Bröstcancer och graviditet
Bröstcancer under graviditet
Rekommendationer
- Vid misstanke om bröstcancer under pågående graviditet är ultraljud den bilddiagnostiska förstahandsundersökningen.
- Mellannålsbiopsi rekommenderas framför finnålsaspiration som har en lägre känslighet under graviditet och amning (+++).
- Cancerbehandling under pågående graviditet fordrar multidisciplinär handläggning där det ordinarie MDK-teamet utökas med obstetriker från specialistmödravård.
- Behandlingen ska i mesta möjliga mån likna den som unga icke-gravida får, dvs. baserat på tumördata men med hänsyn till graviditetsvecka* (+++).
- Prematur förlossning (före v 37) ska undvikas på grund av risk för kognitiv nedsättning hos barnet (++).
- Kirurgi kan utföras oavsett graviditetslängd (+++).
- Portvaktskörtelbiopsi utförs med enbart isotop (+++).
- Cytostatikabehandling under första trimestern är kontraindicerad (++).
- Efter första trimestern (från och med graviditetsvecka 14) kan cytostatikabehandling ges, i första hand antracyklinbaserade regimer eller antracykliner i kombination med taxaner (++).
- Anti-HER2-behandling, immunterapi, endokrin behandling och behandling med CDK 4/6-hämmare, PARP-hämmare och bisfosfonater är kontraindicerad under graviditet (+).
- Understödjande behandling med G-CSF bedöms säker och säkra alternativ finns också för profylax mot cytostatikainducerat illamående* (++).
- Strålbehandling bör inte ges under graviditet utan får skjutas upp till efter förlossningen. Ges då enligt gängse indikationer och targets (+++). Strålbehandling är inte absolut kontraindicerad under tidig graviditet (++).
*I princip saknas randomiserade studier för behandling i samband med graviditet och av naturliga skäl också stora retrospektiva studier. Evidensläget är därmed generellt lite svagare.
Bakgrund
Var 4:e bröstcancer före 35 års ålder och var 10:e före 40 års ålder diagnostiseras under graviditet eller inom 1–2 år efter förlossning 818819. Bröstcancer är, efter melanom, den näst vanligaste cancerformen under graviditet (1 per 3 000 graviditeter), och den vanligaste cancerformen under det första året efter förlossning 820821. Incidensen av graviditetsrelaterad bröstcancer ökar, vilket kan förklaras av att barnafödande successivt förläggs till allt högre ålder 822. Mutationsbärare förefaller ha en högre risk för bröstcancer i samband med graviditet 823824, och vid ärftlighetstestning hittas bakomliggande mutationer i högre utsträckning än hos åldersmatchade, icke-gravida kvinnor med bröstcancer.
Kvinnor med bröstcancer under graviditet har, jämfört med andra unga kvinnor med bröstcancer, tumörer i mer avancerat stadium och med mer ogynnsamma tumörkarakteristika (75–80 % grad 3, 1/3 trippelnegativa och 1/3 HER2-positiva) 825826. Prognosen förefaller dock vara densamma som för icke-gravida kvinnor med samma ålder, stadium och tumörbiologi 825827828829830.
Utredning
Trippeldiagnostik i samband med graviditet och amning är svår på grund av hög brösttäthet och kraftig epitelcellsproliferation där tätheten kan kvarstå upp till 5 månader efter avslutad amning. Ultraljud har bättre känslighet än mammografi vid graviditet och är förstahandsundersökningen vid tumördiagnostik 831832833. Vid malignitetsmisstanke rekommenderas tillägg av bilateral mammografi vilket kan utföras utan risk för fostret 834. Mammografi är den bästa metoden att kartlägga mikroförkalkningar och fokal asymmetri 832. Vid digital 2-bildsmammografi är stråldosen till fostret < 0,01 mGy 835. Doser under 50 mGy anses inte ge någon ökad risk för missbildningar eller fosterdöd 836837.
Finnålscytologi vid graviditet och amning kan på grund av den ökade proliferationen och mängden blod- och lymfkärl vara svårbedömd och mellannålsbiopsi rekommenderas för en högre diagnostisk säkerhet 838. Risken att utveckla mjölkfistel efter mellannålsbiopsi är liten och kan reduceras genom användande av en tunnare kanyl samt god hemostas 839.
MRT utan kontrast anses säkert under hela graviditeten 833835. Gadoliniumkontrast passerar placenta, blir kvar i fostervattnet och har visat sig teratogent i djurförsök. MRT med gadoliniumkontrast rekommenderas därför inte 835. I de fåtal fall där gadoliniumkontrast getts under första trimestern har man inte sett några fosterskador 840, medan en större retrospektiv studie indikerade ökad risk för fosterdöd eller neonatal död samt reumatologisk och inflammatorisk sjukdom hos barnet 841.
Vid fjärrmetastasutredning under graviditet är lungröntgen (alternativt lågdos CT thorax), ultraljud lever och MRT kotpelare/bäcken (utan kontrast) förstahandsvalen, och anses säkra 842. Fjärrmetastasutredning kan också skjutas fram till efter graviditeten. Undersökningar med datortomografi, skintigrafi och PET rekommenderas inte under graviditet, och bör helt undvikas under första trimestern 843844845846. DT och PET-DT kan efter första trimestern göras om ev. fynd skulle ändra den kliniska handläggningen och om värdet för modern överstiger riskerna för fostret 847. DT torax-buk ger fostret stråldoser om 0,2 respektive 4 mGy, DT skalle 0 mGy. DT bäcken motsvarar en dos om 25 mGy, skelettskintigrafi 4–5 mGy 848 och PET 1–2 mGy 849, det vill säga doser som väl underskrider de tröskelnivåer där skadliga effekter på fostret kan ses 850. Stråldoser om 50–100 mGy under mycket tidig graviditet kan leda till spontanabort 846. Största risken för missbildningar ses under graviditetsvecka 3–12 (vid stråldoser > 50–100 mGy) 850851. Utvecklingsstörning kan ses vid doser runt 60 mGy under graviditetsvecka 8–15, och vid doser om 250 mGy under graviditetsvecka 16–25. Under andra och tredje trimestern kan höga stråldoser ge tillväxthämning, mental retardation samt missbildningar av CNS och gonader 850. Efter graviditetsvecka 26 är teratogena effekter extremt osannolika med de stråldoser som diagnostiska undersökningar ger 852. Doser om > 10mGy ger en ökad risk för barnleukemi 853.
Behandling
Behandling av bröstcancer under pågående graviditet kräver multidisciplinär handläggning med ett utökat MDK-team där också obstetriker från specialistmödravård inkluderas. Det är viktigt att det i teamet finns tillräcklig erfarenhet av behandling av cancer hos gravida. Planering av utredning och behandling bör därför ske i samråd med universitetssjukhus, och om nödvändigt med regional samverkan. Kvinnor med diagnos eller behandling för bröstcancer under pågående graviditet ska kopplas till specialistmödravården på samma sjukhus 854.
Behandling av bröstcancer under pågående graviditet ska likna den som icke-gravida får i mesta möjliga mån, det vill säga vara baserad på ålder och tumörbiologi, men med hänsyn tagen till graviditetslängden 855. Avbrytande av graviditet behöver sällan diskuteras och inga studier finns som visar att avbrytande ger en överlevnadsvinst 856. Prematur förlossning, det vill säga före vecka 37, ska undvikas eftersom inte heller detta ger någon överlevnadsvinst för modern men en ökad risk för kognitiv nedsättning hos barnet 857858.
Kirurgi
Kirurgi kan utföras under graviditet oavsett graviditetslängd 859. Risken för spontanabort i samband med anestesi/operation är störst under första trimestern 860. Graviditeten innebär en ökad aspirations- och trombosrisk vid kirurgi. Premedicinering med antacida bör ges, 6 timmars preoperativ fasta rekommenderas liksom intubation. Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin bör ges. NSAID/ASA/coxiber är kontraindicerade under sista trimestern och bör även undvikas under första och andra trimestern. Obstetriker bör vara inblandad i vårdplaneringen. Vid operation kan kontroll av hjärtljud göras direkt pre- och postoperativt, och när fostret är viabelt kan intraoperativ fetal monitorering diskuteras. Från och med. graviditetsvecka 20 bör patienten placeras lätt vänstertippad med kilkudde på operationsbordet för att undvika vena cava-kompression 859.
Den kirurgiska behandlingen av bröstcancer vid graviditet bör följa de generella kirurgiska riktlinjerna. Bröstbevarande kirurgi görs på samma indikationer som vanligt 855861. Strålbehandling startas oftast först efter avslutad graviditet, men tidsspannet mellan operation och strålbehandling är sällan ett bekymmer eftersom majoriteten av dessa patienter behöver cytostatikabehandling däremellan 855. Vid lågriskcancer, där ingen cytostatikabehandling ska ges, kan fördröjd strålbehandling vara ett alternativ till mastektomi 862. Vid mastektomi är direktrekonstruktion med expanderimplantat inte rutin, men inte heller kontraindicerat eftersom det endast marginellt ökar operationstiden och risken för komplikationer 863864. Vid portvaktskörtelbiopsi ges ordinarie isotopdos (20 MBq) på operationsdagens morgon 865866867868. Denna dos ger < 20 mGy till fostret 869, det vill säga en låg, icke-fosterskadande dos. En högre isotopdos given dagen före kirurgi bör undvikas 855861. Huruvida blåfärg är säkert under graviditet är mer kontroversiellt 867870871. På grund av den förhållandevis höga risken för anafylaxi och sekundära effekter på fostret brukar blåfärg undvikas 861871.
Diagnos av enbart DCIS under graviditet är ovanligt, men förekommer 872. Det saknas evidens för optimal handläggning. På basen av data från invasiv bröstcancer under graviditet samt från icke-gravida med DCIS känns det rimligt att vid framskriden graviditet vänta med kirurgi till efter förlossningen. Vid diagnos av höggradig DCIS i första resp. andra trimestern rekommenderas i första hand bröstbevarande kirurgi med fördröjd strålbehandling som vid invasiv lågriskcancer ovan. Eftersom strålbehandling vid DCIS inte påverkar överlevanden utan endast lokal kontroll kan man också tänka sig att avstå strålbehandling. Om tumörextent fordrar mastektomi rekommenderas, som hos icke-gravida, att portvaktskörtelbiopsi utförs i samma seans.
Strålbehandling
Strålbehandling under pågående graviditet rekommenderas inte och bör skjutas fram till efter förlossning 855. Långtidseffekter efter exponering för strålbehandling in utero är begränsad 850. Stråldoser > 100 mGy under första och andra trimestern ger en ökad risk för missbildningar och utvecklingsstörning 850, och risken för barncancer och leukemi ökar något 873. Stråldosen till fostret är beroende av avståndet från strålfältet, graviditetsvecka, mängden läckstrålning samt om avskärmning med blyskydd används. Blyskydd kan reducera dosen mot fostret med 50–70 % 874. Under första graviditetsmånaderna ligger livmodern skyddad nere i bäckenet, och med adekvat avskärmning kan dosen till fostret bli bara 0,1–0,3 % av dosen mot bröstet, varvid risken för missbildningar är låg. Strålbehandling är då inte absolut kontraindicerad. Mot slutet av graviditeten ligger fostret närmare strålfältet och kan få upp till 2 Gy vid samma typ av behandling 875. I en fantommodell av en gravid kvinna utsatt för tangentiell strålbehandling med 50 Gy mot bröst och bröstkorgsvägg, har man visat att stråldosen till fostret med blyskydd blir 22 mGy under första trimestern och 70 mGy under andra trimestern 874. Stråldoser mot bröstet kan alltså understiga tröskelvärdena, men bör ändå skjutas till efter förlossningen om inte vinsterna för modern vida överstiger riskerna för barnet 876. Vid lågriskcancer, där ingen cytostatikabehandling ska ges, kan fördröjd strålbehandling vara ett alternativ till mastektomi 862.
Cytostatikabehandling
Randomiserade studier av cytostatikabehandling vid graviditet saknas. Kunskapen baseras på en prospektiv studie 877, retrospektiva studier och fallrapporter.
Cytostatikabehandling under första trimestern är kontraindicerat på grund av en risk för missbildningar och spontan abort kring 10–20 %, men kan ges postoperativt eller preoperativt under andra och tredje trimestern med en normal risk för missbildningar om 3 % 855 och utan noterade kognitiva, kardiella eller utvecklingsförseningar hos barnen vid uppföljning 858877878879880881882. Placentautvecklingen pågår dock fram till vecka 20, och cytostatikabehandling kan leda till sämre placentafunktion med en något ökad risk för förtidsbörd och låg födelsevikt för tiden 883.
Indikationer för cytostatikabehandling under graviditet är desamma som hos icke-gravida. Effekten av cytostatikabehandling hos gravida skiljer sig inte från den hos icke-gravida om standardprinciperna för behandling fastställda i vårdprogram följs 857884. Om standardbehandling ges innebär inte avbrytande av graviditeten någon överlevnadsvinst för patienten 856. Fördröjd cytostatikabehandling ökar risken för återfall hos icke-gravida 735885 och konsekvenserna kan förväntas vara densamma för gravida. Vid diagnos av bröstcancer efter graviditetsvecka 32 kan man överväga förlossning innan start av cytostatikabehandling. Om cytostatika ges under pågående graviditet, bör den sista cytostatikadosen ges 2–3 veckor före planerad förlossning, ofta i vecka 35–37, så att benmärgspåverkan hinner avta före planerad förlossning 886.
Den gravida kvinnan har fysiologiskt en förändrad plasmavolym, levermetabolism, renalt plasmaflöde och förändrad plasmaproteinbindning, vilket påverkar såväl farmakokinetik som farmakodynamik 887. Dosen ska beräknas på vikten vid behandlingsstart och justeras för viktförändringar under graviditeten 845.
Eftersom cytostatika har teratogena effekter under första trimestern finns bevisligen en passage över placenta. Endast ett fåtal studier finns kring cytostatikas passage över placenta, men det ter sig som om placenta har en viktig barriärfunktion. Olika preparat förefaller passera i olika utsträckning, men vid parallell mätning av plasmakoncentration av cytostatika hos mor och foster i djurförsök uppmättes de fetala koncentrationerna av doxorubicin, epirubicin och paklitaxel till 7,5 %, 4 % och 1,4 % hos modern 888889890. Responsen på cytostatikabehandling förefaller inte skilja mellan gravida och icke-gravida 891.
De antracyklinbaserade regimerna är kliniskt väl beprövade vid behandling under graviditet 876892, och fortfarande förstahandsvalet i internationella riktlinjer som enda regim eller i sekvens med taxaner som hos icke-gravida 842893.
Evidensen vad gäller taxaner är något mer sparsam, men ackumuleras successivt. För modern finns ett mervärde med taxanbehandling 894895 och det finns inga vetenskapliga belägg för att taxaner innebär en högre risk för fosterpåverkan 896897. Taxaner tolereras väl under graviditet, med hanterbar toxicitet 842898. Paclitaxel är att föredra framför docetaxel eftersom docetaxel passerar placenta i en högre utsträckning 899.
Flera studier kring platinumbaserad behandling under graviditet finns publicerade och då huvudsakligen i studier av gyncancerbehandling med carboplatin som singelbehandling eller i kombination med taxaner 900901902903. Hörselnedsättning hos barnet har setts vid cisplatinbehandling under graviditet 904. Vid trippelnegativ bröstcancer under graviditet rekommenderas därför först fyra cykler av antracyklinbaserad cytostatikabehandling följt av veckovis behandling med carboplatin i kombination med paclitaxel 842.
Evidensen kring användning av dostäta regimer under graviditet är mycket sparsam 186855892905.
Målstyrd behandling
Användning av trastuzumab är kontraindicerat under graviditet eftersom nära 2/3 utvecklar oligohydramnios/anhydramnios 906. HER2-receptorer finns i fostrets njurar och trastuzumab ger påverkan på fostrens njurutveckling och njurfunktion. Ett fåtal doser trastuzumab under tidig, icke-känd graviditet har ej visat missbildningar eller hög risk för graviditetskomplikationer och bör således ej i sig föranleda avbrytande 842896907.
Vid diagnos av HER2-amplifierad bröstcancer under graviditet får trastuzumab ges först efter att patienten är förlöst. Fördröjd start av anti-HER2-behandling försämrar prognosen vid primär bröstcancer och man kan därför inte utesluta en negativ effekt av en fördröjd start av anti-HER2behandling i samband med graviditet 908909. Men det finns heller inga studier som visar att avbrytande av graviditet ger en förbättrad överlevnad. Om anti-HER2-behandling inte kan vänta fordras noggrann monitorering avseende oligohydramnios, och avbrott av behandling om en sådan konstateras 910.
Evidensen rörande pertuzumab och trastuzumab emtansin är sparsam, där pertuzumab ger samma typ av foster- och graviditetspåverkan som trastuzumab. Trastuzumab emtansin ger en ökad risk för hjärtkärlmissbildningar 910.
Endokrin behandling
All endokrin behandling ska skjutas upp till efter förlossning och amning. Tamoxifen har teratogena effekter med bland annat kraniofaciala och intersex-missbildningar 911912. Vid accidentell graviditet och tamoxifenbehandling föds en majoritet av barnen (81 %) utan grava missbildningar 912. Aromatashämmare (AI) har visat sig ge fosterskador i djurmodeller 913, men vid användning för ovariell stimulering i samband med IVF ses ingen påverkan på fosterutveckling 914. GnRH-analoger ska undvikas under graviditet eftersom erfarenheten av användning är mycket liten 915916.
Annan systemisk behandling
Immunterapi med checkpoint-inhibitorer är kontraindicerad under graviditet eftersom behandling kan leda till intrauterin tillväxthämning och placentainsuffiens 917918.
CDK 4/6-hämmare används i kombination med endokrin behandling, men är kontraindicerade vid graviditet och amning. Djurstudier visar en ökad risk för missfall, tillväxthämning, skelett- och hjärt-kärlmissbildningar 919.
PARP-inhibitorer, t.ex. olaparib, är kontraindicerade under graviditet och amning eftersom djurstudier visar ökad risk för missfall och missbildningar i ögon, kotpelare, skalle och diafragma 919.
Bisfosfonater rekommenderas inte under graviditet på grund av bristfälligt vetenskapligt underlag 920. Studier har inte visat någon ökad risk för missbildningar, men en ökad risk för spontanabort och tillväxthämning 921922.
Understödjande behandling
G-CSF (Granulocyt colony-stimulating factor) används för att minska graden och varaktigheten av cytostatikabehandlingsutlöst neutropeni. G-CSF kan användas under graviditet utan ökad risk för fosterdöd eller missbildningar 905920.
Vid cytostatikainducerat illamående används i första hand metoklopramid (Primperan) och steroider. Metoklopramid ger ingen känd riskökning för missbildningar 923924925. Vid användning sent under graviditeten kan dock extrapyramidala symtom ses hos det nyfödda barnet. Av steroiderna anses metylprednisolon, prednisolon och hydrocortison säkra, medan betametason och dexametason passerar placenta 240842. Det finns äldre studier som visar en viss ökad risk för läpp- eller gomspalt vid användning under första trimestern, men inga studier publicerade efter 2003 har visat några signifikanta riskökningar 926.
Vid svåra besvär med illamående under andra och tredje trimestern kan ondansetron övervägas. Enstaka mindre studier har visat en något ökad risk för läpp- eller gomspalt och hjärtmissbildningar vid användning under första trimestern, medan andra större studier inte visat någon ökad risk varför användning numera ändå bedöms som säker 842927928929.
Evidensen för säker användning av neurokinin 1-inhibitorer och olanzapin under graviditet är bristfällig 920930, men publicerade studier har inte visat på risker för barnet. Preparaten bör bara användas när mer beprövade läkemedel inte fungerar.
Graviditet efter bröstcancerbehandling
Rekommendationer
- Graviditet efter genomgången bröstcancerbehandling påverkar inte prognosen negativt, vare sig vid ER-positiv eller ER-negativ bröstcancer (++).
- Medicinsk evidens saknas för att rekommendera när i tiden efter bröstcancerdiagnos en graviditet kan påbörjas. En individuell bedömning bör göras på basen av tumörbiologi och behandling (++).
- Tamoxifen bör sättas ut åtminstone 3 månader före försök att bli gravid (++).
- Cytostatika bör vara avslutad 6 månader före försök att bli gravid, och trastuzumab 7 månader (++).
Retrospektiva studier och metaanalyser visar att graviditet efter genomgången bröstcancerbehandling inte påverkar prognosen negativt 931932933934. I flera stora metaanalyser har graviditet snarast varit förenat med en minskad risk för bröstcancerdöd, även när man försökt kompensera för att det är de friska kvinnorna som väljer att skaffa barn (the healthy mother effect). Genom att jämföra med kontroller matchade på diagnosår, tumörbiologi och behandling, hos kvinnor som inte genomgått graviditet efter bröstcancerbehandling har man snarast sett en skyddande effekt av graviditet, med bättre sjukdomsfri överlevnad och totalöverlevnad. Detta gäller också i subgruppsanalyser oavsett körtelstatus och oavsett tid från diagnos till graviditet 934. Den skyddande effekten av en graviditet ses framför allt vid hormonreceptor-negativ sjukdom, medan man vid hormonreceptor-positiv 934935 respektive HER2-positiv sjukdom 936 varken ser en sämre eller en bättre prognos. Inte heller hos BRCA-bärare förfaller graviditet efter avslutad behandling ha någon ogynnsam effekt på prognosen 937938939. Det finns således ingen medicinsk evidens för att avråda från graviditet efter genomgången bröstcancerbehandling.
Det saknas också medicinsk evidens för att rekommendera när i tiden efter bröstcancerdiagnos en graviditet kan påbörjas. Här bör en individuell bedömning göras på basen av tumörbiologi, typ av behandling och behandlingsduration kontra patientens ålder 876. Med tanke på den högre återfallsrisken under de första åren har man tidigare rekommenderat unga kvinnor att vänta 3 år efter diagnos, 5 år vid nodpositiv sjukdom och till efter fullföljd endokrin behandling vid receptorpositiv sjukdom men det finns inte en evidensbaserad fastställd tidgräns att utgå ifrån 940941. Det pågår en IBCSG-koordinerad prospektiv studie, POSITIVE-studien (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE breast cancer), för att utvärdera hur ett tillfälligt avbrott av endokrin behandling för graviditet påverkar risken för återfall. I studien fick 516 kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer, huvudsakligen stadium I-II, avbryta den hormonella behandlingen efter 18–30 månaders behandling, och tilläts efter 3 månaders wash-out försöka bli gravida under 1 års tid. Vid graviditet tilläts totalt 2 år utan endokrin behandling, innan återupptagande av behandling för totalt 5–10 års behandlingstid. De första resultaten, efter 3 års uppföljning, visar inte en högre risk för återfall hos kvinnor som gjort behandlingsavbrott. Längre uppföljning fordras för att fastslå att tillfälligt behandlingsavbrott för graviditet är onkologiskt säkert.
På grund av tamoxifens teratogena effekter och långa halveringstid bör preparatet sättas ut åtminstone 3 månader före försök att bli gravid 942. Cytostatikabehandling kan orsaka genetiska skador i äggen under follikulogenes och dessutom fostermissbildningar, varför man rekommenderar att cytostatika ska vara avslutad minst 6 månader före försök att bli gravid 907. För trastuzumab, pertuzumab och trastuzumab emtansin rekommenderas en washout-period om 7 månader, för pembrolizumab 4 månader, för abemaciklib 3 månader och för olaparib 1 månad 942.
Tillgängliga studier visar ingen ökad risk för missbildningar hos de barn som föds av kvinnor som tidigare genomgått bröstcancerbehandling, men en något ökad risk för förlossningskomplikationer såsom förtidsbörd och barn med låg födelsevikt 934943944.
Amning efter bröstcancer är fullt möjligt och oftast är mjölkproduktionen från det friska bröstet tillräcklig för helamning. Efter bröstbevarande kirurgi och strålbehandling kan det också finnas en viss kvarvarande mjölkproduktion 945.