Preoperativ behandling
Indikationer för preoperativ behandling
Lokalt avancerad bröstcancer
Rekommendationer
- Patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller tekniskt operabel bröstcancer som är aktuella för preoperativ behandling, ska bedömas av både onkolog och kirurg och också diskuteras på en MDK (++++).
- Patienter med lokalt avancerad sjukdom bör alltid, om det allmänna hälsotillståndet tillåter, erbjudas preoperativ medicinsk behandling, i första hand cytostatika, i förekommande fall i kombination med anti-HER2-behandling, immunterapi eller endokrin behandling baserat på tumörens egenskaper (++++).
Preoperativ behandling rekommenderas alltid till patienter med lokalt avancerad cancer eller primärt inoperabla tumörer, det vill säga majoriteten av dem med T3- eller T4-tumörer, eller patienter med fixerade axillymfkörtelmetastaser eller parasternala eller supraklavikulära metastaser. Tack vare mammografiscreening har endast några procent av patienterna med primär bröstcancer i Sverige en lokalt avancerad sjukdom. I länder utan mammografiscreening är dessa siffror väsentligt högre. Om det allmänna hälsotillståndet tillåter ska patienterna rekommenderas en behandling som består av preoperativ cytostatikabehandling, kirurgi och lokoregional strålbehandling. Kvinnor med en ER-positiv tumör ska rekommenderas efterföljande endokrin behandling, och anti-HER2-riktad behandling ska ges till kvinnor vars tumör överuttrycker eller uppvisar amplifiering av HER2. Vid trippelnegativ bröstcancer rekommenderas tillägg av immunterapi. Det saknas till stor del moderna randomiserade studier av god kvalitet på lokalt avancerad bröstcancer, men i äldre studier anges ungefär 70 % lokal kontroll och en 5- och 10-årsöverlevnad på 30–40 % 249 . Motsvarande 5-årsöverlevnad utan systembehandling har rapporterats vara 3,5–15 % 249 .
Operabel bröstcancer i stadium 2–3
Rekommendationer
- För patienter med operabel bröstcancer större än 2 cm, med riskfaktorer verifierade med mellannålsbiopsi som gör att postoperativ behandling med cytostatika under alla omständigheter kommer att erbjudas (till exempel patienter med HER2-positiva och trippelnegativa tumörer > 2 cm och/eller verifierad primär spridning till axillen), är preoperativ behandling förstahandsförslaget (++++).
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) har analyserat individdata från 10 randomiserade studier (av totalt 16), motsvarande 91 % (4 756 av 5 250) av alla randomiserade patienter 250 . Långtidsuppföljning har presenterats för patienter som inkluderades 1983–2002. Med preoperativ cytostatikabehandling, jämfört med samma regim postoperativt, ökade frekvensen av bröstbevarande kirurgi från 49 % till 65 % 250 . Av de som randomiserades till preoperativ behandling hade 69 % en registrerad remission, partiell eller kliniskt komplett. Man noterade en högre frekvens av lokala återfall efter 15 år för de preoperativt behandlade: 21,4 % visavi 15,9 % för de postoperativt behandlade (HR 1,37; 95 % CI 1,17–1,61, P = 0,0001) 250 . Notabelt och mycket viktigt är att man inte såg någon ökad frekvens av fjärrmetastaser efter 15 år (38,2 vs. 38 %, HR 1,02; 95 % CI 0,92–1,14, P = 0,66), och inte heller någon ökad bröstcancerdödlighet (34,4 vs. 33,7 %, HR 1,06; 95 % CI 0,95–1,18, P = 0,31) eller död oberoende av orsak (40,9 vs. 41,2 %, HR 1,04; 95 % CI 0,94–1,15, P = 0,45) för preoperativ behandling visavi postoperativ behandling. Dessa fynd borde utgöra ytterligare dokumentation av säkerheten för preoperativ behandling. I framtiden har man potentialen att kunna byta behandling alternativt erbjuda ytterligare postoperativ behandling (se nedan) för de som inte responderar; det är inte möjligt för de postoperativt behandlade.
I S:t Gallens konsensusdokument från 2023 rekommenderas preoperativ cytostatikabehandling vid alla HER2-positiva och trippelnegativa tumörer ≥ St 2A (> 20 mm med verifierad primär spridning till axillen). För de HER2-positiva med ökad risk rekommenderas dubbel anti-HER2-riktad blockad med trastuzumab och pertuzumab i tillägg till preoperativa cytostatika 251 .
Preoperativ behandling kan också övervägas till patienter med cT1c HER2-positiv eller trippelnegativ bröstcancer om tumörens biologiska egenskaper talar emot möjlighet till deeskaleringsstrategi. Vid preoperativ behandling av cT1c-sjukdom finns det inte evidens för tillägg av karboplatin eller pembrolizumab vid trippelnegativ bröstcancer eller pertuzumab vid HER2-positiv bröstcancer.
Preoperativ behandling kan övervägas till patienter med operabel Luminal B-lik bröstcancer där tumörstorlek försvårar möjligheten till bröstbevarande kirurgi, förutsatt att man med säkerhet skulle ge postoperativ cytostatikabehandling och patienten är intresserad av bröstbevarande kirurgi.
Allmänna principer för preoperativ behandling
Före start av preoperativ behandling
Rekommendationer
- Bedömningen ska göras tillsammans med patienten och mynna ut i bästa möjliga behandlingsbeslut för den enskilda patienten. Det är ett krav att bevisa invasivitet med histologisk undersökning av en mellannåls- eller grovnålsbiopsi, samt att utnyttja biopsin för att göra en marköranalys av gradering, ER, PR, HER2 och Ki67 som i sin tur är avgörande för att den medicinska behandlingen ska kunna optimeras (++++).
- Tumörområdet bör indikeras av bröstradiolog med någon typ av markör (++++).
- Behandling av axillen i samband med preoperativ behandling diskuteras i Kapitel 13 Kirurgisk behandling.
Mellan- eller grovnålsbiopsi ska alltid utföras inför preoperativ behandling, för att dels säkerställa invasivitet, dels fastställa tumörens markörstatus (ER, PR, HER2, Ki67) i den invasiva delen av tumören. I behandlingen av tumörer med HER2-positivitet (immunhistokemi (IHC) 3+ eller FISH-amplifiering) ska anti-HER2-riktade läkemedel ingå. Tumörområdet bör indikeras av bröstradiolog med någon typ av markör. Detta syftar till att kunna följa tumörremissionen på bilddiagnostik eftersom tumörer ibland går helt i remission, och sedermera kunna genomföra bröstbevarande kirurgi efter den preoperativa behandlingen. En patolog ska dessutom kunna identifiera området som varit tumörbärande, vilket är speciellt viktigt hos de patienter som haft en mycket god behandlingseffekt (kliniskt komplett remission).
Täta remissionsbedömningar under preoperativ behandling
Rekommendationer
- Under pågående preoperativ medicinsk behandling ska täta remissionsbedömningar göras, i första hand med mammografi och ultraljud och klinisk undersökning (inkl. bröst och regionala lymfkörtlar – tumörmått med skjutmått) i baseline, efter 2–3 cykler och preoperativt. Vid osäker remission i den första utvärderingen rekommenderas dessutom en ny undersökning efter ytterligare 2 behandlingar. Samma bilddiagnostiska modalitet bör användas för alla preoperativa bedömningar. MRT kan övervägas vid baseline och preoperativt om en radiolog bedömer att tumören inte är säkert mätbar med konventionella metoder. Kontinuitet avseende undersökande läkare bör eftersträvas (+++).
När det gäller val av metod för remissionsbedömning finns endast mindre studier som underlag och således sparsamt med evidens. En analys av 6 studier avseende bedömning av resttumörvävnad visade en sammanlagd känslighet på 50 %, 81 %, 90 % och 86 % för klinisk undersökning, mammografi, ultraljud respektive MRT. Motsvarande siffror för specificitet var 82 %, 48 %, 33 % och 79 % 252 . Samtliga metoder hade relativt högt positivt prediktivt värde (från 85 % för mammografi och ultraljud till 93 % för MRT). Detta innebär att när någon metod påvisade resttumör var det oftast sant. MRT hade högst negativt prediktivt värde (65 % jämfört med 44 % för mammografi och ultraljud, och 31 % för klinisk undersökning). MRT var förvisso den bästa metoden för att bedöma avsaknad av tumör, dvs. komplett remission. Samtidigt innebär ett negativt prediktivt värde på 65 % att till och med MRT inte sällan hade fel i detta avseende, och viabel tumörvävnad kunde föreligga trots avsaknad av bildfynd.
Betydelse och definition av patologiskt komplett remission (pCR)
Sammanfattning
- Patologiskt komplett remission (pCR) predikterar förlängd överlevnad. Associationen är mest uttalad för patienter med tumörer som är HER2-positiva (speciellt ER-negativa), trippelnegativa och ER-positiva grad 3 (+++).
Totalt i alla typer av bröstcancer är pCR korrelerat till långtidsöverlevnad 253 . Dock står det klart att betydelsen av pCR varierar stort med vilken subtyp tumören är. I en metaanalys av 12 preoperativa studier med nästan 12 000 patienter kunde man som väntat se att andelen med pCR också varierade utifrån vilken definition man använder 254 . Om kravet är att all tumör ska vara borta i bröstpreparatet och axillen var frekvensen pCR 13 %. Om all invasiv cancer ska vara borta i bröstpreparatet och axillen, medan DCIS är tillåten i bröstvävnaden, var frekvensen pCR 18 %. Om definitionen slutligen är att endast invasiv cancer behöver vara borta i bröstpreparatet var frekvensen pCR 22 %. De två första kategorierna var starkast kopplade till förbättrad överlevnad 254 .
Betydelsen av pCR i axillära lymfkörtlar understryks av en retrospektiv analys på 1 600 kvinnor som genomgått preoperativ cytostatikabehandling 255 . Av dessa uppnådde 28 % pCR i axillen. Studien visade förbättrad överlevnad vid 10 år hos kvinnor som uppnått pCR i lymfkörtlarna, 84 % mot 57 % för dem med resttumör i lymfkörtlarna (p < 0,001).
I den omfattande metaanalysen av Cortazar visade man vidare att pCR var ovanligt vid ER-positiv tumör (7 %), men vanligare vid ER-positiv tumör med hög grad (16 %), trippelnegativ (34 %), ER-positiv och HER2-positiv (30 %) och ER-negativ och HER2-positiv tumör (50 %) 254 . För samtliga subtyper utom ER-positiva grad 1–2-tumörer fanns en korrelation mellan pCR och sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad 254 . Denna koppling mellan pCR och sjukdomsfri överlevnad var mest uttalad för trippelnegativ subtyp (HR 0,24), HER2-positiv och ER-negativ (HR 0,25) och ER-positiv grad 3 (HR 0,27) 254 .
Den diskussion som följt på metaanalysen av Cortazar och medarbetare har handlat om den prediktiva effekten av pCR på individnivå jämfört med andelen med pCR i en behandlingsgrupp. Om man grupperar de individer som haft pCR, oavsett vilken studie eller behandlingsarm de ingått i, ser man tydliga korrelationer mellan pCR och långtidseffekt. Om man däremot jämför studie A med B, där A har högre pCR-frekvens, kan man inte dra slutsatsen att A därmed ger bättre överlevnad, utifrån Cortazars artikel.
Även om pCR är starkt associerat med långtidseffekten på gruppnivå, har man i en metaanalys visat att det är ett dåligt surrogat till sjukdomsfri överlevnad och totalöverlevnad 256 . Detta har lett till en ändrad bedömning av både den amerikanska FDA och den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, som nu kräver data om händelsefri överlevnad (”event-free survival”) och inte accepterar pCR som en surrogatvariabel för godkännande av nya läkemedel.
En annan svaghet med pCR är att det ger en dikotomisk klassificering av responsen till behandlingen, utan att ta hänsyn till att även partiella responser är associerade till bättre prognos jämfört med avsaknad av respons. Detta har lett till att man i klinisk praxis rekommenderar användning av Residual Cancer Burden (RCB) för utvärdering av det preoperativa behandlingssvaret (se Kapitel 10 Kategorisering av tumören).
Val av cytostatika och behandlingsstrategi
Rekommendationer
- Behandlingen ska vid både lokalt avancerad och operabel bröstcancer bestå av minst 6 cykler med adekvat doserade cytostatika, i första hand med antracyklin + taxan (++++). Det finns ett visst stöd för att ge taxan först och antracyklin sedan (+++).
- Epirubicin 90 + cyklofosfamid 600 x 3 följt av docetaxel 100 x 3, eller vice versa är en rimlig standardbehandling.
- Paklitaxel 80 x 9–12 veckovis är ett likvärdigt alternativ till docetaxel
(75–)100. - Docetaxel 75 + cyklofosfamid 600 är ett alternativ för patienter med ökad kardiovaskulär risk.
- För patienter med hög risk bör man överväga dostät behandling (++++) (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling).
- För patienter som på grund av samsjuklighet inte förväntas tåla ovanstående regimer bör cytostatikabehandlingen individualiseras (++++).
Eftersom risken för förtida död i bröstcancer så gott som helt är kopplad till utveckling av fjärrmetastaser, är det huvudsakliga syftet med både postoperativ och preoperativ cytostatikabehandling att eliminera mikrometastaser. Vid postoperativ behandling rekommenderas kombinationsbehandling med cytostatika innehållande antracyklin, cyklofosfamid och en taxan. Det finns inget skäl att tro att den preoperativa situationen skulle kräva en annan typ av cytostatikaregim, vilket bekräftas av ett antal fas 3-studier.
Exempelvis undersökte man i en randomiserad studie med 2 411 patienter med operabel bröstcancer det potentiella tilläggsvärdet av docetaxel x 4 till en standardkombination av doxorubicin och cyklofosfamid x 4 257 . Medeltumörstorleken var 4,5 cm. Andelen kliniska kompletta remissioner var 63,6 % respektive 41,4 % för AC x 4 följt av docetaxel jämfört med AC x 4 enbart. Andelen histologiskt kompletta remissioner var 26,1% i docetaxelarmen jämfört med 13,7% i standardarmen (p < 0,001). Patienter med receptornegativ sjukdom hade en högre remissionsfrekvens än de med receptorpositiv sjukdom. I en uppföljande artikel med 78 månaders medianuppföljning kunde man dock inte se någon ökning av vare sig sjukdomsfri eller total överlevnad 258 .
Att antracykliner och taxaner utgör basen i både den postoperativa och den preoperativa cytostatikabehandlingen är allmänt accepterat. I regel har antracyklinbaserade cykler givits först och sedan de taxaninnehållande. I en översiktsartikel argumenterar författarna för den omvända sekvensen, det vill säga taxaner först följt av antracyklin 259 . Sammanlagt 10 randomiserade postoperativa och preoperativa studier samt 3 retrospektiva visar att det inte i någon studie finns några nackdelar avseende effekt eller biverkningar med att ge taxanen först. De preoperativa studierna tyder på att taxan först kan ge en högre andel pCR 259 (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling för en utförlig diskussion).
Nab-paklitaxel är albuminbundet paklitaxel. Det innebär att man inte behöver blanda läkemedlet med speciella lösningsmedel, och man behöver inte heller ge steroider som premedicinering. I en randomiserad fas 3-studie (Gepar-Septo) randomiserades drygt 1 200 patienter mellan antingen nab-paklitaxel 125 dag 1, 8 och 15, upprepat var tredje vecka, i 4 cykler, eller paklitaxel 80 dag 1, 8 och 15, upprepat var tredje vecka 260 . I båda armarna fortsatte man sedan med E90 + C600 x 4. Till en början gavs nab-paklitaxel i dosen 150 mg/m2 per behandlingstillfälle men dosen sänktes på grund av allt för mycket neurotoxicitet. Andelen med pCR var 38 % jämfört med 29 % för nab- paklitaxel jämfört med paklitaxel, och denna skillnad var mer markerad i gruppen med trippelnegativa tumörer. Anemi och neurotoxicitet grad 3–4 var vanligare i nab-paklitaxelgruppen 260 . I en separat publikation från samma studie studerades eventuella skillnader mellan nab-paklitaxel 150 och nab-paklitaxel 125 261 . Nab-paklitaxel 125 gav mindre toxicitet, framför allt neurotoxicitet grad 3–4 som förekom i 14,5 % jämfört med 8,1 % med den lägre dosen. Andelen pCR var likvärdig i gruppen som fått nab-paklitaxel 125 jämfört med gruppen med nab-paklitaxel 150. Efter cirka 50 månaders median uppföljning, visade Gepar-Septo-studien en förbättring av invasiv sjukdomsfri överlevnad (84,0 % vs. 76,3 %; HR 0,66; 95 % CI 0,51–0,86; P = 0,002) men inte av total överlevnad (89,7 % vs. 87,2 %, HR 0,82; 95 % CI, 0,59–1,16; P = .260) för nab-paklitaxel jämfört med paklitaxel 262 . Konklusionen blir att så länge man inte på ett övertygande sätt visat en långsiktig överlevnadsvinst, kan inte någon generell rekommendation att gå över till nab-paklitaxel ges. Byte till nab-paklitaxel efter en allergisk reaktion på konventionell paklitaxel kan övervägas. Nab-paklitaxel har inget formellt godkännande som neoadjuvant behandling av EMA eller FDA.
Preoperativ behandling av trippelnegativ bröstcancer
Rekommendationer
- Tillägg av karboplatin i den preoperativa regimen bör övervägas till patienter med trippelnegativ bröstcancer som bedöms kunna tåla tillägget (++++).
- Pembrolizumab bör användas i kombination med cytostatikabehandling som preoperativ behandling och därefter som singelbehandling postoperativt vid trippelnegativ bröstcancer som har indikation för preoperativ behandling (+++).
Tillägg av karboplatin till standard preoperativ behandling med antracykliner och taxaner har studerats vid trippelnegativ cancer, eftersom både prekliniska och kliniska data indikerar en högre känslighet av denna tumörtyp mot platinumsalt. Tre stora fas 3-studier 263 264 265 och en metaanalys 266 visar en förbättring av pCR med tillägg av karboplatin, till priset av en ökad hematologisk toxicitet. I exempelvis BrighTNess-studien behandlades patienter med trippelnegativ bröstcancer preoperativt med paklitaxel + karboplatin + veliparib eller paklitaxel + karboplatin eller paklitaxel (4 cykler, 12 veckor) följt av doxorubicin + cyklofosfamid (4 cykler, 12 veckor). Efter en medianuppföljningstid på 4,5 år var 4 års sjukdomsfri överlevnad 78,2 %, respektive 79,3 % och 68,5 %, med HR 0,57 för tillägget av karboplatin till paklitaxel, vilket är en kliniskt och statistiskt signifikant skillnad (P = 0,02). Subgruppsanalyser har inte identifierat någon biologisk subgrupp som har större eller mindre nytta av karboplatin, inklusive patienter med BRCA-associerad bröstcancer. En nyligen publicerad, singelcenter, fas 3-studie från Tata Memorial Centre i Indien randomiserade 720 patienter med trippelnegativ bröstcancer till preoperativ cytostatika med eller utan karboplatin 267 . Studien bekräftar att tillägget av karboplatin förbättrar pCR (från 40,3 % till 54,5 %, P < 0,001). Vinsterna i överlevnad (händelsefri och total överlevnad) syns dock endast hos premenopausala patienter: Händelsefri överlevnad HR 0,61 (95 % CI 0,43–0,84, P = 0,003; 5 års händelsefri överlevnad 75,0 % vs. 59,6 %) och total överlevnad HR 0,57 (95 % CI 0,40–0,82, P = 0,002; 5 års total överlevnad 78,2 % vs. 64,6 %), medan hos postmenopausala är händelsefri överlevnad HR, 1,19 (95 % CI 0,80–1,78, P = 0,386) och total överlevnad HR, 1,06 (95 % CI 0,70–1,61, P = 0,772) inte bättre med karboplatintillägget. Testet för interaktion av menopausalstatus med behandlingsarmen var positivt i studien.
Dessa data indikerar att tillägg av karboplatin bör rekommenderas för patienter med trippelnegativ cancer som får preoperativ behandling och bedöms tolerera kombinationen med paklitaxel, och att nyttan av tillägget är större för premenopausala patienter. Andra studier, framförallt med adjuvant karboplatin, har dock inte bekräftat interaktionen av tillägseffekten med menopausalt status (se avsnitt 15.2.2.2). Man kan således överväga att avstå från karboplatin hos äldre och patienter med samsjuklighet där nytta–riskbalansen inte bedöms vara positiv.
Immunterapi, i första hand med PD-1/PDL-1 checkpointhämmare, är ett snabbt expanderande behandlingsområde inom onkologin. Ett flertal studier har nu rapporterats vid bröstcancer, framför allt hos patienter med trippelnegativa tumörer, både i metastatisk sjukdom och som tillägg till preoperativ cytostatikabehandling. I fas 3-studien KEYNOTE-522, behandlades patienter (n = 1 174) med trippelnegativ bröstcancer > 2 cm eller körtelpositiv sjukdom med standard preoperativ cytostatikabehandling (karboplatin + paklitaxel i 12 veckor följt av EC/AC x 4 i kombination med pembrolizumab (fastdos 200 mg var 3:e vecka) eller placebo). Patienterna fortsatte med pembrolizumab eller placebo postoperativt till totalt 1 års behandling. Första rapporten av studien visade en signifikant ökning av pCR i pembrolizumabgruppen (64,8 % för cytostatikabehandling + pembrolizumab jämfört med 51,2 för cytostatikabehandling + placebo) hos de första 602 randomiserade patienterna 268 . En uppdaterad analys av studien efter 39,1 månaders medianuppföljning har bekräftat förbättringen av händelsefri överlevnad med tillägg av pembrolizumab (3 års händelsefri överlevnad 84,5 % jämfört med 76,8 %), vilket är både kliniskt och statistiskt signifikant (HR 0,63, P < 0,001) 269 . Dessa resultat ledde till regulatoriskt godkännande för pembrolizumab som preoperativ behandling följt av postoperativ behandling av trippelnegativ bröstcancer, och NT-rådet har rekommenderat att behandlingen bör användas som tillägg till cytostatika enligt denna indikation. Efter 75 månaders medianuppföljning rapporterade KEYNOTE-522-studien att pembrolizumab-tillägget även ledde till en signifikant förbättring av 5 års total överlevnad med 4,9 %, från 81,7 % (95 % CI 77,5–85,2) till 86,6 % (95 % CI 84,0–88,8) 270 .
En motsvarande mindre (n = 333) fas 3-studie (IMPASSION031) med atezolizumab, en PD-L1-checkpointhämmare, har också visat att tillägget av checkpointhämmare till cytostatikabehandling leder till en förbättring av pCR (58 % med atezolizumab + cytostatikabehandling jämfört med 41 % med placebo + cytostatikabehandling) 271 .
I NeoTRIP (n = 280) randomiserades patienterna till 8 cykler av preoperativ nab-paklitaxel + karboplatin som gavs med eller utan atezolizumab. Antracyklinbaserad cytostatika gavs postoperativt 272 . Varken pCR (48,6 % med atezolizumab vs. 44,4 % utan), OR (1,18; 95 % CI 0,74–1,89, P = 0,48) eller 5 års händelsefri överlevnad (70,6 % [95 % CI 61,6–77,9] med atezolizumab vs. 74,9 % [95 % CI 66,6–81,5] utan atezolizumab) skilde sig signifikant åt mellan behandlingsarmarna 273 .
En större studie med perioperativ atezolizumab (NSABP B-59/GBG 96-GeparDouze) med 1 550 patienter randomiserade till 12 veckors karboplatin + paklitaxel följt av EC/AC x 4 i kombination med atezolizumab eller placebo har rapporterats nyligen 274 . Efter 46,9 månaders medianuppföljning var 4 års händelsefri överlevnad 85,2 % (95 % CI, 82,4–87,7) i atezolizumab + cytostatikaarmen vs. 81,9 % (95 % CI 78,9–84,6) i placebo + cytostatikaarmen, (HR 0,8; 95 % CI 0,62–1,03; P = 0,08). Skillnaden i 4 års total överlevnad var inte heller signifikant, 90,2 % (95 % CI 87,7–92,3) respektive 89,5% (95 % CI 86,9–91,5) och HR 0,86 (95 % CI 0,62–1,19).
En randomiserad, placebokontrollerad fas 2-studie (GeparNuevo) har undersökt tillägget av durvalumab, en annan PD-L1-checkpointhämmare, till preoperativ cytostatikabehandling, vilket ledde till en förbättring av pCR (53,4 % vs. 44,2 %) som dock inte var statistiskt signifikant 275 . En uppdaterad analys av GeparNuevo efter en medianuppföljningstid på 43,7 månader visar en statistiskt signifikant förbättring av 3 års sjukdomsfri överlevnad (invasiv och distant) och total överlevnad) med tillägget av durvalumab (invasiv sjukdomsfri överlevnad 85,6 % vs. 77,2 % [HR 0,48; 95 % CI 0,24–0,97, stratifierad log-rank P = 0,036]), distant sjukdomsfri överlevnad 91,7 % vs. 78,4 % (HR 0,31; 95 % CI 0,13–0,74, P = 0,005), och total överlevnad 95,2% vs. 83,5% (HR 0,24; 95 % CI 0,08–0,72, P = 0,006) 276 .
En singelcenter, fas 2 randomiserad studie från Indien (N=157) undersökte effekten av en lägre dos neoadjuvant pembrolizumab (3 cykler av 50mg pembrolizumab var 6:e vecka) som tillägg till standard kemoterapi med antracykliner och taxaner (PLANeT studie) 277 . Lågdos pembrolizumab ledde till signifikant bättre pCR (53,8% vs. 40,5% med enbart kemoterapi, ensidig P = 0,047). Resultaten är hypotesgenererande och ger stöd till framtida studier för optimering av pembrolizumab dos samt för alternativa doseringsstrategier såsom viktbaserad dosering som används vid andra cancerdiagnoser.
Preoperativ behandling vid HER2-positiv bröstcancer
Rekommendationer
- Vid HER2-positiv tumör ges dubbel HER2-blockad (i första hand trastuzumab + pertuzumab) i kombination med cytostatikabehandling, eftersom det ger en kliniskt meningsfull ökad frekvens av pCR (++++).
- För patienter med stadium 1 som inte opereras primärt, är trastuzumab enbart i kombination med cytostatikabehandling ett adekvat alternativ (++++). I regel bör dock primär operation följd av postoperativ behandling med trastuzumab och cytostatika rekommenderas för patienter med stadium 1 HER2-positiv bröstcancer (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling).
- Behandlingen ska bestå av minst 6 cykler med adekvat doserad cytostatikabehandling, i första hand antracyklin (E 90 + C 600 x 3–4) + taxan (docetaxel 100 3–4 alt. paklitaxel 80 veckovis x 9–12) eller omvänd sekvens (++++). Man ger dubbel HER2-blockad tillsammans med taxaner (++++).
- Docetaxel 75 + karboplatin (6 AUC, ”area under the curve”) x 6 i kombination med trastuzumab + pertuzumab är ett likvärdigt antacyklinfritt alternativ (++++).
- HER2-blockad kombinerad med endokrin behandling ger sämre effekt än cytostatikakombinationer och rekommenderas i regel inte (++++).
Trastuzumab
Vid preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer med cytostatika i kombination med anti-HER2-riktad behandling gäller samma resonemang som vid preoperativ cytostatikabehandling. Det finns alltså inget skäl att tro att den vinst man ser på lång sikt avseende förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad skiljer sig åt beroende på om läkemedlen ges pre- eller postoperativt.
Trastuzumab har använts rutinmässigt tillsammans med cytostatika i den preoperativa situationen i ett tiotal år. I en metaanalys som omfattar 5 studier med totalt 515 patienter såg man signifikant högre chans att uppnå pCR med tillägg av trastuzumab till cytostatikabehandling, RR 1,85 (CI 95 % 1,39–2,46) 278 . I den största enskilda studien 279 sågs även en förbättrad sjukdomsfri överlevnad efter 3 år på 71 % bland dem som behandlats med trastuzumab och cytostatika mot 56 % för cytostatika enbart.
Trastuzumab har traditionellt getts parallellt med taxaner, dock inte med antracykliner på grund av en förmodad ökad risk för hjärttoxicitet. Det finns fas 3-studier som inte visar någon ökning av hjärttoxicitet, dock inte heller någon bättre effekt av parallell trastuzumab och antracykliner. I en tysk studie av preoperativ behandling, som inte kunde visa något tilläggsvärde av kapecitabin till E90C → docetaxel, ingick 445 kvinnor med HER2-positiv tumör 280 . Trastuzumab gavs i denna studie samtidigt med all cytostatikabehandling och pCR uppnåddes hos 31,7 % av kvinnorna. Av intresse var att hjärttoxiciteten i den HER2-positiva gruppen inte skiljde sig från den i den HER2-negativa som inte fått trastuzumab 281 . I en amerikansk randomiserad multicenterstudie visade hjärttoxiciteten vid 24 veckor ingen skillnad mellan de som randomiserats till trastuzumab samtidigt med epirubicin och de som fått sekvensen epirubicin först och sedan trastuzumab 282 . Studien visade dock ingen ökad effekt av att ge trastuzumab tillsammans med epirubicin 282 . Det betyder att risken för hjärtsvikt inte tycks öka när trastuzumab kombineras med epirubicin, medan nyttan med kombinationen är oklar.
En amerikansk fas 3-studie (ACOSOG Z1041) har randomiserat 280 patienter med operabel HER2-positiv cancer till antingen preoperativ FE75C x 4 följt av veckovis paklitaxel x 12 + trastuzumab, eller veckovis paklitaxel x 12 följt av FE75C x 4 + trastuzumab parallellt med båda delarna av cytostatikabehandling 283 . Efter 5,1 års medianuppföljning fanns det ingen skillnad i den sjukdomsfria överlevnaden (HR 1,02; 95 % CI 0,56–1,83) mellan parallell och sekventiell trastuzumab, vilket ytterligare stödjer att trastuzumab inte bör ges tillsammans med antracykliner.
Sammantaget bör trastuzumab generellt inte ges tillsammans med epirubicin eftersom en liten ökad risk för hjärtbiverkningar inte helt kan uteslutas. Vid preoperativ behandling av lokalt avancerad bröstcancer bedöms däremot denna potentiella riskökning vägas upp av den dåliga prognosen.
Två prospektiva och randomiserade preoperativa studier visar att cytostatikabehandling synes vara bättre än endokrin behandling, eller cytostatikabehandling som tillägg, när man ska kombinera med anti-HER2-mediciner 284 285 . För den hormonreceptornegativa gruppen visar singelbehandling med taxan till dubbel HER2-blockad att pCR-frekvensen ökade från 24,4 % till 78,6 % 285 .
För den ER-positiva gruppen var pCR-frekvensen med enbart trastuzumab plus endokrin behandling 10,1 %, TDM-1 enbart 32,5 % och TDM-1 plus endokrin behandling 34,1 % 284 .
Dubbel HER2-receptorblockad
Kombinationen av trastuzumab med ytterligare en molekyl som blockerar HER2 (s.k. dubbel HER2-blockad) har undersökts i flera studier som ett sätt att förbättra effekten av HER2-riktad behandling. En nyligen publicerad nätverksmetaanalys av totalt 48 studier av preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer har visat att dubbelblockad med trastuzumab+ tyrosinkinashämmare (t.ex. lapatinib) eller trastuzumab + pertuzumab i kombination med cytostatikabehandling ledde till en statistiskt signifikant förbättring av pCR (oddskvot 2,09; 95 % CI 1,81–2,40), händelsefri överlevnad (HR 0,56; 95 % CI 0,45–0,69) och total överlevnad (HR 0,61; 95 % CI 0,44–0,84) jämfört med trastuzumab + cytostatikabehandling 286 . Dubbelblockad var dock associerad med högre risk av hjärttoxicitet i dessa studier. Indikationen preoperativ behandling med docetaxel + trastuzumab + pertuzumab godkändes 2015 av både FDA och EMA, medan kombinationen trastuzumab + lapatinib + cytostatikabehandling inte är godkänd och rekommenderas således inte.
Val av cytostatikabehandling vid preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer
Liksom vid HER2-negativa tumörer (se avsnitt 12.3 Val av cytostatika och behandlingsstrategi), anses en sekventiell behandling med antracykliner och taxaner vara standardregim för preoperativ cytostatikabehandling vid HER2-positiv sjukdom (i kombination med anti-HER2-behandling). På senare år har det publicerats flera studier som visar att ett antal regimer som inte innehåller antracykliner kan vara lika effektiva, med mindre risk för hjärttoxicitet.
I den nederländska fas 3-studien TRAIN-2 randomiserades 438 patienter till FE90C x 3 följt av 6 cykler av karboplatin var tredje vecka i kombination med veckovis paklitaxel eller veckovis paklitaxel x 9. Alla patienter fick dubbel HER2-blockad med trastuzumab och pertuzumab under alla cykler av cytostatikabehandlingen. pCR var mycket hög: 67 % och 68 % hos patienter som behandlades med respektive utan antracykliner 286 . 3 års händelsefri överlevnad var 92,7 % (95 % CI 89,3–96,2) i antracyklingruppen och 93,6 % (95 % CI 90,4–96,9) utan antracyklin, och motsvarande 3 års total överlevnad var 97,7 % (95 % CI 95,7–99,7) respektive 98,2 % (95 % CI 96,4–100) 287 . I KRISTINE-studien randomiserades 444 patienter till antingen 6 cykler av trastuzumab, emtansin och pertuzumab, eller docetaxel, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab (TCHP) var tredje vecka 288 . pCR i TCHP-armen var signifikant högre (55,7 % mot 44,4 %) och bekräftar aktiviteten av TCHP-regimen rapporterad tidigare i fas 2-studien 289 . Som motsvarighet till TCH-kombinationen i den postoperativa BCIRG-006-studien (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling), kan TCHP betraktas som ett rimligt alternativ vid preoperativ behandling som är fri från antracykliner.
I den ovan nämnda nätverksmetaanalysen av Villacampa 286 , sågs ingen skillnad i händelsefri överlevnad mellan behandlingar med eller utan antracyklin (HR 1,00; 95 % CI 0,63–1,59) bland studierna som använde dubbelblockad med trastuzumab och pertuzumab. Tillägget av karboplatin till THP leder till numeriskt bättre pCR (oddskvot 1,45; 95 % CI 0,73–2,88) och händelsefri överlevnad (HR 0,72; 95 % CI 0,22–2,35) till priset av högre risk för grad 3-trombocytopeni (12,9 % med TCHP jämfört med 0 % med THP) 286 .
Efter preoperativ behandling
Rekommendationer
Efter preoperativ behandling ska varje patient opereras.
För patienter med HER2-positiv sjukdom som har resttumör efter preoperativ cytostatikabehandling och anti-HER2-riktad behandling, bör 1 års postoperativ behandling (14 cykler) med trastuzumab emtansin ges (++++).
Patienter med trippelnegativ bröstcancer som har erhållit preoperativ pembrolizumab bör fortsätta med postoperativ pembrolizumab (+++).
Hos patienter som uppnår pCR efter preoperativ cytostatika och pembrolizumab är det absoluta tilläggsvärdet av fortsatt adjuvant pembrolizumab begränsat, och det är inte säkert att nyttan med adjuvant pembrolizumab överväger riskerna för toxicitet (++). I väntan på resultat från pågående randomiserade studier bör rekommendation för fortsatt adjuvant pembrolizumab diskuteras på MDK och med patienten.
Postoperativ behandling med kapecitabin i 6–8 cykler rekommenderas i första hand till patienter med trippelnegativ cancer som inte uppnår pCR efter preoperativ behandling (++++).
DPD-test (dihydropyrimidindehydrogenastest) bör utföras på alla patienter före start av behandling med kapecitabin (+++).
Postoperativ behandling med abemaciklib i 2 år som tillägg till endokrin behandling rekommenderas till patienter med högrisk luminal cancer (definierad som > 3 positiva lymfkörtlar eller 1–3 lymfkörtlar och grad 3 eller T3–4 tumör före eller efter preoperativ cytostatika) (+++) (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling).
Postoperativ behandling med kapecitabin kan övervägas endast i undantagsfall till patienter med högrisk luminal B-bröstcancer, exempelvis patienter med omfattande resttumörbörda och axillmetastasering efter preoperativ behandling (+++), särskilt när behandling med CDK4/6 hämmare inte kan ges.
BRCA-bärare som behandlas för trippelnegativ bröstcancer och har resttumör efter preoperativ behandling och inte är lämpliga för kapecitabin bör erbjudas postoperativ behandling med olaparib enligt resultaten av OlympiA-studien (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling (+++).
Avseende postoperativ lokoregional strålbehandling efter preoperativ medicinsk behandling, se Kapitel 14 Postoperativ strålbehandling. Om man planerar postoperativ behandling med kapecitabin kan man erbjuda strålbehandling antingen före eller efter kapecitabin (+++). Strålbehandlingen ges parallellt med trastuzumab emtansin (B).
Postoperativ endokrin behandling (se avsnitt 15.3 Endokrinbehandling och målriktade läkemedel för hormonreceptorpositiv bröstcancer) ges alltid till patienter med ER-positiv lokalt avancerad bröstcancer eller operabel bröstcancer efter genomgången cytostatikabehandling och kirurgi (++++). Om man planerar postoperativ behandling med kapecitabin rekommenderas att påbörja postoperativ endokrin behandling med tamoxifen efter avslutad kapecitabinbehandling (++), medan endokrin behandling med aromatashämmare kan ges parallellt (+). Vid postoperativ behandling med trastuzumab emtansin ges endokrin behandling parallellt (+++).
I KEYNOTE-522 studien (se avsnitt 12.4 Preoperativ behandling av trippelnegativ bröstcancer) fortsatte patienterna efter operation med pembrolizumab eller placebo till totalt 1 års behandling, vilket avspeglas i den godkända indikationen och NT-rådets rekommendation samt ESMO:s riktlinjer 290 som rekommenderar perioperativ behandling (både neoadjuvant och adjuvant) med pembrolizumab. I gruppen patienter som uppnådde pCR vid kirurgi var dock den absoluta förbättringen av 5 års överlevnad endast 0,7 % 270 , vilket har lett till att man ifrågasatt värdet av fortsatt adjuvant pembrolizumab hos dessa patienter. Frågan undersöks i de pågående, randomiserade fas 3-studierna OptimICE-PCR (NCT05812807) och OPT-PEMBRO (NCT06606730). I väntan på resultat från dessa studier bör rekommendation för fortsatt adjuvant pembrolizumab diskuteras på MDK och med patienten. Eventuell immunrelaterad toxicitet under den neoadjuvanta fasen bör vägas in i nytta–riskbedömningen.
Rekommendationen om postoperativ kapecitabinbehandling för patienter med HER2-negativ sjukdom och resttumör efter konventionell preoperativ behandling med antracyklin-taxankombination, baseras på CREATE-X-studien. Det är en studie som inkluderade 910 kvinnor som inte uppnått pCR efter preoperativ antracyklin- + taxanbehandling 291 . De randomiserades mellan antingen postoperativt tillägg av kapecitabin eller ingen cytostatikabehandling. Kapecitabin gavs i dosen 1 250 mg/m2 x 2, dag 1–14, med ny kur dag 22 x 6–8 cykler (dosen fick dock sänkas till 1 000 mg/m2 x 2, dag 1–14 på grund av biverkningar). Patienterna kunde också få postoperativ strålbehandling och endokrin behandling, där den sistnämnda gavs samtidigt med kapecitabin. Efter 5 år var den sjukdomsfria överlevnaden 74,1 % vs. 67,6 % (HR 0,70; 95 % CI 0,53–0,92, P = 0,01). Totalöverlevnaden efter 5 år var också kliniskt och statistiskt signifikant förbättrad: 89,2 % vs. 83,6 % (HR 0,59; 95 % CI 0,39–0,90, P = 0,01). Effekten var störst i den trippelnegativa subgruppen med 5-årstotalöverlevnad på 78,8 % vs. 70,3 %, medan motsvarande 5-årsöverlevnad för patienter med hormonreceptorpositiva tumörer var 93,4 % respektive 90,0 % 291 .
Den nordamerikanska ECOG-ACRIN EA1131-studien undersökte om platinumbaserad cytostatikabehandling (cisplatin eller karboplatin) kan vara bättre än kapecitabin för trippelnegativa tumörer av den basal-lika subtypen med resttumör efter preoperativ behandling. Studien stoppades dock efter en interimsanalys som inte visade någon fördel för platinum med 3 års invasiv sjukdomsfri överlevnad på 42 % (95 % CI 30–53) vs. 49 % (95 % CI 39–59) för kapecitabin 292 .
I GEICAM/CIBOMA, en fas 3-studie, randomiserades 876 patienter med trippelnegativ bröstcancer efter antracyklin- och taxanbaserad cytostatikabehandling till kapecitabin eller kontroll 293 . Studien visade ingen signifikant förlängning av sjukdomsfri överlevnad med kapecitabin (HR 0,82; 95 % CI 0,63–1,06; P = 0,136). Translationella analyser i studien har senare visat att nyttan av kapecitabin var begränsad till patienter med icke-basal subtyp av tumör 294 295 .
I CREATE-X-studien gavs postoperativ strålbehandling antingen före eller efter postoperativ kapecitabin utan att presentera data om dessa subgrupper. Det finns således ingen evidens för vilken sekvens man ska använda. Principiellt rekommenderar man att systemisk behandling ges först, men den omvända sekvensen kan vara aktuell, speciellt i kliniska situationer där det finns en stark indikation för strålbehandling, t.ex. vid icke-radikal kirurgi.
I samma studie gav man endokrin behandling till patienter med ER-positiv sjukdom, antingen parallellt med kapecitabin eller efter avslutad kapecitabinbehandling. Inga data om de olika behandlingsalternativen har presenterats än så länge. Det finns prekliniska och kliniska data som tyder på att tamoxifen kan minska effekten av fluorouracil 296 och öka risken för tromboemboliska händelser vid parallell användning 297 . Däremot verkar kombination av kapecitabin och aromatashämmare vara säkrare där det finns prekliniska data som visar en eventuell synergistisk effekt 298 . I väntan på kliniska data från CREATE-X-studien, och med tanke på tidiga studier om kombination av tamoxifen och cytostatikabehandling, bör man vara försiktig med parallell användning av tamoxifen och kapecitabin.
Det finns beskrivet 128 mutationer i DPYD-genen, som orsakar DPD-brist och som till stora delar ansvarar för nedbrytningen av 5-fluorouracil och dess derivat. I den svenska befolkningen förefaller dessa mutationer vara relativt ovanliga. I vissa befolkningsgrupper är de betydligt vanligare. EMA och Läkemedelsverket gick våren 2020 ut med en rekommendation om att DPD-test bör utföras på alla patienter före start av behandling med fluoropyrimidin inklusive kapecitabin, eftersom brist på eller låg halt av DPD-enzymet som bryter ner urat till tymin kan leda till allvarliga och i vissa fall livshotande biverkningar som hos vissa individer kan bli dödliga 299 . DPD-test inför initiering av kapecitabin och dosanpassning beroende på resultat har visat sig vara både säkrare för patienter och kostnadsbesparande 300 301 . Rekommendationen gäller alla indikationer av kapecitabin vid bröstcancer.
MonarchE-studien 302 undersökte tillägget av abemaciklib till standard endokrin behandling vid högrisk ER-positiv och HER2-negativ bröstcancer (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling för detaljerad beskrivning). I studien ingick 2 046 patienter som tidigare hade erhållit preoperativ cytostatika. En prespecificerad analys av denna subgrupp har visat invasiv sjukdomsfri överlevnad (HR 0,61; 95 % CI 0,47–0,80) och distant sjukdomsfri överlevnad (HR 0,61; 95 % CI 0,46–0,81) och en 6,6 % absolut förbättring av 2 års invasiv sjukdomsfri överlevnad respektive 6,7 % av 2 års distant sjukdomsfri överlevnad med tillägget av abemaciklib 303 .
Tillägget av palbociklib till standard endokrin behandling hos patienter med hormonreceptorpositiva tumörer och resttumör efter preoperativ cytostatikabehandling, har undersökts i Penelope-B-studien. Efter en medianuppföljning av 42,8 månader var invasiv sjukdomsfri överlevnad inte förbättrad med palbociklib + endokrin behandling kontra placebo + endokrin behandling (HR 0,93; 95 % CI 0,74–1,17, log-rank P = 0,525) 304 .
Hos BRCA-bärare med trippelnegativ bröstcancer som har resttumör efter preoperativ behandling och inte är lämpliga för kapecitabin bör behandling med olaparib ges enligt resultaten av OlympiA-studien (se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling).
I den internationella randomiserade fas 3-studien KATHERINE undersöktes huruvida postoperativ behandling med antikropp-cytostatikakonjugaten trastuzumab emtansin kan förbättra prognosen i denna patientgrupp. Patienter med resttumör efter preoperativ behandling med cytostatika och anti-HER2-blockad (n = 1 486) randomiserades (1:1) till antingen postoperativ behandling med trastuzumab emtansin eller standard trastuzumab, totalt 14 cykler 305 . Den publicerade interimsanalysen visar att gruppen som fick trastuzumab emtansin hade en signifikant bättre 3 års invasiv sjukdomsfri överlevnad: 88,3 % mot 77 % för trastuzumab, HR 0,50. Trastuzumab emtansin var väl tolererad i enlighet med tidigare studier och den vanligaste biverkan grad 3 eller högre var trombocytopeni som inträffade hos 5,7 % av patienterna. Uppdaterad analys efter en medianuppföljning av 8,4 år visar en signifikant förbättring av 7 års total överlevnad från 84,4 % med trastuzumab till 89,1 % med trastuzumab emtansin 306 . I studien gavs postoperativ strålbehandling och endokrin behandling parallellt med trastuzumab emtansin.
DESTINY-Breast05 är en fas 3-studie som randomiserade 1 635 patienter med högrisk residual tumör (körtelpositivitet vid kirurgi eller inoperabel tumör vid diagnos) efter standard preoperativ behandling av HER2-positiv bröstcancer till trastuzumab emtansin eller trastuzumab deruxtekan. I första rapporten efter 30 månaders medianuppföljning visade studien en signifikant förbättring av 3 års invasiv sjukdomsfri överlevnad med trastuzumab deruxtekan (92,4 % vs. 83,7 %), HR 0,47; 95 % CI, 0,34–0,66; P < 0,001)307. Trastuzumab deruxtekan orsakade pneumonit i 9,6 % av patienterna, inklusive två fall med dödligt utfall. Trastuzumab deruxtekan saknar regulatoriskt godkännande som postoperativ behandling.
Preoperativ endokrin behandling
Rekommendationer
Till äldre patienter med lokalt avancerad ER-positiv bröstcancer rekommenderas primär eller preoperativ behandling med aromatashämmare (+++).
Peroperativ endokrin behandling kan övervägas till patient som pga. samsjuklighet är olämplig för cytostatikabehandling men där det finns värde av preoperativ behandling (möjliggöra kirurgi eller möjliggöra bröstbevarande kirurgi). Om man överväger primär eller preoperativ endokrin behandling ska man dessförinnan alltid utföra mellan- eller grovnålsbiopsi för att på ett säkert sätt fastställa att tumören är ER-positiv.
Att ge primär endokrin behandling till äldre sköra kvinnor i stället för kirurgi har studerats i ett antal studier. Begreppet primär endokrin behandling ska användas när man inte planerar för senare kirurgi eller strålbehandling. Primär endokrin behandling har sammanfattats i en metaanalys 308 som visade att tamoxifenbehandling inte ger någon statistiskt signifikant försämring av överlevnaden jämfört med kirurgi, men att chansen till lokal kontroll försämras med tamoxifen enbart. Författarna rekommenderar att primär endokrin behandling endast ska erbjudas kvinnor med ER-positiva tumörer som bedömts som inoperabla vid en MDK. I en översiktsartikel angavs remissionsfrekvensen till 33–68 % vid primär tamoxifenbehandling 309 .
Val av preoperativ endokrin behandling
Vid preoperativ endokrin behandling av primär bröstcancer är målet i regel att öka chansen till bröstbevarande kirurgi, samtidigt som biverkningsprofilen är gynnsam jämfört med vid preoperativ cytostatikabehandling. Aromatashämmare har i flera preoperativa studier jämförts med tamoxifen. I p024-studien randomiserades 337 kvinnor till 4 månaders behandling med letrozol eller tamoxifen 310 . Den kliniska remissionen var 55 % för letrozol och 36 % för tamoxifen, och andelen som kunde genomgå bröstbevarande kirurgi var större i letrozolgruppen (45 %) jämfört med tamoxifengruppen (35 %).
Anastrozol har jämförts med tamoxifen i två studier. IMPACT-studien inkluderade 330 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer där den kliniska remissionen efter 12 veckors endokrin behandling var likartad, 37 % för anastrozol jämfört med 36 % för tamoxifen 311 . Andelen med bröstbevarande operation var större efter anastrozol, 44 %, jämfört med 31 % för tamoxifen. I PROACT-studien randomiserades 314 kvinnor mellan anastrozol och tamoxifen, båda i 3 månader 312 . Andelen kliniska remissioner var 36 % mot 26 % men skillnaden var inte statistiskt signifikant, P = 0,07. Däremot var andelen som kunde genomgå bröstbevarande operation signifikant högre för anastrozol jämfört med tamoxifen, 43 % jämfört med 31 %.
Slutligen har även exemestan jämförts med tamoxifen som preoperativ behandling. Studien omfattade totalt 151 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer där klinisk remission uppnåddes hos 76 % i exemestangruppen jämfört med 40 % i tamoxifengruppen. Även bröstbevarande kirurgi var vanligare efter exemestan, 37 % jämfört med 20 %. Det ska påpekas att denna studie aldrig har publicerats som referee-granskad full artikel.
Sammanfattningsvis kan med stor säkerhet slås fast att aromatashämmare är effektivare som preoperativ behandling av postmenopausal ER-positiv bröstcancer än tamoxifen.