av trastuzumab i 1 år eller cytostatika följt av trastuzumab i 2 år samt en kontrollarm med enbart cytostatika. Vid 11-årsuppföljning sågs inget tilläggsvärde av 2 års postoperativ trastuzumabbehandling 941. I den ovannämnda metaanalysen av EBCTCG ledde 1 års behandling till signifikant minskad återfallsrisk jämfört med 6 månaders behandling (RR 0,86; 95 % CI 0,76–0,99). Inga subgruppsanalyser har presenterats och denna jämförelse baserades inte på individpatientdata. Två studier har jämfört ännu kortare behandlingslängd, 9 veckor, med standardduration: Short-HER (n = 1 254) och SOLD (n = 2 174) 5ae6d3cc-11e9-4cd9-9114-99162424fe3f9428752687505 a22fff6d-1426-4836-a413-c6a12555b3959438752687505 . Ingen studie kunde påvisa non-inferiority av 9 veckors behandling. I Short-HER sågs en interaktion mellan antal angripna lymfkörtlar och nytta av 1 års behandling, vilket inte bekräftades i SOLD. En till metaanalys av 5 studier (11 381 patienter) har jämfört standardbehandling med kortare durationer där man noterade en signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad med 1-årsbehandlingen 475c203a-30e4-4687-9580-20f85808b8d99448752687505 .

En analys av 7 studier med sammanlagt 7 939 patienter visade att trastuzumab ökar risken för klinisk hjärtsvikt med RR 5,1 (95 % CI 3–8,7), vilket innebär en ökning på 2–3 % i absoluta tal jämfört med cytostatika enbart fe7fad1c-db6f-4de5-9f65-089a386b644a9458752787505 . På grund av detta rekommenderas undersökning av hjärtats vänsterkammarfunktion (LVEF) inför och under behandling med trastuzumab. Ämnet diskuteras i detalj i Kapitel 21 Kardioonkologi.

Patienter med små HER2-positiva tumörer har en betydande återfallsrisk jämfört med dem med HER2-negativa tumörer cce9abbb-cccb-45ce-8cb6-58ab1ed4ef0594611419787505 . Olika strategier har undersökts prospektivt i studier för att på ett optimalt sätt behandla patienter med relativt låg risk för återfall.

I APT-studien, som var en fas 2-studie utan kontrollarm, undersökte man om det var möjligt att deeskalera onkologisk behandling hos patienter med lågrisk HER2-positiv bröstcancer (tumörstorlek < 3 cm) genom att ge paklitaxel veckovis x 12 och trastuzumab i 1 år. 91 % av inkluderade patienter hade tumör < 2 cm och cirka hälften < 1 cm. 10 års invasiv bröstcancerfri överlevnad var 91,3 % och 10 års bröstcancerspecifik överlevnad var 98,8 %, vilket innebär en utmärkt prognos för de patienterna trots deeskalerad behandling 8c7787b8-b96c-4ac1-8470-2b6ccbd1bf9294711419787505 .

I ATEMPT-studien jämförde man postoperativ behandling med 1 års trastuzumab emtansin kontra veckovis paklitaxel i kombination med trastuzumab. I en studiekohort på 497 patienter kunde man inte bekräfta att postoperativ trastuzumab emtansin var mindre toxisk än veckovis paklitaxel-trastuzumab, men 3 års invasiv sjukdomsfriöverlevnad för trastuzumab emtansin-armen var utmärkt (97,8 %) 75abba47-feb0-4e06-86e8-326b1502631b94811419787505 . Trastuzumab emtansin är inte godkänt som postoperativ behandling för primärt opererade patienter med HER2-positiv bröstcancer.

Trastuzumab som singelbehandling utan tillägg av cytostatika har studerats i ett annat sammanhang, dvs. äldre kvinnor i risk för cytostatikaorsakade biverkningar. En studie randomiserade 275 patienter till trastuzumab med eller utan cytostatika (35 % paklitaxel, 23 % antracyklin, 14 % docetaxel, 20 % cyklofosfamid-metotrexat-fluorouracil) d51f18a7-3d23-4eda-a4da-85985c1c320594911419787505 . Man noterade en icke-signifikant trend till bättre 3 års sjukdomsfri överlevnad (HR 1,36; 95 % CI 0,72–2,58) med kombinerad behandling, en riskminskning på 4,3 % i absoluta tal. Denna riskminskning motsvarade dock endast 0,4 månader i RMST (”restricted mean survival time”).

Patienter med HER2-positiv bröstcancer som har en hög återfallsrisk bör i princip alltid behandlas preoperativt, men av olika skäl såsom patientens val och preoperativ diagnos av HER2-negativ bröstcancer kan det vara aktuellt med primäroperation.

Två poolade analyser av randomiserade studier (n = 6 564 respektive n = 3 452) har visat statistiskt signifikant interaktion mellan HER2-positivitet och nytta av antracyklinbehandling 1ba9cc3a-eae9-4df5-bd8d-291d26dae6f682815629887505 8a52e750-1db8-4d03-9eec-e01b0ce5cd0782915629887505 , där patienter med HER2-amplifierad sjukdom verkar ha större nytta av antracykliner. Om ingen kontraindikation föreligger bör dostät antracyklin innehållande regimer användas i ljuset av begränsade befintliga data dbd534f1-5222-4421-a4e4-27581828cb9795015629887505 . Cytostatika och trastuzumab kan ges antingen parallellt eller sekventiellt enligt EBCTCG-metaanalysen (RR för återfallsrisk 0,61 respektive 0,69). Parallell administrering med antracykliner bör dock undvikas på grund av förhöjd risk för hjärtsvikt i vissa d07de5e0-9af8-40a8-8a21-f13ce0d2e22c95115629887505  men inte alla studier 55611c0f-899b-4e2f-afd8-59cb5f6532c027915629887505 .

BCIRG 006-studien är av särskilt intresse eftersom det är den enda studien som innehåller en antracyklinfri cytostatikaregim given tillsammans med trastuzumab: docetaxel + karboplatin x 6 givet samtidigt med trastuzumab som pågick i 1 år, vilket jämfördes med kontrollarmen AC x 4 följt av docetaxel x 4, och slutligen en tredje arm med AC x 4 → docetaxel x 4 med trastuzumab i 1 år som startades samtidigt med docetaxel. Det fanns ingen skillnad i effekt mellan de 2 trastuzumabarmarna men incidensen av klinisk hjärtsvikt var 2 % för antracyklin + trastuzumabarmen och 0,4 % för den antracyklinfria armen.

Pertuzumab är en anti-HER-monoklonal antikropp som förhindrar dimeriseringen av HER2-receptorn med de andra medlemmarna i HER-familjen, alltså en komplementär funktion till trastuzumab. I APHINITY-studien randomiserades 4 805 patienter mellan standardbehandling med postoperativ cytostatikabehandling och trastuzumab med eller utan pertuzumab; 63 % hade lymfkörtelpositiv sjukdom. Vid senaste uppdateringen efter median uppföljningstid på 11,3 år sågs en statistiskt signifikant förbättring av invasiv sjukdomsfri överlevnad hos de individer som fick pertuzumab (HR 0,79; 95 % CI 0,68–0,92, absolut vinst 3,4 %) som var begränsad till lymfkörtelpositiva patienter (HR 0,74; 95 % CI 0,62–0,88), medan lymfkörtelnegativa patienter inte hade någon nytta alls av pertuzumab (HR 1,01; 95 % CI 0,74–1,38). Det sågs även vinst i totalöverlevnad i hela kohorten (HR 0,83; 95 % CI 0,69–1,00), begränsad till lymfkörtelpositiva patienter (HR 0,79; 95 % CI 0,64–0,97, absolut vinst 2,7 %) 0234c015-cb77-45b1-87ef-1812c10a65f095215629987505 . Postoperativ behandling med pertuzumab är godkänd av EMA som postoperativ behandling hos patienter med hög risk för återfall men rekommenderas inte av NT-rådet med tanke på kostnader i relation till nytta. NT-rådets rekommendation baseras på tidigare data. I ljuset av förbättrad totalöverlevnad kan adjuvant pertuzumab övervägas vid primäroperad, lymfkörtelpositiv, HER2-positiv bröstcancer.

Neratinib är en peroral irreversibel pan-HER-tyrosinkinashämmare. I ExteNET-studien randomiserades 2 840 patienter som var färdiga med postoperativ trastuzumab till antingen neratinib 240 mg/dag i 12 månader eller placebo. Efter 5,2 års medianuppföljningstid kunde man se en signifikant förbättrad sjukdomsfriöverlevnad i neratinibarmen med 3,5 % (HR 0,73; 95 % CI 0,57–0,92). I en subgruppsanalys kunde man se att neratinib ledde till en HR på 0,60 avseende sjukdomsfri överlevnad vid hormonreceptorpositiv sjukdom 159e10a0-09c5-40e8-a18d-8b7b692ba29f95315630087505 . I den finala överlevnadsanalysen kunde man dock inte se någon nytta i total överlevnad i vare sig den totala populationen eller någon subgrupp av intresse (enligt ER-status, genomgången neoadjuvant behandling, lymfkörtelstatus osv.) 99a2eb99-64a7-4477-a2a6-b98c21ee3e3e95415630087505 . Neratinibbehandling var kopplad till en betydligt ökad risk för grad 3-diarréer (40 % vs. 2 %), vilket ledde till dosminskningar hos 26 % av patienterna 159e10a0-09c5-40e8-a18d-8b7b692ba29f95315630087505 . I ljuset av dessa data och data från CONTROL-studien rekommenderas profylaktisk loperamid vid användning av neratinib 5c226f96-a1be-435d-bfb4-626133d28ee395515630087505 .

Neratinib är godkänt av EMA med indikation att övervägas som utvidgad postoperativ behandling hos patienter med HER2-positiv och hormonreceptorpositiv bröstcancer inom 1 år efter att de är färdiga med postoperativ trastuzumabbehandling och subventioneras i Sverige. Med tanke på avsaknad av total överlevnadsvinst, biverkningsprofil och oklar effekt efter pertuzumabbehandling (ingen patient i ExteNET hade fått pertuzumab, vilket nu betraktas som preoperativ standardbehandling) eller trastuzumab emtansin (som är standardbehandling vid kvarvarande invasiv cancer efter preoperativ behandling), bör neratinib användas endast vid mycket utvalda fall.

Nedan beskrivs all relevant evidens beträffande användning av bisfosfonater eller denosumab postoperativt i syfte att minska risken för bröstcanceråterfall.

EBCTCG har genomfört en metaanalys på individpatientdata av 18 766 patienter som hade deltagit i 32 randomiserade studier som undersökt värdet av tilläggsbehandling med bisfosfonater e355978c-d9c2-44db-8870-8db78de99fd695615630287505 . I den totala populationen såg man ingen statistiskt signifikant minskning av återfallsrisk (RR 0,94; 95 % CI 0,87–1,01). Däremot noterades en minskning av 10 års fjärrmetastasrisk (RR 0,92; 95 % CI 0,85–0,99, P för interaktion 0,01) som mest handlade om en minskning av skelettåterfall (RR 0,83; 95 % CI 0,73–0,94, absolut vinst 1,2 %). Både bröstcancerdödlighet (RR 0,91; 95 % CI 0,83–0,99, absolut vinst 1,8 %) och total dödlighet (RR 0,92; 95 % CI 0,85–1,00, absolut vinst 1,5 %) var bättre med bisfosfonatbehandling.

I metaanalysen sågs en interaktion mellan effekt och ålder (P = 0,03) och menopausstatus (P = 0,06) där postmenopausala patienter hade nytta av bisfosfonatbehandling i skelettåterfallsrisk (RR 0,72; 95 % CI 0,60–0,86) men inte premenopausala (RR 0,92; 95 % CI 0,75–1,12). Ytterligare interaktion mellan andra kliniska och patologiska faktorer och effekt kunde man inte se. Kvinnor som hade behandlats med cytostatika hade liknande relativ riskminskning som kvinnor som inte hade behandlats med cytostatika (RR 0,84 respektive 0,74). Detsamma noterades när det gäller hormonreceptorstatus (ER-negativ tumör RR 0,76, ER-positiv tumör RR 0,85). Patienter med lymfkörtelnegativa tumörer hade ingen minskning av skelettåterfallsrisk (RR 1,02), jämfört med patienter med 1–3 (RR 0,79) eller fler angripna lymfkörtlar (RR 0,83), men interaktion mellan lymfkörtelstatus och effekt var inte statistiskt signifikant (P = 0,5).

Det är oklart varför man ser så stora skillnader i effekt i den pre- respektive postmenopausala gruppen. Det är också oklart om premenopausala patienter som erhåller LHRH-analog också bör behandlas med postoperativa bisfosfonater. Två studier har undersökt denna specifika frågeställning. I ABCSG-12 randomiserades 1 803 premenopausala kvinnor till tamoxifen + zoledronsyra, tamoxifen, anastrozol eller anastrozol + zoledronsyra. Alla behandlades med goserelin. Tillägg av zoledronsyra förbättrade sjukdomsfri överlevnad (HR 0,68; 95 % CI 0,51–0,91, absolut vinst 4 %) med minskning av både lokal- och fjärråterfall, oavsett lymfkörtelstatus, men endast på kvinnor > 40 år (HR 0,58, jämfört med HR 0,94 < 40 år). Total överlevnad var inte statistiskt signifikant bättre i zoledronsyraarmarna (HR 0,67; 95 % CI 0,41–1,07, P = 0,09) 1e14956e-275b-42b9-9201-6577e6ffffcb95715630387505 . I HOBOE randomiserades 1 065 premenopausala kvinnor till adjuvant tamoxifen eller letrozol eller letrozol + zoledronsyra. Alla behandlades med triptorelin. Letrozol + zoledronsyra ledde jämfört med letrozol till en icke statistiskt signifikant minskning av 5 års återfallsrisk (HR 0,70; 95 % CI 0,44–1,12, P = 0,22 dcbc2203-0844-4576-8e1f-fb798c110cf295815630387505 ). Metaanalys av dessa två studier har däremot visat en signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad (HR 0,75; 95 % CI 0,60–0,94) se Supplementary Figure A6) i följande referens dcbc2203-0844-4576-8e1f-fb798c110cf295815630387505 .

ASCO 150bef03-f15a-4a58-99c6-0a5dee352b9c95915630387505 , ESMO 633272f7-11ad-4ec5-95c3-77bf0172bff292415630387505 a1e13a4f-7762-433a-a016-1b80bfd6e60d96015630387505 , NCCN (www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf) och UpToDate, version 52.0, rekommenderar tilläggsbehandling med bisfosfonater för alla postmenopausala kvinnor oavsett orsak till menopaus, även unga kvinnor som erhåller LHRH-analog, som har tillräckligt hög risk för återfall. ASCO rekommenderar att man använder NHS PREDICT som stöd för beslut om adjuvanta bisfosfonater, medan ESMO rekommenderar bisfosfonater för patienter som behandlas med cytostatika och/eller har en 10 års risk för bröstcancerdöd > 12 %. Samtidigt måste man ta hänsyn till att bisfosfonater klassas i kategorin B:3 avseende graviditetsklass vilket innebär en potentiell skadlig effekt på reproduktionsprocessen. Det är ett observandum eftersom bisfosfonater har förmåga att ackumuleras i skelettet och kvarstannar i några år efter utsättningen, även om risken för skador verkar vara mycket låg bbd4cae9-dd01-4e28-9d05-8256cbbf974c96115630387505 .

Vilken typ av bisfosfonat man väljer verkar inte spela någon roll för behandlingseffekt och inte heller behandlingslängd enligt EBCTCG-metaanalysen. Dock är de flesta studierna gjorda med zoledronsyra intravenöst 4 mg var 6:e månad i 5 år. I SWOG S0307 som publicerades efter EBCTCG:s metaanalys randomiserades 6 097 patienter till tre armar: zoledronsyra, klodronat och ibandronat. 5 års sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad var likvärdig i alla grupper (87 % respektive 92 %). Grad 3/4-toxicitet noterades hos 10,5 % av patienterna som fick ibandronat jämfört med 8,8 % för zoledronsyra och 8,3 % för klodronat. Risk för käkbensnekros var lägst med klodronat (0,36 %) jämfört med ibandronat (0,77 %) och zoledronsyra (1,26 %) 962. En studie som undersökte ibandronat på postmenopausala patienter och som också publicerades efter EBCTCG:s metaanalys visade ingen signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad jämfört med placebo ae43d7f1-1e20-4858-bd9e-b21d503565cc96315630487505 , och därför kan zoledronsyra och klodronat betraktas som förstahandsalternativ.

SUCCESS A undersökte om behandlingslängd har betydelse för effekten. Totalt randomiserades 2 987 patienter efter 2 års zoledronsyra 4 mg var 3:e månad (8 infusioner) till antingen ingen mer behandling eller ytterligare 3 års behandling med 4 mg var 6:e månad upp till 5 år (6 ytterligare infusioner). Man kunde inte se någon skillnad i sjukdomsfri eller total överlevnad med 2 års behandling jämfört med 5 års behandling. Däremot var risken för biverkningar lägre vid kortare arm. Ett observandum är att 2-årsarmen innebar totalt 32 mg zoledronsyra, vilket motsvarar 4 års behandling med zoledronsyra 4 mg var 6:e månad 656d469d-5004-47df-8488-c15fe6bdea4496415630487505 . Konfirmerande resultat från ABCSG-12 har visat att sjukdomsfri och total överlevnad var likvärdiga för patienter som hade erhållit ≤ 6 och ≥ 7 infusioner med zoledronsyra 3caeb0f9-9fd2-43e9-9bbb-611ced23df3596515630487505 .

ASCO rekommenderar zoledronsyra 4 mg var 6:e månad i 3 år, eller klodronat per os 1 600 mg/dag i 2–3 år eller ibandronat per os 50 mg/dag i 3 år 150bef03-f15a-4a58-99c6-0a5dee352b9c95915630487505 . ESMO rekommenderar zoledronsyra parallellt med cytostatika och därefter antingen zoledronsyra 4 mg var 6:e månad i 3 år eller peroral behandling med ibandronat eller klodronat i 3 år 633272f7-11ad-4ec5-95c3-77bf0172bff292415630487505 . Innan man inleder bisfosfonatbehandling ska man skaffa sig en uppfattning om patientens tand- och munhålestatus, eftersom bisfosfonater ökar risken för komplikationen käkbensnekros. Vid behov rekommenderas patienten tandläkarkontakt. Risken med den föreslagna regimen, zoledronat intravenöst 4 mg var 6:e månad i 3–5 år, måste dock bedömas som låg. Man bör kontrollera kreatinin, albumin och kalcium vid varje kur. När bisfosfonater används ska man också i princip ge kalcium och vitamin D3.

Denosumab är en humaniserad monoklonal antikropp som binder sig till RANK ligand, en faktor som kontrollerar osteoklastaktiviteten och som därigenom hämmar benresorption. Denosumab har studerats vid dels osteoporos, dels metastatisk sjukdom. Doseringsstrategierna är olika för respektive indikationer.

I ABCSG-18 randomiserades 3 420 patienter till denosumab 60 mg eller placebo, subkutan injektion var 6:e månad. 9 års sjukdomsfri överlevnad var 79,4 % i denosumabarmen och 75,9 % i placeboarmen (HR 0,83; 95 % CI 0,71–0,97). Risk för skelettåterfall minskade med 2,5 % (HR 0,81; 95 % CI 0,65–1,00) och total dödlighet med 1,0 % (HR 0,80; 95 % CI 0,64–1,01). Man såg dock att effekt i sjukdomsfri överlevnad mest berodde på en minskning av antalet icke-bröstcancerfall (101 versus 127), medan ingen skillnad i bröstcancerfri intervall noterades (HR 0,95; 95 % CI 0,76–1,19).

I D-CARE-studien randomiserade man 4 509 patienter till denosumab 120 mg varje månad i 6 månader och sedan var 3:e månad upp till 5 år eller placebo. Efter medianuppföljning på 67 månader såg man ingen skillnad i skelettmetastasfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad. Betydligt fler fall av käkbensnekros sågs i denosumabarmen (5,4 % versus 0,2 %).

Rekommendation är att tills vidare avvakta med postoperativ denosumabbehandling. Varken ASCO eller ESMO rekommenderar denosumab i adjuvant syfte 633272f7-11ad-4ec5-95c3-77bf0172bff292415630587505 150bef03-f15a-4a58-99c6-0a5dee352b9c95915630587505 .

PARP-hämmare är en effektiv behandling hos patienter med metastaserad bröstcancer som har germline BRCA1- eller BRCA2-mutation. I OlympiA undersökte man om PARP-hämmaren olaparib har någon roll som postoperativ behandling hos bröstcancerpatienter med HER2-negativ bröstcancer germline BRCA1- eller BRCA2-mutation. I studien ingick två kohorter: en preoperativ kohort med patienter utan pCR efter preoperativ behandling (alla trippelnegativa och högrisk hormonreceptorpositiva patienter, dvs. med CPS + EG score ≥ 3), och en postoperativ kohort med patienter med stadium II/III trippelnegativ bröstcancer eller hormonreceptorpositiv, HER2-negativ tumör med ≥ 4 positiva lymfkörtlar. Totalt blev 1 836 patienter randomiserade till olaparib 300 mg x 2 dagligen i ett år eller placebo. Behandlingen initierades efter avslutad lokalbehandling, inklusive strålning (minst 2 veckor och max 12 veckor efter avslutad lokalbehandling) avslutad strålbehandling (minst 2 veckor och max 12 veckor efter strålbehandling) och kunde ges tillsammans med endokrin behandling för hormonreceptorpositiv bröstcancer. Postneoadjuvant kapecitabin var inte tillåtet, eftersom det vid initiation av studien inte var standardbehandling.

Vid senaste uppdateringen efter 6,1 års medianuppföljning ledde olaparibbehandling till kliniskt och statistiskt signifikant förbättrad 6 års sjukdomsfri överlevnad med en absolut vinst på 9,4 % (79,6 % vs. 70,3 %, HR 0,65; 95 % CI 0,53–0,78), fjärrmetastasfri överlevnad med en absolut vinst på 7,8 % (83,5 % vs. 75,7 %, HR 0,65; 95 % CI 0,53–0,81) och total överlevnad med en absolut vinst på 4,4 % (87,5 % vs. 83,2 %, HR 0,72; 95 % CI 0,56–0,93). Subgruppsanalys visade att alla subgrupper beroende på hormonreceptorstatus, neoadjuvant vs. adjuvant behandling, platinumbehandling och muterad BRCA-gen hade nytta av olaparibbehandling. Två patienter som hade behandlats med olaparib och tre med placebo diagnostiserades med akut leukemi eller myelodysplastiskt syndrom 5b803c98-3cd8-4abe-94b4-6ecbd7c65a4b17415630687505 .

Resultaten av OlympiA-studien är övertygande avseende vinsten med tillägg av olaparib som adjuvant behandling hos patienter med BRCA-mutation. EMA har godkänt postoperativ olaparib som tilläggsbehandling för högriskpatienter med germline BRCA-mutation. TLV har beslutat att olaparib subventioneras som singel behandling efter operation hos vuxna patienter med nedärvd BRCA1- eller BRCA2-muterad trippelnegativ bröstcancer, stadium II/III, som fått cytostatikabehandling inför operation och inte uppnått fullständigt behandlingssvar, och där behandling med kapecitabin inte är lämplig samt som singel behandling för patienter med BRCA1- eller BRCA2-muterad trippelnegativ bröstcancer som fått cytostatikabehandling.