Till sidinnehåll

Postoperativ strålbehandling

Sammanfattning

  • För invasiv bröstcancer finns starkt vetenskapligt stöd för att postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi minskar risken för återfall med hälften, relativ risk 0,52, och minskar den bröstcancerspecifika dödligheten med en sjättedel, relativ risk 0,82 (++++) (A).
  • Efter mastektomi finns också data med starkt vetenskapligt stöd för att strålbehandling minskar de lokala återfallen som första händelse med tre fjärdedelar och förbättrar överlevnaden efter 20 år med en sjättedel för tumörer större än 5 centimeter och tumörer med lymfkörtelmetastaser (++++) (A).
  • Vid bröstcancer med metastas till axillära lymfkörtlar ger lokoregional strålbehandling som innefattar parasternala lymfkörtlar en minskad risk för återfall med 2–5 % och för död 1–3 % i absoluta tal jämfört med endast lokal strålbehandling med en relativ riskminskning för sjukdomsfri överlevnad 0,86 och för överlevnad 0,90 (++++) (A/B).
  • Regional strålbehandling ger en lägre risk för lymfödem i armen än axillutrymning på nivå
    1–2,5 % mot 13 % (+++) (B).
  • Axillutrymning följd av lokoregional strålbehandling ger en högre risk för lymfödem än axillutrymning följd av lokal strålbehandling enbart, absolut risk 8,5 % mot 4,5 % (+++) (B).
  • 3D-planerad lokoregional postoperativ strålbehandling av vänstersidig bröstcancer som inkluderar parasternala revbensinterstitier 1–3 leder med modern teknik till en försumbar risk för sena kardiella biverkningar inom 10 år hos patienter som saknar riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (++) (A).
  • Hypofraktionerad strålbehandling (behandlingstid cirka 3 veckor) har i upprepade randomiserade studier visat likvärdig effekt och ingen påvisad biverkningsökning (om något en lägre frekvens) jämfört med konventionell fraktionering (behandlingstid 5 veckor), varför det förstnämnda alternativet rekommenderas (++++) (A).
  • Hypofraktionerad strålbehandling mot bröstet eller bröstkorgen med 5,2/26 Gy har inte visat sig vara sämre än 2,67/40 Gy avseende lokalt återfall eller biverkningar i en randomiserad studie med medianuppföljning på 5 år (+++).
  • Hypofraktionerad strålbehandling mot bröstet eller bröstkorgen med 5,2/26 Gy är ett alternativ till standard strålbehandling för patienter > 50 år med invasiv cancer eller DCIS (B). Det hypofraktioneringsschemat ska inte användas hos yngre patienter eller vid regional lymfkörtelbestrålning i avvaktan på mer randomiserade data.
  • Andningsstyrd behandling ger ett signifikant minskat dosbidrag till hjärta och lungor (++++) (B). Om medelhjärtdosen utan gating ligger på 7–8 Gy (en dos som ofta uppnås vid vänstersidig lokoregional behandling inkl. parasternalområdet) eller på cirka 4 Gy samtidigt som patienten har riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lungsjukdom, bedöms gating vara av kliniskt värde (++).
  • Hos patienter med rökanamnes är nytta-riskanalyser extra viktigt, speciellt noteras riskökningen för lungcancer efter strålbehandling (+++) (A).
  • Strålbehandling bör starta så fort som möjligt efter kirurgin, dock tidigast 3 veckor postoperativt på grund av sårläkning. Varje månads fördröjning leder till en relativ riskökning för lokalt återfall på 8 %, absolut riskökning cirka 0,04–0,3 % per år i 10 år (+++) (B). Fördröjning av strålbehandling har inte visat sig öka dödligheten i bröstcancer (++).
  • Postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande operation av DCIS ger en ungefär halverad risk för lokala återfall av både invasiv typ och in situ-typ (++++) (A).
  • För alla bröstcancerpatienter medför strålbehandling minskad risk för lokala återfall. Denna positiva effekt måste dock vägas mot biverkningarna av strålbehandling. För vissa patienter kan biverkningarna vara mycket besvärliga och irreversibla.
14.1

Bakgrund

Postoperativ strålbehandling minskar risken för lokala återfall och ökar den bröstcancerspecifika överlevnaden efter både mastektomi och bröstbevarande kirurgi. I EBCTCG:s publikation (2005) med metaanalyser av 23 500 patienter i 46 studier påvisades för alla patientgrupper en relativ minskning av de lokala återfallen med två tredjedelar vid 5 år och en bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år 641.

2011 publicerades nya metaanalyser av bröstbevarande kirurgi med och utan postoperativ strålbehandling. Med ytterligare 5 års uppföljning sedan översikten 2005 påvisades en signifikant minskning av totalantalet återfall (lokala återfall och fjärråterfall) och signifikant förbättrad total överlevnad 346. Analyser med motsvarande resultat efter mastektomi publicerades 2014 642.

Metaanalyserna från 2011 och 2014 visar att den absoluta minskningen av lokoregionala återfall, fjärråterfall och bröstcancerdödlighet är beroende av hur stor grundrisken är för återfall, vilken i sin tur beror av tumörstorlek, tumörtyp, lymfkörtelstatus, patientens ålder och operationstyp (bröstbevarande kirurgi eller mastektomi) 346642.

Äldre randomiserade studier har rapporterat överrisker för annan dödlighet än i bröstcancer när strålbehandling givits, huvudsakligen i hjärt-kärlsjukdom. EBCTCG:s metaanalys av studier av mastektomier med eller utan strålbehandling som genomfördes 1960–1995 visade att den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var 5,4 % efter 15 år, medan den totala överlevnadsvinsten var 4,4 % 641. Skillnaden på 1 procentenhet tillskrivs en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet men även en låg men signifikant ökad risk för lungcancer 641.

I den systematiska översikten från EBCTCG 643 har man beräknat att en hjärtfrisk kvinna som är 50 år och som får strålbehandling av normalgod kvalitet med en medeldos till hjärtat på 4 Gy löper en ökad risk för kardiell dödlighet på 0,3 % till och med 80 års ålder, jämfört med om hon inte får strålbehandling. Om kvinnan däremot skulle ha en anamnes på tidigare ischemisk hjärtsjukdom eller vara rökare är riskökningen större, 1,2 % inom 30 år eller en ökning från 8 % till 9,2 % 643. Lungcancer är den vanligaste sekundära cancern efter bröstcancer med en relativ risk på 1,4 efter 5 år och 1,7 efter 15 år 644. Dock ser risknivåerna för rökare dramatiskt annorlunda ut. I den senaste översikten från EBCTCG 643 visar man att för en 50-årig kvinna som är rökare och som har fått lokal/regional strålbehandling av normalgod kvalitet, med en medeldos till båda lungorna på 5 Gy, är den beräknade risken att avlida av lungcancer 9,4 % utan strålbehandling och 13,8 % med strålbehandling till och med 80 års ålder 643. Motsvarande riskökning för en icke-rökande kvinna är 0,3 %, eller 0,8 % med och 0,5 % utan strålbehandling. Strålbehandling måste alltså ges med största noggrannhet till rökande individer och individer med hjärt- eller lungsjukdom. Det gäller indikationsmässigt men givetvis också ur strålbehandlingsteknisk synvinkel. Stråldoserna till hjärta och lunga kan till exempel minskas med andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating. Denna metod är sedan några år under införande vid svenska strålbehandlingsavdelningar. Läs mer om gating hos Svenska Bröstradioterapigruppen SBRG, www.swebcg.se. En annan lösning, framför allt hos individer med bröstcancer av lågrisktyp men hög risk för hjärt- och lungsjukdom, är att helt avstå eller begränsa strålbehandlingsfälten. Dessutom är det oerhört viktigt att alla rökare får ett maximalt stöd för att kunna sluta röka, vilket leder till minskad risk för ett stort antal hälsoproblem (++++).

Postoperativ strålbehandling kan också leda till andra akuta och sena biverkningar som inte leder till försämrad överlevnad. Under pågående strålbehandling är det vanligt med fatigue, rodnad och sveda i huden (radiodermatit) samt svullnad av bröstet. Pneumoniter är ovanliga men i förekommande fall debuterar dessa vanligen inom 1–3 månader efter avslutad strålbehandling 645. Långtidseffekter på lungfunktionen finns beskrivna i studier av patienter som fått lokoregional strålbehandling 646647. Dessa studier är gjorda på patienter behandlade på 1990-talet utan 3D-dosplanering. Vid strålbehandling av axillen ses på längre sikt också ökad risk för armlymfödem 648. En randomiserad studie har dock visat att strålbehandling ger mindre risk för lymfödem än axillutrymning, ökad armomkrets > 10 % vid 5 år, 5 % jämfört med 13 % 444. Nervskadesymtom från plexus brachialis kan uppstå när strålbehandlingen inkluderar axill och fossa supraclavicularis. Patientens upplevelse av symtom som domningar var i en retrospektiv studie med uppföljning efter 3–8 år vanligare efter axillkirurgi och regional strålbehandling än efter axillkirurgi enbart, 20 % jämfört med 13 % 649. Vid fraktioneringsdoser 2–2,67 Gy är dock allvarliga neurologiska symtom mycket sällsynta 650. Risken är större vid höga doser per fraktion (> 4 Gy/fr), hypofraktionering 651652. Spontana revbensfrakturer inom strålbehandlat område är ytterligare en sällsynt komplikation 650.

14.2

Strålbehandling efter partiell mastektomi vid invasiv bröstcancer

14.2.1

Strålbehandling mot bröstet efter partiell mastektomi

EBCTCG:s metaanalys av strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi från 2011 omfattar 17 studier av 10 800 patienter som randomiserats mellan antingen postoperativ strålbehandling mot kvarvarande bröstparenkym eller ingen postoperativ strålbehandling 346. Efter 10 års uppföljning fann man hos 7 287 patienter med friska lymfkörtlar (N-) 23 % lokala återfall som första händelse utan strålbehandling jämfört med 7 % med strålbehandling. Frekvensen av alla typer av återfall sammanräknat (lokala återfall och fjärråterfall) var 31 % för icke-strålbehandlade patienter och 16 % för strålbehandlade. Den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var efter 15 år 3,3 % och den totala överlevnadsvinsten 2,8 % för de patienter som strålbehandlats. Bland N+-patienter som inte strålbehandlats hade 43 % fått lokala återfall efter 10 år jämfört med 12 % av de strålbehandlade. Andelen med alla olika typer av återfall sammanräknat var 64 % i den obehandlade gruppen och 42 % för strålbehandlade kvinnor. Motsvarande bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år var 8,5 %, och den totala överlevnadsvinsten var 10,7 % till förmån för de strålbehandlade. Sammantaget kunde ett dödsfall vid 15 år undvikas för vart 4:e återfall som strålbehandling förhindrat vid 10 år (++++).

14.2.2

Möjligheter att avstå från strålbehandling mot bröstet vid lågrisktumör

I EBCTCG:s metaanalys från 2011 av patienter med friska lymfkörtlar är högre ålder, låg tumörgrad, ER-positivitet, TAM samt mer omfattande bröstbevarande kirurgi (till exempel ger sektorresektion lägre risk än lumpektomi) gynnsamma faktorer 204. Med hjälp av dessa faktorer konstruerade författarna tre grupper: en högriskgrupp med ≥ 20 %, en medelriskgrupp med 10–19 % och en lågriskgrupp med < 10 % absolut riskminskning vid 10 år för återfall. Motsvarande absoluta minskning av bröstcancerdödligheten vid 15 år var 7,8 %, 1,1 % samt 0,1 % för de tre grupperna. I två svenska randomiserade studier har man bekräftat att ålder är en viktig riskfaktor för återfall, men också lobulär histologi och mammografiskt diagnostiserad tumör hade betydelse 653.

Kriterier för att avstå från strålbehandling måste dock vara mycket väl underbyggda, annars riskerar man underbehandling som kan leda till ett försämrat utfall. Detta visades med all önskvärd tydlighet i en svensk retrospektiv populationsstudie av 4 700 kvinnor som genomgick bröstbevarande kirurgi 1981–1990 654. Trots att vårdprogrammen föreskrev strålbehandling fick 30 % inte någon sådan och inom 10 år hade över 30 % av dem fått återfall. Bland patienterna i studien var det dock en minoritet som fick postoperativ medicinsk behandling. Det finns flera randomiserade studier som endast inkluderat patienter med olika lågriskkriterier, i allmänhet en nedre åldersgräns på 55–70 år, pN0, tumörstorlek max 20–30 mm samt ER-positivitet 655656657. I samtliga dessa studier randomiserades kvinnor som genomgått radikal bröstbevarande kirurgi mellan antingen endokrin behandling enbart, eller endokrin behandling och strålbehandling. Incidensen av lokala återfall inom 5 år låg på 2,5–4,1 % med endokrin behandling enbart, och för de som fick kombinationen endokrin behandling och strålbehandling låg motsvarande siffra på 0,7–1,3 % 655656657. En av studierna (n = 636) har rapporterat 10 års uppföljning och resultaten låg då på 9 % jämfört med 2 % 658, medan en italiensk studie (n = 749) som rapporterat 9 års uppföljning visade 4,4 % lokala återfall med enbart kirurgi och 3,4 % bland de som dessutom fått strålbehandling 659.

För att kunna fastställa en subgrupp med tillräckligt låg risk för lokala återfall under svenska förhållanden, startades en prospektiv kohortstudie av utelämnad strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi 2006. Totalt 603 kvinnor ≥ 65 år med radikalt opererad tumör ≤ 20 mm, G I–II, icke-lobulär histologi, ER-positivitet, avsaknad av utbredd DCIS och som fick endokrin postoperativ behandling inkluderades. Studien publicerades under 2018 660. Resultaten är uppmuntrande med 1,2 % (95 % KI 0,6–2,5 %) ipsilaterala återfall efter 5 års uppföljning. Två fall med fjärrmetastaser och en bröstcancerrelaterad död har registrerats. Den viktigaste invändningen är att uppföljningen är alltför kort. Till dess längre uppföljning rapporteras ska postoperativ strålbehandling mot kvarvarande bröst ses som standard, men undantag kan göras om ovanstående kriterier föreligger. Ovanstående förutsättningar gäller med endokrin behandling, eftersom en långtidsuppföljning av den randomiserade SweBCG-RT, där majoriteten var utan endokrin behandling, visade hög risk för återfall, 25 % vid 15 år, i en lågriskgrupp, > 65 år, ER+, < 2 cm, utan strålbehandling 661.

Sammanfattningsvis gäller för ER-positiv bröstcancer med lågriskkriterier enligt ovan, att om man accepterar en risk för lokala återfall på upp mot 9 % på 10 år genom att avstå från strålbehandling, bör evidensgraden anses som god (+++). Att avstå från strålbehandling och endast ge postoperativ endokrin behandling efter bröstbevarande kirurgi leder inte till ökad dödlighet (++++). För en risknivå motsvarande den svenska kohortstudien är det vetenskapliga underlaget begränsat (++). Läs även kapitel 17, Bröstcancerbehandling av äldre.

14.2.3

Boostdos mot operationsområdet som tillägg till konventionell strålbehandling efter partiell mastektomi

Tre randomiserade studier har undersökt värdet av extern fraktionerad boost 10–16 Gy mot tumörområdet som tillägg efter strålbehandling vid partiell mastektomi 662663664. I den större studien som inkluderade närmare 5 500 patienter minskade risken för återfall med 16 Gy boost. Efter 10 års uppföljning noterades 4,3 % lokala återfall för boostgruppen jämfört med 7,3 % i gruppen som endast fått konventionell strålbehandling. Det estetiska resultatet var dock något sämre efter boost. En långtidsuppföljning har publicerats med stabila resultat, och någon överlevnadsskillnad kunde inte påvisas trots 20 års uppföljning 662. Boost minskade fortsatt återfallsrisken i alla grupper, med den största minskningen hos kvinnor ≤ 40 år: 36 % återfall utan jämfört med 24 % med boost, det vill säga 12 % absolut minskning. Motsvarande effekt hos kvinnor 41 till ≤ 50 år var 6 % färre lokala återfall med boost 662. Cochrane publicerade år 2017 en genomgång av boosttillägg som bekräftar minskningen av återfall 665. I START B användes 10 Gy/5 fr boost till patienter till och med 50 år, men även vissa äldre (boostinformation enligt korrespondens med John Yarnold), varför det är rimligt att ge boost till och med 50 år vid användandet av START B. Eftersom den absoluta riskreduktionen är mindre hos kvinnor 41 till ≤ 50 år, än ≤ 40 år, är 10 Gy boost rimligt i denna åldersgrupp.

Sammanfattningsvis minskar boost risken för lokalt återfall, och den absoluta minskningen är betydelsefull hos kvinnor ≤ 50 år (++++). Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering eller simultant integrerad boost (SIB), se ”riktlinjer för volymer och teknik vid strålbehandling av bröstcancer” på SweBCG:s hemsida. Angående den kirurgiska definitionen av tumörbädden bör det vara 5 clips positionerade kaudalt, medialt, lateralt, kraniellt och kaudalt. Det är viktigt med kommunikation och förståelse disciplinerna emellan, särskilt vid onkoplastiska ingrepp, för att uppnå bra behandlingsresultat 666.

14.2.4

Hypofraktionering vid postoperativ strålbehandling efter partiell mastektomi

Den fraktionering som är mest använd och studerad är 2 Gy/dag. Hypofraktionering innebär att man ger färre antal fraktioner och att dosen per fraktion är > 2 Gy. En metaanalys inkluderade 9 studier med totalt 8 228 patienter 667 där man jämförde konventionell fraktionering med eller utan boost och hypofraktionering, 28,5–42,5 Gy givet med 5–16 fraktioner. De fyra största studierna 650668669 omfattade 7 095 patienter med en uppföljningstid på 9,3–12 år. Man kunde inte påvisa några skillnader i lokala återfall (++++), bröstcancerspecifik överlevnad (++++), total överlevnad (++++), sen fibros (++++) eller kosmetiskt utfall (++++). I START B (2,67/40 vs 2/50 Gy) var lokoregionala återfall 4,3 % vid 40 Gy vs 5,5 % vid 50 Gy (HR 0,77, 95 % KI 0,51–1,16, p = 0,21), dvs. en trend till färre återfall i gruppen som fick hypofraktionering. När det gäller senbiverkningarna telangektasier, bröstödem samt bröstsammandragning var dessa signifikant lägre vid 40 Gy. I de fyra största studierna 650670671 ingick en relativt stor andel patienter under 50 år (1 694/7 095), varför denna fraktionering bedöms vara säker även för yngre patienter (++++).

Vid postoperativ hypofraktionerad strålbehandling mot kvarvarande bröst rekommenderas 40 Gy/15 fraktioner enligt START B 650. Ett likvärdigt alternativ är fraktionering enligt Whelan: 42,5 Gy/16 fraktioner 667.

14.2.4.1

Fast Forward

Fast Forward 672673674 är den senaste publikationen från den engelska studiegruppen som genomfört randomiserade fraktioneringsstudier vid bröstcancer sedan 1980-talet, bl.a. RMH-pilot, START A och B. Fast Forward är en tre-armad randomiserad fas 3-studie som inkluderade patienter efter bröstbevarande kirurgi eller mastektomi p.g.a. bröstcancer (pT1–3, pN0–1) och jämför följande tre postoperativa fraktioneringsscheman: 2,67/40 Gy på tre veckor, 5,4/27 Gy på en vecka och 5,2/26 Gy på en vecka. Primär endpoint var ipsilateralt återfall och sekundära endpoint bl.a. senbiverkningar, lokoregionala återfall och överlevnad. Under år 2011–14 inkluderades 4 096 patienter, drygt 1 360 patienter per arm. Med en medianuppföljning av 71,5 månader fann man att 5,4/27 Gy och 5,2/26 Gy var non-inferior mot 2,67/40 Gy avseende ipsilaterala återfall. Man fann 31 st. vid 2,67/40 Gy, 27 st. vid 5,4/27 Gy och 21 st. vid 5,2/26 Gy, vilket ger följande HR mot 2,67/40 Gy; 0,86 (0,51–1,44) för 5,4/27 Gy och 0,67 (0,38–1,16) för 5,2/26 Gy. Kumulativ incidens vid 5 år för lokoregionala återfall 2,8 % vid 2,67/40 Gy, 2,3 % vid 5,4/27 Gy HR 0,8 (0,51–1,25) och 1,8 % vid 5,2/26 Gy HR 0,66 (0,41–1,06). Inte heller för distala återfall eller OS fanns någon signifikant skillnad. I supplementbilagor finns tabeller över återfall uppdelat på olika subgrupper; man ser ingen skillnad utifrån ålder, grad eller subtyp mellan randomiseringsarmarna. Vid 5 år finner man inga skillnader för kardiella biverkningar, dock är det alltför kort uppföljningstid. För normalvävnadsbedömning av bröst/thoraxvägg av läkare vid uppföljningstiden 1–5 år, finner man måttligt till mycket påverkan hos 10,6 % vid 2,67/40 Gy, 15,9 % vid 5,4/27 Gy OR 1,51 (1,32–1,83) och 12,2 % vid 5,2/26 Gy OR 1,12 (0,94–1,34). Patient- och fotografibedömning visade också högre normalvävnadspåverkan efter 5,4/27 Gy, men inte efter 5,2/26 Gy jämfört med 2,67/40 Gy.

Således ger 5-årsdata stöd för att 5,2/26 Gy inte är sämre än 2,67/40 Gy vid lokal postoperativ strålbehandling avseende återfall och biverkningar. Även om medianuppföljningen är relativt kort för att kunna bedöma överlevnad och sena biverkningar kan man använda sig av långtidsdata från START B-studien (40 vs 50 Gy), där man ser att skillnaderna mellan studiearmarna avseende återfall och biverkningar är relativt konstanta mellan år 5 och 10 för att eventuellt förutsäga förväntade resultat vid längre uppföljning.

Nationella vårdprogramgruppen hade möte 2020-12-09 med Dr Carolyn Taylor och David Dodwell, Oxford, UK och diskuterade tillgängliga data. Därefter togs beslut att 5,2/26 Gy ska vara ett alternativ vid postoperativ lokal behandling (inte regional) till 2,67/40 Gy när boost inte ska ges, dvs. fr.o.m. 51 års ålder. Gäller vid invasiv cancer och DCIS. Gäller volymerna helbröst-, thoraxvägg- och partiell bestrålning, men inte vid regional lymfkörtelbestrålning där data saknas
(+++). Rekommendationerna är baserade på att det är en stor randomiserad fas 3-studie, dock enbart en studie med begränsad uppföljning.

14.2.5

Accelererad strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi

Detta avsnitt (14.2.5) kommer att uppdateras vid nästa revision. Vi hänvisar tills vidare till uppdateringen av text kring studierna Import-Low och Fast Forward.

Majoriteten av återfallen efter partiell mastektomi är lokaliserade i eller intill det ursprungliga operationsområdet. Detta är bakgrunden till studier som jämfört strålbehandling mot operationssektorn, det vill säga partiell bröstbestrålning (PBI) samt accelererad partiell bröstbestrålning (APBI), med strålbehandling mot hela bröstet (HBI). APBI kan ges med intrakavitär brakybehandling, interstitiell brakybehandling, elektroner eller vanlig extern fotonbehandling. De studier som rönt störst intresse har använt en dedikerad utrustning som behandlar sårhålan med 50 kV röntgen 675 eller elektroner 676 i form av en engångsdos i samband med bröstoperationen på operationssalen eller några veckor efter operationen.

Resultaten med APBI jämfört med HBI sammanfattas i en systematisk översikt 667. Artikeln omfattar 6 randomiserade studier med tillsammans 6 820 patienter när det gäller de viktigaste effektparametrarna. Riskkvoten för ipsilaterala lokala återfall vid 5 år var 1,6 (95 % KI 1,1–2,4), medan risken för fjärrmetastasfri överlevnad (4 RCT), bröstcancerspecifik överlevnad samt total överlevnad vid 5 år inte skiljde sig åt mellan grupperna. Konklusionen är att APBI tycks ge en måttligt ökad risk för lokala återfall där evidensen bedöms vara av låg grad (++) liksom underlaget för att sjukdomsspecifik 5-årsöverlevnad inte skiljer sig mellan metoderna (++). Den totala dödligheten bedömdes däremot som likvärdig med hög grad av evidens (++++). Det kosmetiska resultatet bedömdes som sämre med APBI jämfört med HBI 667. På SABCS 2018 redovisades resultat från två stora APBI-studier, dels Rapid, dels NSABP B-39/RTOG 0413 (Vicini FA). Vi avvaktar publikation för vidare ställningstagande till APBI.

Av de studier som undersökt engångsdos i anslutning till primär bröstoperation är TARGIT-studien med 3 451 patienter den största. Efter 5 år var återfallsfrekvensen 3,3 % efter APBI och 1,3 % med extern HBI 675677. I TARGIT-studien gavs APBI i direkt anslutning till bröstoperationen eller efter ett antal veckor när slutgiltigt PAD-svar förelåg. För gruppen som randomiserades före operationen (n = 2 298) var frekvensen lokala återfall vid 5 år 2,1 % för APBI jämfört med 1,1 % för HBI; skillnaden var inte signifikant. I ELIOT-studien inkluderades 1 305 patienter. Med intraoperativ elektronbestrålning var återfallsfrekvensen efter 5 år 4,4 % vs 0,4 % med konventionell strålbehandling (2 Gy x 25 + boost 2 Gy x 5) 676.

Mot bakgrund av resultaten från TARGIT och ELIOT kan inte APBI rekommenderas som rutinmässigt alternativ till helbröst-strålbehandling. Synen på hur APBI kan implementeras varierar dock mellan olika länder och centrum. Till exempel har ESTRO publicerat lågriskkriterier för behandling med APBI 678 i klinisk rutin: ålder > 50 år, pN0, unifokal tumör ≤ 30 mm, radikalt opererad ≥ 2 mm marginal och icke-lobulär histologi. TARGIT och ELIOT-studierna inkluderade dock patienter med flera av dessa riskfaktorer; vidare exkluderas fall med extensiv intraduktal komponent eller lymfovaskulär invasion. En prospektiv kohortstudie av ABPI med HDR-brakybehandling givet som engångsdos 20 Gy i direkt anslutning till bröstoperationen har startats vid Universitetssjukhuset i Örebro.

14.2.6

Partiell strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi

Engelska Import_Low 679 är en randomiserad fas 3-studie, kvinnor > 50 år, invasiv duktal, cirka < 3 cm, grad 1–3, pN0–1, marginal ≥ 2 mm, ej lobulär cancer, unifokal. 2 018 patienter randomiserades till tre armar med olika volymer och doser:

  • standardarm: hela bröstet 2,67/40 Gy
  • reducerad arm: hela bröstet 2,4/36 Gy och tumörbädd 2,67/40 Gy
  • partiell arm: enbart tumörbädd 2,67/40 Gy.

Ingen skillnad fanns mellan grupperna vid 5 år vad gäller lokala, regionala och distala återfall, bröstcancerhändelser samt totalöverlevnad. PBI ger mindre normalvävnadsbiverkningar relaterat till den mindre strålvolymen.

ESTRO publicerade ett konsensusdokument år 2022. Utifrån detta kan man erbjuda extern PBI till kvinnor ≥ 50 år, luminal subtyp, ≤ 3 cm, ej lymfovaskulär invasion (LVI), ej invasiv lobulär cancer, grad 1–2, låg och intermediär grad DCIS (strlk < 2,5 cm med marginal > 3 mm), unicentrisk/unifokal, > 2 mm marginal, N0, ej aktuell för cytostatikabehandling 680. Gällande stråldos är det även rimligt att använda sig av Fast Forward 26 Gy/5 fr för denna grupp 672673674. Angående tumörbädd och clips se avsnitt 14.2.3.

Läs även kapitel 17, Bröstcancerbehandling av äldre.

14.3

Strålbehandling efter mastektomi vid invasiv bröstcancer

14.3.1

Strålbehandling mot bröstkorgsväggen efter mastektomi vid tumörer större än 5 centimeter

I EBCTCG:s metaanalys av studier med mastektomerade kvinnor från 2014 642 visades att postoperativ strålbehandling av patienter utan metastas i lymfkörtlarna som opererats med mastektomi och utrymning av axillen nivå 1 och 2 (n = 700) inte minskade antalet lokala återfall, ‑1,4 %. Bröstcanceröverlevnaden förbättrades inte, -2,2 %, och den totala överlevnaden försämrades med -6,0 %. Strålbehandling är således inte generellt indicerad för mastektomerade patienter med pN0 efter radikal kirurgi (++++) 642.

När det gäller individer med pT > 50 mm och friska lymfkörtlar finns visst stöd för postoperativ strålbehandling. I två danska randomiserade studier 681682 finns resultat för pT3N0-tumörer som numeriskt tyder på en kliniskt värdefull riskminskning av lokala återfall 681682. Dessutom finns några mindre icke-randomiserade studier vid T ≥ 50 mm som ger visst stöd för strålbehandling mot mastektomiområdet, där den ena omfattar 162 patienter med kliniskt T3N0-stadium och en annan 100 kvinnor med pT ≥ 50 mm 683684. Efter mastektomi vid pT3N0-tumör rekommenderas postoperativ strålbehandling mot bröstkorgsväggen (++). Hypofraktionerad behandling enligt START-studierna, 40 Gy/15 fr, samt Fast Forward 26 Gy/5 fr (FF om > 50 år) kan ges 650672673674 (++).

14.3.2

Lokoregional strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi/mastektomi vid tumörer med metastas i de axillära lymfknutorna

I EBCTCG:s metaanalys från 2011 rapporterades data från 10 801 kvinnor som genomgått bröstbevarande kirurgi. Av dessa var majoriteten pN0 och endast 1 050 var pN+. Bland kvinnor med positiva lymfkörtlar var frekvensen av alla typer av återfall vid 10 år 21 procentenheter lägre bland de som behandlats med kirurgi följt av strålbehandling jämfört med de som behandlats med kirurgi enbart. Motsvarande resultat för bröstcancerdödlighet vid 15 år var 8,5 procentenheter 346. Effekterna var väsentligen lika stora oavsett antalet metastatiska lymfkörtlar. Dock kan man överväga att avstå lokoregional strålbehandling efter mastektomi med axillutrymning för patienter med metastas i en lymfkörtel och gynnsam biologisk profil, som patienter med tumörer av histologisk grad 1 642.

Vid SABCS 2018 presenterades EBCTCG:s senaste metaanalys av 13 500 kvinnor i 14 studier kring nyttan av regional strålbehandling efter axillutrymning 685. Dessa prospektiva randomiserade data visar att nyare LRRT-studier (11 000 patienter med studiestart 1989 och framåt) har en bättre nytta-riskprofil. Den största nya studien från DBCG var inte randomiserad (prospektivt populationsbaserad kohortstudie, där man strålbehandlade parasternala lymfkörtlar, IMN, vid högersidig bröstcancer men inte vänstersidig, vilket påverkar tolkningen av hjärttoxicitet; se avsnitt 14.3.2.1 om IMN). EBCTCG rapporterar ingen ökad icke-bröstcancerdödlighet, men uppföljningen är bara 10 år på de nya studierna, dock sågs problemen i de äldre studierna redan vid 5 år. Generellt ger modern regional strålbehandling både en signifikant reducerad bröstcancerdödlighet på 2,9 % vid 10 år och en total överlevnadsvinst på 2,8 % vid 10 år. Den största och enda signifikanta absolutvinsten för bröstcancerdödlighet, 7,9 % vid 10 år, ses i gruppen med fler än 3 lymfkörtelmetastaser. I grupperna pN1–3 samt pN0 ses en icke-signifikant 10-årig absolutvinst för bröstcancerdödlighet med 1,4 % respektive 1,3 %, vilket gör att regional strålbehandling utöver axillutrymning i dessa grupper framför allt rekommenderas vid pN4+. Vi vet från MA.20 (ingår i EBCTCG:s metaanalys) som randomiserar mellan lokala och lokoregionala strålvolymer att ökad volym ger en ökad andel av akuta pneumoniter (1,2 % vs 0,2 %) samt lymfödem (8,4 % vs 4,5 %) 686. Studierna som ligger till grund för EBCTCG:s senaste metaanalys har inkluderat olika strålvolymer i standardarmen (exempelvis har lymfkörtelstationer ibland inkluderats i standardarmen). Därför kan det fortfarande finnas indikationer att ge lokoregional strålbehandling efter AD för undergrupper inom pN1–3-riskfaktorer, men vi avvaktar publikation innan rekommendationerna ändras. Vid pN1–3 rekommenderar exempelvis NICE.org.uk lymfkörtelbestrålning vid dåliga prognostiska faktorer, såsom grad 3 och T3.

Vid kliniskt N0 som enbart genomgår portvaktskörteln och har positiv portvaktskörtel men inte genomgår axillutrymning, rekommenderas lokoregional strålbehandling enligt Amaros 444. Studien randomiserar mellan axillutrymning och regional strålbehandling vid positiv portvaktskörtel; vid strålbehandling enligt Amaros ingår axillnivå 1–3 samt mediala fossa supraclavicularis (FSCL). Amaros redovisade 10-årsdata vid SABCS 2018, och de finner ingen signifikant skillnad i återfall och sjukdomsfri överlevnad. Gruppen som fick regional strålbehandling fick signifikant mindre lymfödem i armen, 15 % vs 29 % vid 5 år. Ett liknande upplägg och resultat avseende återfall och sjukdomsfri och total överlevnad påvisades i Otoasor som har publicerat 8-årsdata 445. Det vill säga om man avstår axillutrymning ska axill level 1 också inkluderas i strålvolymen av de regionala lymfkörtlarna. I ACOSOG Z0011, som enbart inkluderade 856 av 1 900 planerande, randomiserades till med eller utan axillutrymning vid positiv portvaktskörtel, enbart lokal strålbehandling enligt riktlinjerna, dock bestrålades axillen något mer hos 19 % av patienterna i båda grupperna. 10-årsdata visar ingen signifikant skillnad för återfall och sjukdomsfri och total överlevnad 443.

I de tre brittiska hypostudierna 650671 fick 14,7 % (864/5 861) lokoregional strålbehandling. START Trialists’ Group har publicerat en separat genomgång av denna grupp avseende arm- och skulderfunktionen med medianuppföljningstid på 10 år, och finner ingen signifikant skillnad mellan konventionell och hypofraktionerad strålbehandling varför START B-fraktioneringen 40 Gy/15 fraktioner bedöms vara säker även vid lokoregional behandling 660677678. Detta är helt i linje med signifikant lägre biverkningar rapporterade i hypofraktioneringsarmen tidigare, se 14.2.4. På basen av nuvarande kunskap rekommenderas hypofraktionering som standardfraktionering, i enlighet med publicerade konsensusriktlinjer, ESTRO 680 och S:t Gallen 2.

14.3.2.1

Parasternala lymfkörtlar (IMN) som target vid lokoregional strålbehandling

Den viktigaste prediktorn för metastaser i parasternala lymfkörtlar (eng. intra mammary nodes = IMN) är förekomst av metastaser i axillära lymfkörtlar. Vid bröstcancer pN1 är frekvensen parasternal metastasering 16–65 % 689690691. Även tumörstorlek och medialt tumörläge är riskfaktorer för förekomsten av parasternala metastaser 690. Vid pN0 och medial tumör anses dock risken ligga under 10 % 692. De intercostalinterstitier där metastaseringen oftast finns är 1–3 693. Den överväldigande majoriteten av studier som visat överlevnadsvinst av lokoregional strålbehandling efter mastektomi har inkluderat parasternala lymfkörtlar i stråltarget 642.

Vetskapen om att strålbehandlingsregimer som inkluderar IMN ger en högre stråldos till hjärtat vilket kan leda till en långsiktig överdödlighet i hjärtsjukdom, har lett till att man på många centrum avstått från att inkludera IMN. Det har också varit det svenska vårdprogrammets rekommendation.

De allra senaste åren har dock kunskapsläget förändrats, bland annat genom en fransk studie 692, där alla kvinnor (n = 1 334) var mastektomerade, och randomiserades mellan strålbehandling av thoraxvägg och FSCL med eller utan IMN. 75 % hade pN1-status och 25 % hade pN0 och medial tumör. De flesta fick cytostatika och/eller endokrin behandling. Någon dosplanering gjordes inte utan man gav ett strålfält riktat rakt mot IMN motsvarande intercostalrum 1–5 utifrån anatomiska landmärken, vilket med dagens mått får ses som en mycket grov teknik. Total överlevnad var primär utfallsvariabel men någon skillnad mellan grupperna kunde man inte se. Det fanns en icke-signifikant numerisk skillnad i sjukdomsfri överlevnad med 53,2 % för de som strålbehandlats mot IMN och 49,9 % för de som inte fick strålbehandling mot IMN. Den franska studien rapporterade hjärtfibros 1,7 % jämfört med 2,2 %, med den högre siffran i gruppen som fick behandling mot IMN 692.

En annan viktig studie är EORTC 22922/10925 som randomiserade 4 004 kvinnor mellan strålbehandling av bröst/bröstkorgsvägg med eller utan tillägg av IMN och FSCL 694. 55 % hade pN-positiv tumör och 45 % var pN-negativa men med medialt belägen tumör. Bröstbevarande kirurgi var utförd i 76 % av fallen och 84 % hade fått postoperativ medicinsk behandling. Efter en medianuppföljning på 10,9 år såg man att den sjukdomsfria och fjärrmetastasfria överlevnaden båda låg 3 procentenheter högre i gruppen som fått strålbehandling mot IMN/FSCL. Vinsten avseende bröstcanceröverlevnad var 1,9 % (p = 0,02) för regional strålbehandling medan motsvarande skillnad i total överlevnad var 1,6 % (p = 0,06). Studien rapporterar också hjärtsjuklighet alla grader med 5,6 % versus 6,5 % till nackdel för den mer omfattande strålbehandlingen. Studiens strålbehandling inkluderade interstitierna 1–3 men var till övervägande delen inte dosplanerad, varför hjärtdosen i dessa fall inte kunde kontrolleras 694.

En mer sentida studie är kanadensiska MA20 686 som åren 2000–2007 inkluderade 1 832 kvinnor som var opererade med bröstbevarande kirurgi. Randomisering skedde mellan dosplanerad strålbehandling mot bröstet enbart eller dito samt axill, FSC och IMN interstitier 1–3. Studien rekryterade framför allt patienter med pN1–3 (85 %). Samtliga hade fått postoperativ medicinsk behandling varav cirka 90 % hade fått cytostatika. Med en medianuppföljning på 9,5 år såg man en förbättrad sjukdomsfri överlevnad med 5 procentenheter i gruppen som behandlats mot regionala lymfkörtlar med en riskkvot på 0,76 (0,61–0,94), medan bröstcanceröverlevnaden efter 10 år uppvisade en icke-signifikant numerisk förbättring på 2 procentenheter med en riskkvot på 0,8 (95 % KI 0,61–1,05) 686. Man såg ingen skillnad i total överlevnad. För hjärthändelser grad 2–3 var incidensen 0,4 % respektive 0,9 %, med den lägre siffran för gruppen som endast fick lokal strålbehandling. Det bör också nämnas att andelen med lymfödem i armen var signifikant högre (8,5 % vs 4,5 %) för de som fått regional strålbehandling 686. De 3 nämnda studierna 686692694 finns sammanvägda i en metaanalys 695. De 3 studierna visar en signifikant förbättrad överlevnad bland de som fått strålbehandling mot IMN och FSCL med en riskkvot för OS på 0,90 (0,82–0,99).

Den fjärde viktiga studien avseende lokoregional postoperativ strålbehandling är DBCG:s prospektiva populationsbaserade kohortstudie 696. Totalt 3 089 kvinnor med pN+ inkluderades i studien under 2003–2007. Det är 93 % av de 3 327 individer som registrerades i DBCG:s register under den aktuella perioden, vilket talar för en hög validitet. Individer med högersidiga tumörer behandlades med lokoregional strålbehandling inklusive parasternala interstitier 1–4, medan kvinnor med vänstersidiga tumörer fick lokoregional strålbehandling med parasternalområdet undantaget. Under studiens gång gick man från 2D- till modern 3D-dosplanering. Samtliga kvinnor fick postoperativ medicinsk behandling, varav 53 % fick cytostatika där även epirubicin ingick till en del. Trastuzumab användes inte. Med 8,9 års medianuppföljning var den primära effektvariabeln total överlevnad 75,9 % för gruppen som fått behandling mot IMN, medan den var 72,2 % för de som inte fått det. Motsvarande riskkvot för total överlevnad var 0,82 (0,72–0,94). Bröstcancerdödligheten var 20,9 % jämfört med 23,4 % för de som fått respektive inte fått behandling mot IMN. För gruppen med 1–3 positiva lymfkörtlar och lateral tumör sågs ingen effekt av strålbehandling mot IMN 696.

I en annan artikel beräknade man medelhjärtdosen utifrån dosplaneringsdata från DBCG-IMN-studien 697. Hjärtats medeldos bland de vänstersidiga tumörer som behandlades utan att ta med IMN var 2,6 Gy. Ökningen av hjärtats medeldos blev 4,8 Gy (totalt 7,4 Gy) om man gav behandling mot IMN även på vänstersidiga tumörer och prioriterade täckningen av IMN över dosbegränsningarna för riskorganen. Om man i stället prioriterade dosbegränsningarna för riskorganen blev motsvarande medeldosökning 2,1 Gy (totalt 4,7 Gy). Man använde sedan den riskökning för ischemisk hjärtsjukdom per Gray som Sarah Darby och medarbetare räknat fram 698 och kom på så sätt fram till att numbers needed to harm låg på 135 efter 30 år om dosökningen var 4,8 Gy. Mot detta ska ställas numbers needed to treat på 33 för total överlevnad.

Det vetenskapliga stödet är starkt för att lokoregional postoperativ strålbehandling som inkluderar IMN och FSCL vid pN-positiv bröstcancer ökar långtidsöverlevnaden jämfört med strålbehandlingsregimer som inte inkluderar IMN och FSCL (++++). Det vetenskapliga stödet för att kardiell överdödlighet inte minskar överlevnadsvinsten på > 10 års sikt får betraktas som begränsat (++). För att inkludera IMN i strålvolymen, ska dosbegränsningar för hjärta och ipsilaterala lungan respekteras, något som i regel kräver användande av gating vid vänstersidiga tumörer (+++). Protonbehandling kan diskuteras vid speciell anatomi eller om gatingmöjlighet saknas, dock helst i studieform.

14.3.2.2

Hjärttoxicitet efter strålbehandling efter bröstcancer

Sarah Darby och medarbetares fall-kontrollstudie 698, med 2 168 svenska och danska patienter som behandlats med postoperativ strålbehandling 1958–2001, visade att risken för allvarliga hjärthändelser inklusive död av ischemisk hjärtsjukdom ökade linjärt med ökad medeldos till hjärtat. Den relativa ökningen var 7,4 % per Gray utan att man kunde påvisa något tröskelvärde. Hjärtats medeldos var en bättre riskfaktor än LAD-artärens medeldos. Även anamnes på ischemisk hjärtsjukdom gav en relativ risk för allvarlig hjärthändelse på 6,7 jämfört med hjärtfriska. Rökning, diabetes och övervikt var andra riskfaktorer där relativa risken var dubblerad för var och en av dessa 698. Darbys beräkning av riskökningen för ischemisk hjärtsjukdom på 7,4 % per Gray styrks av en studie av personer som strålbehandlats för Hodgkins lymfom där riskökningen också var 7,4 % per Gray 699.

En systematisk översikt av studier med olika strålbehandlingsregimer där hjärtats medeldos hade rapporterats inkluderade 167 studier från 29 olika länder från åren 2003–2013 700. Medelhjärtdosen från strålregimer mot vänstersidiga tumörer som inte inkluderade IMN var 4,2 Gy. Regimer som byggde på IMRT- eller VMAT-teknik låg generellt något högre än studier med vanliga tangentiella fält: 5,6 Gy jämfört med 3,8 Gy 700. Ännu lägre medeldos till hjärtat fick man med vänstersidiga regimer med patienten i ryggläge och andningsstyrd gating (n = 14), 1,3 Gy (95 % KI 0,4–2,5). Regimer som använt brakybehandling låg på 2,2 Gy, medan protonregimer (n = 6) låg lägst med 0,5 Gy i medelhjärtdos.

För de vänstersidiga regimer som inkluderade IMN låg medelhjärtdosen betydligt högre. Om tangentiella fält användes och ett separat fält gavs mot IMN blev medelhjärtdosen 9,4 Gy och om vida tangentiella fält användes något lägre med 7,6 Gy 700. IMRT och VMAT låg i samma nivå, 8,5–8,8 Gy i medeldos till hjärtat. Medeldosen i hjärtat låg med gating på 4 Gy men dessa data baserades endast på en enstaka studie medan 4 protonregimer vid vänstersidig behandling gav en något lägre medeldos på 2,6 Gy.

För högersidiga regimer låg förstås hjärtmedeldosen lägre, tangentiella behandlingar utan IMN visade medeldos 1,8 Gy och för de som inkluderade IMN var motsvarande dos 4,2 Gy 700. Ytterligare publikationer som beskriver hjärt- och lungdosen med gating visar att man vid behandling av bröst/bröstkorgsvägg samt regionala lymfkörtlar inklusive parasternalområdet kan nå en medeldos till hjärtat på < 4 Gy 701702.

En modern 3D-dosplanerad regim som ger en medelhjärtdos på max 4 Gy innebär för en 50-årig hjärtfrisk patient en mycket begränsad riskökning för död i ischemisk hjärtsjukdom från 1,8 % utan strålbehandling till 2,1 % med strålbehandling till och med 80 års ålder. Motsvarande riskökning för en 50-årig rökare är dock större, 5 % till 7 % vilket också gäller risken för lungcancer hos rökare, där strålbehandling ger en riskökning från 8 % till 13 % från 50 till 80 års ålder [643].

De i sammanhanget viktiga danska studierna DBCG 82b och DBCG 82c där man gav lokoregional strålbehandling efter mastektomi använde både 2D- och 3D-dosplanering men givetvis inte gating 681682. Trots det har inte DBCG-studierna visat någon ökad kardiell dödlighet eller sjuklighet vid jämförelse mellan den strålbehandlade gruppen och de som inte fick strålbehandling 703. Den beräknade relativa risken för hjärtsjuklighet vid 12 år var numeriskt något lägre för den strålbehandlade gruppen, relativ risk 0,86 (95 % KI 0,57–1,29). Enligt Darby och medarbetare ska risken för strålinducerad hjärtsjuklighet bli synlig från och med 5 år efter given behandling 698. Greger Nilsson har i sin avhandling visat att ischemisk hjärtsjukdom kan uppstå efter en lokal stråldos i LAD 704, och Anna-Karin Wennstig har visat ett samband mellan erhållen stråldos i LAD och risk för senare koronar intervention i aktuellt kranskärl 705. Dock visade Darbys svensk-danska studie att medelhjärtdosen hade större betydelse för sen hjärttoxicitet än dosen i koronarkärlen 698. Dessutom såg man en ökning av icke-bröstcancerrelaterad dödlighet efter strålbehandling med tangentiella fält efter bröstbevarande kirurgi på 0,1 % (5,4 % jämfört med 5,3 %) i en metaanalys från 2005 som inkluderade modernare studiermed längre uppföljning på 15 år (n = 7 311) 641. En holländsk registerstudie av 10 000 kvinnor med DCIS som genomgick bröstbevarande kirurgi med eller utan tangentiell strålbehandling mot bröstet hade en uppföljningstid på 8 år för de som strålats. Analysen visade ingen ökad hjärtsjuklighet hos dem som hade strålbehandlats jämfört med de som endast genomgått kirurgi. Det var heller ingen skillnad mellan de som strålbehandlat höger eller vänster bröst 706.

Konklusionen är att konventionell tangentiell strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi som ger en medeldos till hjärtat på 3,8 Gy (vänster) till 1,8 Gy (höger) hos hjärtfriska kvinnor inte ger någon detekterbar ökning av hjärtdödlighet inom 10 år (++++). För 50-åriga kvinnor som är hjärtfriska är riskökningen 0,3 % till och med 80 års ålder vid en hjärtmedeldos på 4 Gy (++++). För kvinnor som är rökare eller har andra risker för hjärt-kärlsjukdom är riskökningen flerdubbelt högre (++++).

14.3.2.3

Andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating

Andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating, har visats ge lägre doser till hjärta och lunga 700707. Denna teknik bör användas vid lokoregional strålbehandling av vänstersidiga tumörer och i synnerhet om IMN inkluderas i target. Medelhjärtdosen bör då bli 4 Gy eller lägre, vilket ger en försumbar kardiell risk hos hjärtfriska individer. Vidare bör gating användas vid lokoregional behandling av rökare, patienter med ökad risk för hjärt- eller lungsjukdom och vid avvikande anatomi såsom pectus excavatum. Vid lågrisktumörer och ovanstående riskfaktorer ska man inte glömma möjligheten att helt avstå från strålbehandling, särskilt vid ER-positiv tumör hos äldre kvinnor som får endokrin behandling. Vid bröstcancer med friska lymfkörtlar och strålbehandling av kvarvarande bröst och riskfaktorer för hjärt- eller lungsjukdom kan givetvis targetområdet minskas ner så att belastningen på hjärta och lungor blir acceptabelt låg.

Andningsstyrd strålbehandling ger möjlighet till lägre medeldos i hjärta och lunga (++++). Med gatingteknik kan man ge strålbehandling mot bröst/bröstkorgsvägg samt regionala lymfkörtlar i axill, fossa infra- och supraclavicularis samt mot parasternalområdet interstitium 1–3 till de flesta patienter till en medelhjärtdos på < 4 Gy (+++).

Mätbar klinisk nytta av gating torde finnas hos patienter som utan gating ligger på en medeldos på hjärtat > 7–8 Gy eller något lägre om hen är rökare eller har anamnes på hjärt- eller lungsjukdom (++).

14.3.3

Strålbehandling efter partiell mastektomi vid duktal cancer in situ (DCIS)

Strålbehandling mot bröstet efter partiell mastektomi minskar risken för både ny DCIS och ny invasiv cancer. En studie från Svenska bröstcancergruppen med 1 046 patienter och 20 års uppföljning visade att den kumulativa risken för ipsilaterala brösthändelser var 20 % i den strålbehandlade och 32 % i den icke-strålbehandlade gruppen, vilket gav en relativ riskminskning på 37,5 % 708. Den absoluta riskminskningen var 10 % för in situ-återfall och 2 % för invasiva återfall 708.

Kardiovaskulära komplikationer till strålbehandling av DCIS finns beskrivna i en registerstudie från Holland 706 med totalt drygt 10 000 fall som var < 75 år vid diagnos och som behandlats 1989–2004. Med 10 års medianuppföljning kunde man inte se någon ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet eller överdödlighet vid jämförelse mellan de som fått bröstbevarande kirurgi följt av strålbehandling jämfört med de som enbart opererats. Det var heller ingen skillnad mellan de som fått strålbehandling mot höger respektive vänster bröst. Det gjordes även en analys av standardiserad dödlighetskvot (SMR) där man använde sig av en kontrollgrupp bestående av matchade kvinnor utan bröstcancerdiagnos. Intressant nog hade kvinnor med DCIS en lägre dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar med en SMR på 0,77 (95 % KI 0,67–0,89) medan total dödlighet inte skiljde sig mellan fall och kontroller 706. Närmast identiska resultat visas i en färsk studie på en svensk DCIS-population ur BcBase av Lotta Wadsten 688. Dessa två studier illustrerar att kvinnor med screeningupptäckt bröstcancer är hjärtfriskare vid baseline än sina medsystrar utan bröstcancer, och att selektion till strålbehandling ytterligare anrikar en hjärtfrisk population.

År 2010 publicerades en metaanalys av 4 randomiserade studier av strålbehandling vid DCIS 525. Denna visar att alla subgrupper av DCIS har signifikant färre lokala återfall efter strålbehandling. Således var det inte möjligt att identifiera någon subgrupp som kunde avvara strålbehandling (++++). Någon påverkan på överlevnadstiden påvisades inte (++++).

Precis som vid invasiv cancer är dock vinsten med behandling beroende av den absoluta risken för återfall och begränsad för subgrupper med små screeningupptäckta tumörer. Därför rekommenderas att strålbehandling kan avstås för grad 1–2-tumörer < 15 mm som är borttagna med radikal marginal framför allt hos postmenopausala patienter. Beslutet att avstå från strålbehandling förutsätter alltid en diskussion med den enskilda patienten (++).

Det saknas publicerade randomiserade studier av hypofraktionerad strålbehandling av DCIS. Dock presenterade TROG 0701 DCIS-trial 5-årsdata på SABCS 2020. 1 608 patienter, 4-armad, 50/2 Gy +/- boost samt 42,5/2,66 Gy +/- boost. Konklusionen var att det inte var någon skillnad i lokala återfall mellan de olika fraktioneringarna. Samt att boost gav signifikant färre lokala återfall oberoende av fraktionering. Ett antal retrospektiva studier där man företrädesvis använt 42,5 Gy/16 fr finns sammanställda i en metaanalys (++) 709. Det är även rimligt att använda START-fraktionering 40,05 Gy/15 fr, som en extrapolering av resultaten från strålbehandling av invasiv cancer, framför allt för kvinnor över 50 år (då boost gavs framför allt till de under 50 år i START), samt Fast Forward 26 Gy/5 fr (om > 50 år 672673674. Dock saknas studier för att särskilja vilken hypofraktionering som är bäst.

14.4

Ledtider för strålbehandling

Det finns inga randomiserade studier av intervallet mellan operation och påbörjad strålbehandling. I en systematisk översikt från 2016 identifierade man 10 studier av hög kvalitet som rapporterade data om fördröjd start av strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi och effekten på lokala återfall 710. Sammanlagt 13 291 patienter ingick i dessa studier som visade en ökad relativ risk för lokalt återfall på 1,08 per månads fördröjning (95 % KI 1,02–1,14 %). Det betyder att patienter med bröstcancer av lågrisktyp där risken för lokala återfall ligger på 5 % inom 10 år får en riskökning på 0,4 % vid en månads fördröjning, medan en patient med biologiskt aggressiv tumör (exempelvis trippelnegativ grad 3 pN0+), som utan strålbehandling bör ha en lokoregional återfallsrisk på upp mot 40 % inom 10 år, kan förmodas få en absolut riskökning på 3,2 %. Fyra studier med 2 207 patienter visade sammantaget att risken för död inte ökade, relativ risk 0,99.

14.4.1

Ordningsföljd och systembehandling

Det fanns ingen skillnad mellan studier där patienterna fick cytostatika först och strålbehandling därefter, jämfört med studier där strålbehandlingen följde efter operationen. Författarnas konklusion var att väntetiden till start av strålbehandling ska hållas så kort som det är praktiskt möjligt. Det betyder att intervallet bör vara minst 3 veckor från operation, eftersom operationssåret måste läka innan strålbehandlingen påbörjas. Även ur patientperspektivet är det väsentligt att väntetiden inte blir för lång; en maximal väntetid från operation till strålbehandlingsstart på 42 dagar eftersträvas, vilket också föreskrivs enligt SVF.

Endokrin behandling kan ges samtidigt med strålbehandling, vilket har visats i en randomiserad fas 2-studie med letrozol 711. Någon randomiserad studie av start av TAM före eller efter strålbehandling har inte gjorts. I till exempel den stora DBCG 82c-studien gavs dock TAM samtidigt med strålbehandling med signifikant förbättrad överlevnad 682. Efter avslutad cytostatikabehandling bör ledtiden vara 4 veckor till start av strålbehandling. Minst 80 % av patienterna bör påbörja behandling inom dessa tidsintervall (++).

Efter preoperativ systembehandling ges ibland postoperativ systembehandling, se avsnitt 12.2.3. Trastuzumab-emtansin (T-DM1) kan ges samtidigt som strålbehandling 320. Kapecitabin ges dock i sekvens, det vill säga före eller efter strålbehandling 266.

14.5

Invasiv bröstcancer

14.5.1

N0-sjukdom

Efter partiell mastektomi

  • Standardbehandlingen är strålbehandling mot det kvarvarande opererade bröstet (A).
  • Till kvinnor > 50 år: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++) alt. 26 Gy/5 fr, 5,2 Gy/fr, 5 fr/vecka (+++).
  • Till kvinnor 41–50 år: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka + boost 10–16 Gy, 2 Gy/fr (++++).
  • Till kvinnor ≤ 40 år: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka + boost 16 Gy, 2 Gy/fr (++++).
  • Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. I andra hand föreslås boost mot operationsområdet till en dos av 56 Gy, dvs. 40 Gy/15 fr följt av 16 Gy/8 fr (++++).
  • Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering/SIB (+++).
  • Partiell bröstbestrålning (PBI), 40 Gy/15 fr alt. 26 Gy/5 fr, kan ges om ≥ 50 år, luminal subtyp, < 3 cm, ej LVI, ej invasiv lobulär cancer, grad 1–2, låg och intermediär grad DCIS (strlk < 2,5 cm med marginal > 3 mm), unicentrisk/unifokal, > 2 mm marginal, N0, ej aktuell för cytostatikabehandling (++++).

 

Efter mastektomi

  • Vid T1–T2-tumörer (≤ 5 cm) som är radikalt avlägsnade ges ingen strålbehandling (++++).
  • Vid T3–T4-tumörer (> 5 cm) eller utbredd multifokal växt (extent > 50 mm) ges strålbehandling mot thoraxväggen (vid T4-tumör överväg att inkludera regionala lymfkörtlar) 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (+++).
  • Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. I andra hand ges strålbehandling mot thoraxväggen med boostdos mot det icke-radikalt opererade området till en dos av 56 Gy, dvs. 40 Gy/15 fr följt av 16 Gy/8 fr (++++).
  • Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering/SIB (+++).
  • Ingen strålbehandling mot regionala lymfkörtlar (övervägs dock vid T4-tumör).
14.5.2

pN+-tumör – efter partiell mastektomi

T1–T2-tumörer

  • Till kvinnor > 50 år ges strålbehandling med 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka mot det kvarvarande bröstet (++++).
  • Till kvinnor 41–50 år ges strålbehandling mot det kvarvarande bröstet med 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr och boost 10–16 Gy, 2 Gy/fr mot operationsområdet (++++).
  • Till kvinnor ≤ 40 år ges strålbehandling mot det kvarvarande bröstet med 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka och boost 16 Gy, 2 Gy/fr mot operationsområdet (++++).
  • Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering/SIB (+++).

 

Lymfkörtelmetastaser

  • Vid mikrometastaser: Ingen postoperativ strålbehandling mot regionala lymfkörtlar.
  • Om ITC/mikrometastas efter preoperativ behandling ska dock strålbehandling ges (+++).
  • Makrometastas oavsett antal: Strålbehandling mot axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitierna 1–3: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++). Vid lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar kan parasternalområdet uteslutas (++).
  • Om axillutrymd med endast en makrometastas och tumören är av grad 1, överväg att endast ge strålbehandling mot kvarvarande bröst (++).
  • Om färre än 10 lymfkörtlar utrymts ska lokoregional strålbehandling övervägas även vid endast en lymfkörtelmetastas och grad 1 (++++).
  • Studiepatienter behandlas enl. studieprotokoll.
14.5.3

N+-sjukdom – efter mastektomi

T1–T2-tumörer

  • Vid radikalt opererad tumör i bröstet och adekvat axillutrymning med minst 10 utrymda lymfkörtlar, gäller följande för bestrålning av thoraxvägg och lymfkörtelstationer.
  • Vid mikrometastaser: Ingen postoperativ strålbehandling (+++).
  • Makrometastas oavsett antal: Strålbehandling mot thoraxvägg, axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitier 1–3, 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++). Vid lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar kan parasternalområdet uteslutas (++).
  • Om axillutrymd med endast en makrometastas och tumören är av grad 1, kan man avstå från strålbehandling (++).
  • Om färre än 10 lymfkörtlar utrymts ska lokoregional strålbehandling övervägas även vid enbart en lymfkörtelmetastas och grad 1 (++++).

 

T3–4- och N+-tumörer

  • Strålbehandling mot thoraxvägg och lymfkörtelstationer (om T4 även vid en mikrometastas) omfattande axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitier 1–3, 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++).
  • Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. Om radikalitet fortfarande inte uppnåtts ges alltid strålbehandling mot thoraxväggen med boostdos mot det icke-radikalt opererade området till en dos av 56 Gy, dvs. 40 Gy/15 fr följt av 16 Gy/8 fr. Om makroskopisk kvarvarande tumör bör slutdosen i tumörområdet vara 70 Gy i EQD2 (++++).
14.5.4

Duktal cancer in situ

Efter partiell mastektomi

  • Standardbehandlingen är strålbehandling mot den kvarvarande delen av det opererade bröstet, hypofraktionering kan användas, i första hand 42,56 Gy/16 fr, 2,66 Gy/fr, 5 fr/vecka, men även 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka är rimligt (+++). För kvinnor > 50 år är 26 Gy/5 fr, 5,2 Gy/fr, 5 fr/vecka (++) möjligt.
  • Överväg att avstå från strålbehandling för patienter med låg risk för återfall om allt av följande föreligger (++):
    • tumör mindre än 15 mm
    • nukleargrad 1 eller 2 utan nekroser
    • resektionsmarginal större än 2 mm.

 

Efter mastektomi

  • Ingen postoperativ strålbehandling (++++).

Tabell 2. Postoperativ strålbehandling vid invasiv bröstcancer

Postoperativ strålbehandling

N-status

T-status (mm)

Operation

Strålbehandlingsområde

0

 

 

 

 

0–50 (+ ev. T3)

Bröstbev.

Bröst*#

 

0–50

Mastektomi

Ingen strålbehandling

 

> 50 (T3/multifokal)

Mastektomi

Thoraxvägg

 

T4

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt inkl. parasternal

1 makromet.

 

 

 

 

0–50

Bröstbev.

Bröst* + regionalt§

 

0–50

Mastektomi

Ingen strålbehandling alt. thoraxvägg + regionalt§

 

> 50/T4

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt inkl. parasternal

 2 met.

 

 

 

 

0–50

Bröstbev.

Bröst* + regionalt**

 

0–50

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt**

 

> 50/T4

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt**

Vid all lokal och lokoregional strålbehandling, dvs. vid ev. inklusion av parasternalkörtlarna, ska en nytta-riskanalys göras som baseras på hjärt-lunganamnes, inkl. tobaksbruk, bröstcancerns riskprofil samt estimerade doser till riskorgan enligt dosplan.

Om patienten har positiv portvaktskörtel och ej genomgår axillutrymning, ska axill level 1 också inkluderas i targetvolymen för lymfkörtlar.

*       
Boost mot operationsområdet efter bröstbevarande kirurgi om kvinnan är ≤ 50 år. Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering/SIB.

#       

Partiell bröstbestrålning (PBI) kan ges om ≥ 50 år, luminal subtyp, ≤ 3 cm, ej LVI, ej invasiv lobulär cancer, grad 1–2, låg och intermediär grad DCIS (strlk < 2,5 cm med marginal > 3 mm), unicentrisk/unifokal, > 2 mm marginal, N0, ej aktuell för cytostatikabehandling.

 

§

Strålbehandling mot regionala lymfkörtelstationer är standard inkl. parasternal. Överväg att avstå från att strålbehandla regionala lymfkörtlar om histologisk grad 1. Parasternaltarget kan utelämnas om lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar. Om färre än 10 lymfkörtlar utrymts rekommenderas strålbehandling för alla patienter med en makrometastas.

 

**

Strålbehandling mot regionala lymfkörtlar är standard inkl. parasternal.
Parasternaltarget kan utelämnas om lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar.

 

Se riktlinjer, inkl. dosbegränsningar, för teknik vid strålbehandling vid bröstcancer från Svenska Bröstradioterapigruppen, SBRG.