Kategorisering av tumören

Diagnos av bröstcancer baseras på klinisk undersökning, bilddiagnostik samt vävnadsprovtagning (så kallad trippeldiagnostik). Vävnadsprov för patologisk undersökning görs i dag genom finnålspunktion eller vävnadsbiopsi. Vid finnålspunktion får man finfördelat material som stryks ut på glas och kan undersökas i mikroskop (cytologi). Vid vävnadsbiopsi får man en vävnadskolv som efter paraffinbäddning och snittning undersöks i mikroskop (histopatologi). Tumörceller och tumör-DNA frisätts också till blod, vilket möjliggör analys av tumörceller även i blodprov “vätskebiopsi” (som del i molekylär patologi) 0e1fc153-b89d-4264-b6f8-66bdc6aec1e41958771087427. Studier pågår, men ännu finns inte underlag för analys av blodprov i bred klinisk rutin 5b66d2a6-a3a1-45b9-9fda-daaac86b0de51968771087427. Patologen ansvarar för den morfologiska diagnostiken och att biomarköranalyser genomförs på ett kvalitetskontrollerat och validerat sätt, eftersom denna del av bröstcancerprocessen är kritiskt viktig för prognosbestämning och val av behandlingar.

Påvisande av invasion är av central betydelse för den kliniska handläggningen. Bröstcancer startar i gångepitelet som cancer in situ. Fortsatt cancerutveckling kan leda till genombrott av körtelgångarnas yttre cellskikt (myoepitel), invasion av kringliggande stroma och lymfkärl, metastasering och död. Cancerdiagnos kan ställas med cytologisk undersökning, men för att påvisa invasion krävs histopatologisk undersökning av snittad vävnad.

Tumörens histologiska typ (duktal, lobulär, mucinös etc. se avsnitt 10.4 Klassificering av tumören), har i sig inte avgörande betydelse för val av behandling. Påvisande av invasiv lobulär cancer utgör ett observandum eftersom tumörer med detta växtsätt är svårare att påvisa palpatoriskt och bilddiagnostiskt, varför tumörutbredning preoperativt kan underskattas. Några ovanliga varianter av papillär cancer, utan histopatologiskt påvisad konventionell invasion, betraktas och handläggs som cancer in situ b72739b7-bd82-429f-92dd-1048dcc762fe158771087427.

Vid histologisk undersökning bedöms histopatologisk grad enligt Nottingham Histologic Grade (NHG) och prognostiska och prediktiva biomarkörer (se avsnitt 10.4 Klassificering av tumören).

De kliniska, bilddiagnostiska och patologiska fynden diskuteras vid preoperativ multidisciplinär konferens och ligger till grund för fortsatt handläggning såsom eventuell preoperativ systemisk behandling, typ av bröstingrepp och eventuellt axillingrepp fea6c493-d7bd-4fb1-8034-0d17eb3036341978771087427.

Operation utförs härefter i form av diagnostisk excision, sektorresektat eller mastektomi. Vid histopatologisk undersökning av operationspreparatet fastställs tumörtyp, tumörutbredning och marginaler till resektionsytor (radikalitet). Analys av biomarkörer ska göras på operationspreparatet. Komplett svarsutformning för olika preparattyper beskrivs i bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi. Resultatet av den patologiska undersökningen presenteras vid en postoperativ multidisciplinär konferens och ger underlag för ställningstagande till strålbehandling, medicinsk systemisk behandling och ytterligare kirurgi fea6c493-d7bd-4fb1-8034-0d17eb3036341978771087427.

Standardiserade remisser kan med fördel användas efter överenskommelse i det lokala multidisciplinära teamet. Förslag på utformning finns på KVAST:s webbplats.

På remisser med primär bröstcancer kan konferensdatum eller datum för PAD-besked med fördel anges om det finns krav på ledtider i regionen.

Preoperativ tilläggsbehandling kan leda till komplett remission av även stora tumörer så att ingen resterande tumör kan påvisas kliniskt eller bilddiagnostiskt. Mikroskopiskt ses ofta rester i form av ärrliknande fibros, blödningsrester eller makrofager, men ibland kan ingen säker förändring i bröstvävnaden påvisas. Remissinformation om tumörens tidigare storlek och lokalisation är då helt avgörande för säker patologisk diagnostik och kostnadseffektiv undersökning. Avsaknad av denna information kan leda till tidskrävande och kostsam undersökning av fel preparatområde, och tumörrester kan förbigås. Det bör även framgå om och hur klinisk tumörmarkering har utförts. Tumörindikering innan systemisk preoperativ behandling är av stort värde. Det underlättar patologens arbete och minskar behovet av omfattande undersökning med storsnitt. Val av tumörmarkeringsmetod diskuteras i bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi, Utskärningsanvisningar. Nedanstående information ska anges vid respektive preparattyp.

Den morfologiska bilden av invasiv bröstcancer är mycket varierande, från helt körtelbildande till solid eller diffust växande, och indelas i ett 10-tal histopatologiska tumörtyper. Cirka 30 % av bröstcancerfallen är av någon specialtyp. Den vanligaste specialtypen är lobulär cancer som utgör cirka 20 % av bröstcancerfallen. Härutöver finns ett antal mindre vanliga specialtyper såsom mucinös, tubulär, metaplastisk, papillär m.fl., vardera svarande för 1–2 % av bröstcancerfallen. De cirka 70 % av bröstcancerfallen som inte uppfyller kriterier för någon specialtyp kallas traditionellt duktala, men benämns i den senaste WHO-klassificeringen no special type (NST) 08b41369-857e-40f1-a689-7945fa0a29d31988773387427. Denna undergrupp, som alltså utgör den vanligaste tumörtypen och i princip är en uteslutningsdiagnos, kan därmed uppvisa en mycket varierande morfologisk bild. Inom denna entitet inkluderas i senaste WHO-klassifikationen även s.k. invasiv duktal cancer (invasiv cancer NST) med medullärt inslag. Flertalet specialtyper av tumörer med koder finns beskrivna i bilaga 1. Morfologisk bedömning av tumören, där dess körtelbildning, kärnbild och mitosaktivitet vägs ihop till en tumörgrad, 1–3, benämnd Nottingham Histologic Grade (NHG) eller Elstongrad, har visats starkt korrelera med prognosen, detta gäller oavsett tumörtyp 938ddbfe-991d-42f9-a102-9c9df29ef3421998773387427.

Tumörstadium enligt TNM, i form av den största invasiva härdens största mått, har också prognostisk betydelse. Störst prognostisk betydelse har förekomst av axillmetastaser 11867cbf-f12d-4959-8300-8b4f20550bd42008773387427.

Fyra immunhistokemiska biomarkörer används i dag i klinisk rutin, d.v.s. östrogenreceptorer, progesteronreceptorer, HER2 och Ki-67 938ddbfe-991d-42f9-a102-9c9df29ef3421998773387427. Cirka 80 % av brösttumörerna uttrycker östrogenreceptorer och detta uttryck korrelerar kvantitativt med terapeutiskt svar på endokrin behandling. Uttryck av progesteronreceptorn har huvudsakligen ett prognostiskt värde 4bee1d46-73d7-4a0b-a62b-48d510808fc02018773387427. Omkring 15 % av brösttumörerna uppvisar signifikant överuttryck avseende HER2-onkogenen vid immunhistokemisk infärgning med resultatet score 3+ eller som påvisad genamplifikation vid undersökning med SISH/FISH-test 
(In situ-hybridisering). Dessa tumörer förväntas svara på behandling mot HER2. Immunhistokemisk analys av dessa fyra biomarkörer utgör internationell standard inom bröstcancervården 4bee1d46-73d7-4a0b-a62b-48d510808fc02018773387427.

De senaste årens snabba utveckling inom sekvensering har inneburit en dramatisk ökning av information om genetiska mekanismer vid bröstcancer.

Bröstcancer har visat sig extremt heterogen med avseende på genetiska avvikelser, både mellan olika individer och mellan primärtumör och metastas ff04f70f-a53d-4a54-b9a6-c904a3df00432028773387427.

Storskalig undersökning av genexpression på RNA-nivå har gett möjlighet till en ny oberoende kategorisering av bröstcancertumörer a636a139-617e-4371-a8be-4345d0bee54b2038773387427. Hierarkisk klusteranalys har reproducerbart visats kunna dela in bröstcancer i två huvudgrupper: östrogenreceptorpositiva/luminala (ER+) och östrogenreceptornegativa/icke luminala (ER-) (se figur 10). En ytterligare indelning sker utifrån om HER2-status utfaller med tecken på icke-amplifiering eller en påvisad amplifiering. Denna tumörtypning utifrån ett storskaligt kartlagt genuttryck har kallats intrinsic subtype eller molekylära subtyper, och begreppet används nu parallellt med traditionell immunhistokemisk subtypning. Dessa två typningar konfirmerar till stora delar varandra och de immunhistokemiska proteinanalyserna kan användas som surrogatmarkörer för de olika molekylära subtyperna.

Nedanstående subtypsindelning är baserad på S:t Gallen 2017 fea6c493-d7bd-4fb1-8034-0d17eb3036341978773387427, men där den senaste International Ki67 in Breast Cancer Working Groups konsensus tas i beaktande där Ki67 ≤ 5 % eller ≥ 30 % (som global score) rekommenderas som är säkrare gränsvärden för prognosen da82fb83-2e72-455d-acf9-ed3e2c38233d2048773387427 och där även histologisk grad beaktas cc47b75b-efa1-4490-b7a3-fa8529076d242058773387427.

Figur 10. Indelning av bröstcancer i molekylära subtyper.

• Lågrisk luminal: ER-positiv (≥ 10 %) och HER2-negativ (definition: bilaga 1, 2.4.3) med följande egenskaper*:
  • Histologiskt grad 1

    eller
  • Histologiskt grad 2 och lågt Ki67

    eller
  • Lågrisk för recidiv enligt genexpressionsanalys.
• Högrisk luminal (HER2-negativ): ER-positiv och HER2-negativ med följande egenskaper*:
  • Histologiskt grad 3

    eller
  • Histologiskt grad 2 och högt Ki67

    eller
  • Högrisk för recidiv enligt genexpressionsanalys.
• HER2-positiv/luminal: ER-positiv och HER2-positiv (oberoende av Ki67, PgR och histologisk grad).
• HER2-positiv/icke-luminal: HER2-positiv och ER-negativ och PgR-negativ.
• Trippelnegativ: ER-negativ (< 10 %) och PgR-negativ (< 10 %) och HER2-negativ.

* Indelningen i lågrisk luminal och högrisk luminal utifrån immunohistokemiska analyser ska användas med eftertanke i så mening att man alltid ska göra en rimlighetsbedömning av erhållen klassificering.

Exempelvis: Fall som är histologisk grad 1 och har högt Ki67, alternativt histologisk grad 3 och lågt Ki67, bör leda till eftertanke. Förnyad granskning av sådana fall och eventuellt genexpressionsanalys är att rekommendera innan slutgiltig klassificering och behandlingsbeslut görs.

Andelen Ki67-positiva celler ska räknas som global score och delas in i låg, intermediär och hög, baserade på nationella gränsvärden da82fb83-2e72-455d-acf9-ed3e2c38233d2048773387427.

Analyser och tolkning av patologiska parametrar beskrivs i bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi: Hantering av prover på laboratorium, Analyser samt Uppgifter i remissens svarsdel.

Patologin spelar en viktig roll för att identifiera patienter som förväntas ha nytta av immunmodulerande checkpointhämmare genom immunohistokemisk analys av PD-L1 eeaf2688-634b-4255-a1e0-e25766310de32088773387427. Det är viktigt att poängtera att olika checkpointhämmare har specifika validerade analyspaneler, vilket inkluderar antikropp, reagens, plattform och avläsningsalgoritm. Beställning, utförande och besvarande av analyser måste därför vara tydligt inriktade och beskrivna för varje frågeställning Kapitel 19 Behandling av metastaserad sjukdom.

Manuell mikroskopisk räkning av immunhistokemiskt färgade vävnadssnitt för biomarköranalys är tidskrävande och har brister i reproducerbarhet. I dag finns flera validerade program för att i stället göra automatisk bildanalys av biomarkörer från digitaliserade vävnadsbilder d12efb67-4fc8-4dff-8b65-4c181de069dd2098773387427. När digital patologi nu successivt har införts på patologkliniker kan sådan digital bildanalys integreras i laboratorieinformationssystemet. Digital patologi och maskininlärning möjliggör också utveckling av mer avancerade bildanalytiska system 8ce14e16-6e52-4692-bf5a-8866be37f3d12108773387427.

Sådana system har redan börjat användas kliniskt för riskstratifiering och för att koncentrera användning av kostsam och tidskrävande genexpressionsanalys 1fc8e7de-7fa5-44f8-918b-b6a4029ebb0f2068773387427 till kritiska patientkategorier var god se även KVAST-bilaga.

Ökad grad av remission i primärtumör och avsaknad av resttumör i axillkörtlar enligt Residual Cancer Burdens (RCB) klassificering, har visat sig vara oberoende faktorer för överlevnad efter preoperativ cytostatikabehandling 0a6a8296-dd19-46e9-8bb4-e22f811efdcd20715606187427eeaf2688-634b-4255-a1e0-e25766310de320815606187427. I Svenska bröstcancergruppen har framkommit ett behov av en nationell samordnad rapportering av patologisk remission, där alla patologavdelningar använder samma system, bland annat för att kunna göra kvalitetsjämförelser i register. Någon djupgående analys avseende olika systems förträfflighet har inte utförts, men KVAST-gruppen föreslår att rapportering av patologisk remission enligt RCB 0a6a8296-dd19-46e9-8bb4-e22f811efdcd20715606187427eeaf2688-634b-4255-a1e0-e25766310de320815606187427 ska förordas. För detaljer i rapporteringen hänvisas till originalartikeln. 

Viktigt att nämna är att det både vid bedömning av remission i tumör och lymfkörtlar kan finnas ett värde av att använda immunhistokemisk analys med cytokeratin (t.ex. pancytokeratin (AE1/3), CK7 och/eller CK8/18) för att identifiera resttumör. När det gäller kvarvarande tumörceller i en portvaktskörtel efter preoperativ cytostatikabehandling, ska dessa också anges som isolated tumor cells (ITC), mikrometastaser eller makrometastaser, och förekomst av viabel resttumör i lymfkörteln ska mätas och beskrivas. Fryssnitt är inte en säker metod att använda på portvaktskörteln efter preoperativ cytostatikabehandling, och bör undvikas i möjligaste utsträckning.

För en utförlig beskrivning av genexpressionsanalyser inklusive evidensen och implementeringen, se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling.

Identifiering av behandlingsprediktiva genetiska förändringar är en förutsättning för att kunna erbjuda lämplig behandling till bröstcancerpatienter. För närvarande finns det vissa genetiska förändringar som klassas som I enligt ESCAT (amplifiering av ERBB2, germline-varianter av BRCA 1/2, varianter i PIK3CA) och de ska genomföras hos patienter som är aktuella för respektive behandlingar. Genomisk profilering av tumören med multipel parallell sekvensiering kan med fördel användas i stället för småskaliga analyser. Inom initiativet Genomic Medicine Sweden (GMS) har en bred genpanel för genomisk profilering validerats. Inom arbetet med implementering av GMS-panelen utarbetar man även gemensamma mallar för svar till onkologer. En viktig princip som man följer i arbetet med nationella mallar är att svar kommer att innehålla resultat på genetiska förändringar som klassas som I och II enligt ESCAT med en tydlig kategorisering, medan övriga genetiska förändringar av oklart kliniskt värde kommer att finnas med men utan behandlingsrekommendation i väntan på ytterligare evidens. Med tanke på att evidens kring potentiella behandlingsprediktiva biomarkörer förväntas utvecklas snabbt, kommer vårdprogramsgruppen att arbeta aktivt så att vårdprogrammet ska uppdateras regelbundet.

För ett flertal molekylära analyser (t.ex. proteomik) och kommande forskning krävs undersökning av färskfrusen tumörvävnad respektive normalvävnad. Från blodprov finns möjligheten att undersöka både ärftliga DNA-förändringar i leukocyter och så kallat cirkulerande tumörcells-DNA, vilket kan komma att utgöra en viktig metod för att identifiera tumörspecifika, behandlingsbara DNA-förändringar. Av dessa anledningar rekommenderas att både färskfrusen tumörvävnad och blod sparas i biobank.