Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Postoperativ strålbehandling

Sammanfattning

  • För invasiv bröstcancer finns starkt vetenskapligt stöd för att postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi minskar risken för återfall med hälften, relativ risk 0,52, och minskar den bröstcancerspecifika dödligheten med en sjättedel, relativ risk 0,82 (Swedborg et al., 1981) (++++) (A).
  • Efter mastektomi finns också data med starkt vetenskapligt stöd för att strålbehandling minskar de lokala återfallen som första händelse med tre fjärdedelar och förbättrar överlevnaden efter 20 år med en sjättedel för tumörer större än 5 centimeter och tumörer med lymfkörtelmetastaser (Ragaz et al., 1997) (++++) (A).
  • Vid bröstcancer med metastas till axillära lymfknutor ger lokoregional strålbehandling som innefattar parasternala lymfkörtlar en minskad risk för återfall med 2–5 % och för död 1–3 % i absoluta tal jämfört med endast lokal strålbehandling med en relativ riskminskning för sjukdomsfri överlevnad 0,86 och för överlevnad 0,90 (++++) (A/B).
  • Regional strålbehandling ger en lägre risk för lymfödem i armen än axillutrymning nivå 1–2,5 % mot 13 % (+++) (B).
  • Axillutrymning följd av lokoregional strålbehandling ger en högre risk för lymfödem än axillutrymning följd av lokal strålbehandling enbart, absolut risk 8,5 % mot 4,5 % (+++) (B).
  • 3D-planerad lokoregional postoperativ strålbehandling av vänstersidig bröstcancer som inkluderar parasternala revbensinterstitier 1–3 leder med modern teknik till en försumbar risk för sena kardiella biverkningar inom 10 år hos patienter som saknar riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (++) (A).
  • Hypofraktionerad strålbehahndling (behandlingstid cirka tre veckor) har i upprepade randomiserade studier visat likvärdig effekt och ingen påvisad biverkningsökning (om något-lägre frekvens) jämfört med konventionell fraktionering (behandlingstid fem veckor), varför det förstnämnda alternativet rekommenderas (++++) A).
  • Andningsstyrd behandling ger ett signifikant minskat dosbidrag till hjärta och lungor (++++)(B). Om medelhjärtdosen utan gating ligger på 7–8 Gy (en dos som ofta uppnås vid vänstersidig lokoregional behandling inkl. parasternalområdet) eller på cirka 4 Gy samtidigt som patienten har riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lungsjukdom, bedöms gating vara av kliniskt värde (++).
  • Hos patienter med rökanamnes är nytta-riskanalyser extra viktigt, speciellt noteras riskökningen för lungcancer efter strålbehandling (+++) (A).
  • Strålbehandling bör starta så fort som möjligt efter kirurgin, dock tidigast 3 veckor postop på grund av sårläkning. Varje månads fördröjning leder till en relativ riskökning för lokalt återfall på 8 %, absolut riskökning cirka 0,04–0,3 %/år i 10 år (+++) (B). Fördröjning av strålbehandling har inte visat sig öka dödligheten i bröstcancer (++).
  • Postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande operation av DCIS ger en ungefär halverad risk för lokala återfall av både invasiv typ och in situ-typ (++++) (A).
  • För alla bröstcancerpatienter medför strålbehandling minskad risk för lokala återfall. Denna positiva effekt måste dock vägas mot biverkningarna av strålbehandling. För vissa patienter kan biverkningarna vara mycket besvärliga och irreversibla.
14.1

Bakgrund

Postoperativ strålbehandling minskar risken för lokala återfall och ökar den bröstcancerspecifika överlevnaden både efter mastektomi och bröstbevarande kirurgi. I EBCTCG:s publikation (2005) med metaanalyser av 23 500 patienter i 46 studier påvisades för alla patientgrupper en relativ minskning av de lokala återfallen med två tredjedelar vid 5 år och en bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år (EBCTCG et al., 2005). 

2011 publicerades nya metaanalyser av bröstbevarande kirurgi med och utan postoperativ strålbehandling. Med ytterligare 5 års uppföljning sedan översikten 2005 påvisades en signifikant minskning av totalantalet återfall (lokala återfall och fjärråterfall) och signifikant förbättrad total överlevnad (EBCTCG et al., 2011). Analyser med motsvarande resultat efter mastektomi publicerades 2014 (EBCTCG et al., 2014). 

Metaanalyserna från 2011 och 2014 visar att den absoluta minskningen av lokoregionala återfall, fjärråterfall och bröstcancerdödlighet är beroende av hur stor grundrisken är för återfall, vilken i sin tur beror av tumörstorlek, tumörtyp, lymfknutestatus, patientens ålder och operationstyp (bröstbevarande kirurgi eller mastektomi) (EBCTCG et al., 2011; EBCTCG et al., 2014).

Äldre randomiserade studier har rapporterat överrisker för annan dödlighet än i bröstcancer när strålbehandling givits, huvudsakligen i hjärt-kärlsjukdom. EBCTCG:s metaanalys av studier av mastektomier med eller utan strålbehandling som genomfördes 1960–1995 visade att den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var 5,4 % efter 15 år, medan den totala överlevnadsvinsten var 4,4 % (EBCTCG et al., 2005). Skillnaden på 1 %-enhet tillskrivs en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet men även en låg men signifikant ökad risk för lungcancer (EBCTCG et al., 2005). 

I den systematiska översikten från EBCTCG (C. Taylor et al., 2017) har man beräknat att en hjärtfrisk kvinna som är 50 år och som får strålbehandling av normalgod kvalitet med en medeldos till hjärtat på 4 Gy löper en ökad risk för kardiell dödlighet på 0,3 % till och med 80 års ålder jämfört med om hon inte får strålbehandling. Om kvinnan däremot skulle ha en anamnes på tidigare ischemisk hjärtsjukdom eller vara rökare är riskökningen större, 1,2 % inom 30 år eller en ökning från 8 % till 9,2 % (C. Taylor et al., 2017). Lungcancer är den vanligaste sekundära cancern efter bröstcancer med en relativ risk på 1,4 efter 5 år och 1,7 efter 15 år (Grantzau et al., 2014). Dock ser risknivåerna för rökare dramatiskt annorlunda ut. I den senaste översikten från EBCTCG (C. Taylor et al., 2017) visar man att för en 50-årig kvinna som är rökare och som har fått lokal/regional strålbehandling av normalgod kvalitet, med en medeldos till båda lungorna på 5 Gy, är den beräknade risken att avlida av lungcancer 9,4 % utan strålbehandling och 13,8 % med strålbehandling till och med 80 års ålder (C. Taylor et al., 2017). Motsvarande riskökning för en icke-rökande kvinna är 0,3 %, eller 0,8 % med och 0,5 % utan strålbehandling. Strålbehandling måste alltså ges med största noggrannhet till rökande individer och individer med hjärt- eller lungsjukdom. Det gäller indikationsmässigt men givetvis också ur strålbehandlingsteknisk synvinkel. Stråldoserna till hjärta och lunga kan till exempel minskas med andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating. Denna metod är sedan några år under införande vid svenska strålbehandlingsavdelningar. Läs mer om gating hos Svenska Bröstradioterapigruppen SBRG, www.swebcg.se. En annan lösning, framför allt hos individer med bröstcancer av lågrisktyp men hög risk för hjärt- och lungsjukdom, är att helt avstå eller begränsa strålbehandlingsfälten. Dessutom är det oerhört viktigt att alla rökare får ett maximalt stöd för att kunna sluta röka, vilket leder till minskad risk för att stort antal hälsoproblem (++++).

Postoperativ strålbehandling kan också leda till andra akuta och sena biverkningar som inte leder till försämrad överlevnad. Under pågående strålbehandling är det vanligt med fatigue, rodnad och sveda i huden (radiodermatit) samt svullnad av bröstet. Pneumoniter är ovanliga men i förekommande fall debuterar dessa vanligen inom 1–3 månader efter avslutad strålbehandling (Lind et al., 2001). Långtidseffekter på lungfunktionen finns beskrivna i studier av patienter som fått lokoregional strålbehandling (Blom Goldman et al., 2014; Erven et al., 2012). Dessa studier är gjorda på patienter behandlade på 1990-talet utan 3D-dosplanering. Vid strålbehandling av axillen ses på längre sikt också ökad risk för armlymfödem (Swedborg et al., 1981). En randomiserad studie har dock visat att strålbehandling ger mindre risk för lymfödem än axillutrymning, ökad armomkrets > 10 % vid 5 år, 5 % jämfört med 13 % (Donker et al., 2014). Nervskadesymtom från plexus brachialis kan uppstå när strålbehandlingen inkluderar axill och fossa supraclavicularis. Patientens upplevelse av symtom som domningar var i en retrospektiv studie med uppföljning efter 3–8 år vanligare efter axillkirurgi och regional strålbehandling än efter axillkirurgi enbart, 20 % jämfört med 13 % (Lundstedt et al., 2015). Vid fraktioneringsdoser 2–2,67 Gy är dock allvarliga neurologiska symtom mycket sällsynta (Haviland et al., 2013). Risken är större vid höga doser per fraktion (> 4 Gy/fr), hypofraktionering (Badiyan et al., 2014; S. Johansson et al., 2002). Spontana revbensfrakturer inom strålbehandlat område är ytterligare en sällsynt komplikation (Haviland et al., 2013). 

14.2

Strålbehandling efter partiell mastektomi vid invasiv bröstcancer

14.2.1

Konventionell strålbehandling mot bröstet efter partiell mastektomi

EBCTCG:s metaanalys av strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi från 2011 omfattar 17 studier av 10 800 patienter som randomiserats mellan antingen postoperativ strålbehandling mot kvarvarande bröstparenkym eller ingen postoperativ strålbehandling (EBCTCG et al., 2011). Efter 10 års uppföljning fann man hos 7 287 patienter med friska lymfknutor (N-) 23 % lokala återfall som första händelse utan strålbehandling jämfört med 7 % med strålbehandling. Frekvensen av alla typer av återfall sammanräknat (lokala och fjärråterfall) var 31 % för icke-strålbehandlade patienter och 16 % för strålbehandlade. Den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var efter 15 år 3,3 % och den totala överlevnadsvinsten 2,8 % för de patienter som strålbehandlats. Bland N+ som inte strålbehandlats hade 43 % fått lokala återfall efter 10 år jämfört med 12 % av de strålbehandlade. Andelen med alla olika typer av återfall sammanräknat var 64 % i den obehandlade gruppen och 42 % för strålbehandlade kvinnor. Motsvarande bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år var 8,5 %, och den totala överlevnadsvinsten var 10,7 % till förmån för de strålbehandlade. Sammantaget kunde ett dödsfall vid 15 år undvikas för vart 4:e återfall som strålbehandling förhindrat vid 10 år (++++).

14.2.2

Möjligheter att avstå från strålbehandling mot bröstet vid lågrisktumör

I EBCTCG:s metaanalys från 2011 av patienter med friska lymfknutor är högre ålder, låg tumörgrad, ER-positivitet, TAM samt mer omfattande bröstbevarande kirurgi (till exempel ger sektorresektion lägre risk än lumpektomi) gynnsamma faktorer (Basu et al., 2015). Med hjälp av dessa faktorer konstruerade författarna tre grupper: en högriskgrupp med ≥ 20 %, en medelriskgrupp med 10–19 % och en lågriskgrupp med < 10 % absolut riskminskning vid 10 år för återfall. Motsvarande absoluta minskning av bröstcancerdödligheten vid 15 år var 7,8 %, 1,1 % samt 0,1 % för de tre grupperna. I två svenska randomiserade studier har man bekräftat att ålder är en viktig riskfaktor för återfall, men också lobulär histologi och mammografiskt diagnostiserad tumör hade betydelse (Malmstrom et al., 2003). 

Kriterier för att avstå från strålbehandling måste dock vara mycket väl underbyggda, annars riskerar man underbehandling som kan leda till ett försämrat utfall. Detta visades med all önskvärd tydlighet i en svensk retrospektiv populationsstudie av 4 700 kvinnor som genomgick bröstbevarande kirurgi 1981–1990 (Fredriksson et al., 2001). Trots att vårdprogrammen föreskrev strålbehandling fick 30 % inte någon sådan och inom 10 år hade över 30 % av dem fått återfall. Bland patienterna i studien var det dock en minoritet som fick postoperativ medicinsk tilläggsbehandling. Det finns flera randomiserade studier som endast inkluderat patienter med olika lågriskkriterier, i allmänhet en nedre åldersgräns på 55–70 år, pN0, tumörstorlek max 20–30 mm samt ER-positivitet (Hughes et al., 2004; Kunkler et al., 2015; Tinterri et al., 2009). I samtliga dessa studier randomiserades kvinnor som genomgått radikal bröstbevarande kirurgi mellan antingen endokrin behandling enbart, eller endokrin behandling och strålbehandling. Incidensen av lokala återfall inom 5 år låg på 2,5–4,1 % med endokrin behandling enbart, och för de som fick kombinationen endokrin behandling och strålbehandling låg motsvarande siffra på 0,7–1,3 % (Hughes et al., 2004; Kunkler et al., 2015; Tinterri et al., 2009). En av studierna (n = 636) har rapporterat 10 års uppföljning och resultaten låg då på 2 % jämfört med 9 % (Hughes et al., 2013), medan en italiensk studie (n = 749) som rapporterat 9 års uppföljning visade 3,4 % lokala återfall med enbart kirurgi och 4,4 % bland de som dessutom fått strålbehandling (Tinterri et al., 2014). 

För att kunna fastställa en subgrupp med tillräckligt låg risk för lokala återfall under svenska förhållanden, startades en prospektiv kohortstudie av utelämnad strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi 2006. Totalt 603 kvinnor ≥ 65 år med radikalt opererad tumör ≤ 20 mm, G I–II, icke-lobulär histologi, ER-positivitet, avsaknad av utbredd DCIS och som insattes på endokrin postoperativ behandling inkluderades. Studien publicerades under 2018 (Wickberg et al., 2018). Resultaten är uppmuntrande med 1,2 % (95 % KI 0,6–2,5 %) ipsilaterala återfall efter 5 års uppföljning. Två fall med fjärrmetastaser och en bröstcancerrelaterad död har registrerats. Den viktigaste invändningen är att uppföljningen är alltför kort. Till dess längre uppföljning rapporteras ska postoperativ strålbehandling mot kvarvarande bröst ses som standard, men undantag kan göras om ovanstående kriterier föreligger. Ovanstående förutsättningar gäller med endokrin behandling då vi i en långtidsuppföljning av den randomiserade SweBCG-RT, där majoriteten var utan endokrin behandling, på lång sikt visade hög risk för återfall, 25 % vid 15 år, i en lågriskgrupp, > 65 år, ER+, < 2 cm, utan strålbehandling. (Killander et al., 2016).

Sammanfattningsvis gäller för ER-positiv bröstcancer med lågriskkriterier enligt ovan, att om man accepterar en risk för lokala återfall på upp mot 9 % på 10 år genom att avstå från strålbehandling, bör evidensgraden anses som god (+++). Att avstå från strålbehandling och endast ge postoperativ endokrin behandling efter bröstbevarande kirurgi leder inte till ökad dödlighet (++++). För en risknivå motsvarande den svenska kohortstudien är det vetenskapliga underlaget begränsat (++). Läs även kapitel 17, Bröstcancerbehandling av äldre.

14.2.3

Boostdos mot operationsområdet som tillägg till konventionell strålbehandling efter partiell mastektomi

Tre randomiserade studier har undersökt värdet av extern fraktionerad boost 10–16 Gy mot tumörområdet som tillägg efter strålbehandling vid partiell mastektomi (Bartelink et al., 2015; Romestaing et al., 1997; Teissier, 1998). I den större studien som inkluderade närmare 5 500 patienter minskade risken för återfall med 16 Gy boost. Efter 10 års uppföljning noterades 4,3 % lokala återfall för boostgruppen jämfört med 7,3 % i gruppen som endast fått konventionell strålbehandling. Det estetiska resultatet var dock något sämre efter boost. En långtidsuppföljning har publicerats med stabila resultat, och någon överlevnadsskillnad kunde inte påvisas trots 20 års uppföljning (Bartelink et al., 2015). Boost minskade fortsatt återfallsrisken i alla grupper, med den största minskningen hos kvinnor ≤ 40 år: 36 % återfall utan jämfört med 24 % med boost, det vill säga 12 % absolut minskning. Motsvarande effekt hos kvinnor 41 till ≤ 50 år var 6 % färre lokala återfall med boost (Bartelink et al., 2015). Cochrane publicerade år 2017 en genomgång av boosttillägg som bekräftar minskningen av recidiv (Kindts et al., 2017). I START B användes 10 Gy/5 fr boost till patienter till och med 50 år, men även vissa äldre (boostinformation enligt korrespondens med John Yarnold), varför det är rimligt att ge boost till och med 50 år vid användandet av START B. Då den absoluta riskreduktionen är mindre hos kvinnor 41 till ≤ 50 år, än om ≤ 40 år, är 10 Gy boost rimligt i denna åldersgrupp.

Sammanfattningsvis minskar boost risken för lokalt återfall, och den absoluta minskningen är betydelsefull hos kvinnor ≤ 50 år (++++). Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering.

14.2.4

Hypofraktionering vid postoperativ strålbehandling efter partiell mastektomi

Den fraktionering som är mest använd och studerad är 2 Gy/dag. Hypofraktionering innebär att man ger färre antal fraktioner och att dosen per fraktion är > 2 Gy. En metaanalys inkluderade 9 studier med totalt 8 228 patienter (Hickey et al., 2016) där man jämförde konventionell fraktionering med eller utan boost och hypofraktionering, 28,5–42,5 Gy givet med 5–16 fraktioner. De fyra största studierna (Haviland et al., 2013; Owen et al., 2006; T. J. Whelan et al., 2010) omfattade 7 095 patienter med en uppföljningstid på 9,3–12 år. Man kunde inte påvisa några skillnader i lokala återfall (++++), bröstcancerspecifik överlevnad (++++), total överlevnad (++++), sen fibros (++++) eller kosmetiskt utfall (++++). I START B (2,67/40 vs 2/50 Gy) var lokoregionala recidiv 4,3 % vid 40 Gy vs 5,5 % vid 50 Gy (HR 0,77, 95 % CI 0,51–1,16; p=0,21), dvs en trend till färre recidiv i hypogruppen. När det gäller senbiverkningarna telangektasier, bröstödem samt bröstsammandragning var dessa signifikant lägre vid 40 Gy. I de fyra största studierna (Haviland et al., 2013; T. Whelan et al., 2002; Yarnold et al., 2005) ingick en relativt stor andel patienter under 50 år (1 694/7 095), varför denna fraktionering bedöms vara säker även för yngre patienter (++++). 

Vid postoperativ hypofraktionerad strålbehandling mot kvarvarande bröst rekommenderas 40 Gy/15 fraktioner enligt START B (Haviland et al., 2013). Ett likvärdigt alternativ är fraktionering enligt Whelan: 42,5 Gy/16 fraktioner (Hickey et al., 2016).

14.2.5

Accelererad strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi

Majoriteten av återfallen efter partiell mastektomi är lokaliserade i eller intill det ursprungliga operationsområdet. Detta är bakgrunden till studier som jämfört strålbehandling mot operationssektorn, det vill säga partiell bröstbestrålning (PBI) samt accelererad partiell bröstbestrålning (APBI), med strålbehandling mot hela bröstet (HBI). APBI kan ges med intrakavitär brakybehandling, interstitiell brakybehandling, elektroner eller vanlig extern fotonbehandling. De studier som rönt störst intresse har använt en dedikerad utrustning som behandlar sårhålan med 50 kV röntgen (Vaidya et al., 2010) eller elektroner (Veronesi et al., 2013) i form av en engångsdos i samband med bröstoperationen på operationssalen eller några veckor efter operationen.

Resultaten med APBI jämfört med HBI sammanfattas i en systematisk översikt (Hickey et al., 2016). Artikeln omfattar 6 randomiserade studier med tillsammans 6 820 patienter när det gäller de viktigaste effektparametrarna. Riskkvoten för ipsilaterala lokala återfall vid 5 år var 1,6 (95 % KI 1,1–2,4), medan risken för fjärrmetastasfri överlevnad (4 RCT), bröstcancerspecifik överlevnad samt total överlevnad vid 5 år inte skiljde sig åt mellan grupperna. Konklusionen är att APBI tycks ge en måttligt ökad risk för lokala återfall där evidensen bedöms vara av låg grad (++) liksom underlaget för att sjukdomsspecifik 5-årsöverlevnad inte skiljer sig mellan metoderna (++). Den totala dödligheten bedömdes däremot som likvärdig med hög grad av evidens (++++). Det kosmetiska resultatet bedömdes som sämre med APBI jämfört med HBI (Hickey et al., 2016). På SABCS 2018 redovisades resultat från två stora APBI-studier, dels Rapid, dels NSABP B-39/RTOG 0413 (Vicini FA). Vi avvaktar publikation för vidare ställningstagande till APBI.

Av de studier som undersökt engångsdos i anslutning till primär bröstoperation är TARGIT-studien med 3 451 patienter den största. Efter 5 år var återfallsfrekvensen 3,3 % efter APBI och 1,3 % med extern HBI (Vaidya et al., 2010; Vaidya et al., 2013). I TARGIT-studien gavs APBI i direkt anslutning till bröstoperationen eller efter ett antal veckor då slutgiltigt PAD-svar förelåg. För gruppen som randomiserades före operationen (n = 2 298) var frekvensen lokala återfall vid 5 år 2,1 % för APBI jämfört med 1,1 % för HBI; skillnaden var inte signifikant. I ELIOT-studien inkluderades 1 305 patienter. Med intraoperativ elektronbestrålning var återfallsfrekvensen efter 5 år 4,4 % vs 0,4 % med konventionell strålbehandling (2 Gy x 25 + boost 2 Gy x 5) (Veronesi et al., 2013).

Mot bakgrund av resultaten från TARGIT och ELIOT kan inte APBI rekommenderas som rutinmässigt alternativ till helbröst-strålbehandling. Synen på hur APBI kan implementeras varierar dock mellan olika länder och centrum. Till exempel har ESTRO publicerat lågriskkriterier för behandling med APBI (Polgar et al., 2010) i klinisk rutin: ålder > 50 år, pN0, unifokal tumör ≤ 30 mm, radikalt opererad ≥ 2 mm marginal och icke-lobulär histologi. TARGIT och ELIOT-studierna inkluderade dock patienter med flera av dessa riskfaktorer; vidare exkluderas fall med extensiv intraduktal komponent eller lymfovaskulär invasion. En prospektiv kohortstudie av ABPI med HDR-brakybehandling givet som engångsdos 20 Gy i direkt anslutning till bröstoperationen har startats vid Universitetssjukhuset i Örebro. Hypofraktionerad accelererad partiell bröstbestrålning är FOU och ska endast ges inom ramen för kliniska studier.

14.2.6

Partiell strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi

Engelska Import_Low (Coles et al., 2017) är en randomiserad fas 3-studie, kvinnor > 50 år, invasiv duktal, cirka < 3 cm, grad 1–3, pN0-1, marginal ≥ 2 mm, ej lobulär cancer, unifokal. 2 018 patienter randomiserades till tre armar med olika volymer och doser: 

  • standardarm: hela bröstet 2,67/40 Gy 
  • reducerad arm: hela bröstet 2,4/36 Gy och tumörbädd 2,67/40 Gy 
  • partiell arm: enbart tumörbädd 2,67/40 Gy. 

Ingen skillnad fanns mellan grupperna vid 5 år vad gäller lokala, regionala och distala återfall, bröstcancerhändelser samt totalöverlevnad. PBI ger mindre normalvävnadsbiverkningar relaterat till den mindre strålvolymen. När man ser på demografin i studien är åldern 62–63 år, tumörstorlek 11–12 mm, huvudsakligen grad 1–2, ER+, N0 samt fått endokrin behandling. 

Resultaten bekräftas av en liknande dansk studie, DBCG PBI, redovisad på EBCC 2016, med 4 års data. PBI används i England och Danmark. Utifrån detta kan man erbjuda PBI till kvinnor ≥ 60 år, invasiv duktal, ≤ 2 cm, ER+, grad 1–2, N0 med endokrin behandling, samt ska ej vara inv lobulär cancer.

Läs även kapitel 17, Bröstcancerbehandling av äldre.

14.3

Strålbehandling efter mastektomi vid invasiv bröstcancer

14.3.1

Strålbehandling mot bröstkorgsväggen efter mastektomi vid tumörer större än 5 centimeter

I EBCTCG:s metaanalys av studier med mastektomerade kvinnor från 2014 (EBCTCG et al., 2014) visades att postoperativ strålbehandling av patienter utan metastas i lymfknutorna som opererats med mastektomi och utrymning av axillen nivå 1 och 2 (n = 700) inte minskade antalet lokala återfall,  1,4 %. Bröstcanceröverlevnaden förbättrades inte, -2,2 %, och den totala överlevnaden försämrades med -6,0 %. Strålbehandling är således inte generellt indicerad för mastektomerade patienter med pN0 efter radikal kirurgi (++++) (EBCTCG et al., 2014).

När det gäller individer med pT > 50 mm och friska lymfknutor finns visst stöd för postoperativ strålbehandling. I två danska randomiserade studier (Overgaard et al., 1997; Overgaard et al., 1999) finns resultat för pT3N0-tumörer som numeriskt tyder på en kliniskt värdefull riskminskning av lokala återfall (Overgaard et al., 1997; Overgaard et al., 1999). Dessutom finns några mindre icke-randomiserade studier vid T ≥ 50 mm som ger visst stöd för strålbehandling mot mastektomiområdet, där den ena omfattar 162 patienter med kliniskt T3N0-stadium och en annan 100 kvinnor med pT ≥ 50 mm (Goulart et al., 2011; Nagar et al., 2011). Efter mastektomi vid pT3N0-tumör rekommenderas postoperativ strålbehandling mot bröstkorgsväggen (++). Hypofraktionerad behandling enligt START-studierna, 40 Gy/15/fr, kan ges (Haviland et al., 2013) (++).

14.3.2

Lokoregional strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi/mastektomi vid tumörer med metastas i de axillära lymfknutorna

I EBCTCG:s metaanalys från 2011 rapporterades data från 10 801 kvinnor som genomgått bröstbevarande kirurgi. Av dessa var majoriteten pN0 och endast 1 050 var pN+. Bland kvinnor med positiva lymfknutor var frekvensen av alla typer av återfall vid 10 år 21 procentenheter lägre bland de som behandlats med kirurgi följt av strålbehandling jämfört med de som behandlats med kirurgi enbart. Motsvarande resultat för bröstcancerdödlighet vid 15 år var 8,5 procentenheter (EBCTCG et al., 2011). Effekterna var väsentligen lika stora oavsett antalet metastatiska lymfknutor. Dock kan man överväga att avstå lokoregional strålbehandling efter mastektomi för patienter med metastas i en lymfknuta och gynnsam biologisk profil, som patienter med tumörer av histologisk grad 1 (EBCTCG et al., 2014).

Vid SABCS 2018 presenterades EBCTCG:s senaste metaanalys av 13 500 kvinnor i 14 studier kring nyttan av regional strålbehandling efter axillutrymning (Dodwell et al.). Dessa prospektiva randomiserade data visar att nyare LRRT-studier (11 000 patienter med studiestart 1989 och framåt) har en bättre nytta-riskprofil. Den största nya studien från DBCG var inte randomiserad (prospektivt populationsbaserad kohortstudie, där man strålbehandlade paraternala lymfkörtlar, IMN, vid högersidig bröstcancer men inte vänstersidig, vilket påverkar tolkningen av hjärttoxicitet; se avsnitt 14.3.2.1 om IMN). EBCTCG rapporterar ingen ökad icke-bröstcancerdödlighet, men uppföljningen är bara 10 år på de nya studierna, dock sågs problemen i de äldre studierna redan vid 5 år. Generellt ger modern regional strålbehandling både en signifikant reducerad bröstcancerdödlighet på 2,9 % vid 10 år och en total överlevnadsvinst på 2,8 % vid 10 år. Den största och enda signifikanta absolutvinsten för bröstcancerdödlighet, 7,9 % vid 10 år, ses i gruppen med fler än 3 lymfkörtelmetastaser. I grupperna pN1-3 samt pN0 ses en icke-signifikant 10-årig absolutvinst för bröstcancerdödlighet med 1,4 % respektive 1,3 %, vilket gör att regional strålbehandling utöver axillutrymning i dessa grupper framför allt rekommenderas vid pN4+. Vi vet från MA.20 (ingår i EBCTCG:s metaanalys) som randomiserar mellan lokala och lokoregionala strålvolymer att ökad volym ger en ökad andel av akuta pneumoniter (1,2 % vs 0,2 %) samt lymfödem (8,4 % vs 4,5 %) (T. J. Whelan et al., 2015). Studierna som ligger till grund för senaste EBCTCG:s metaanalys har inkluderat olika strålvolymer i standardarmen (exempelvis har lymfkörtelstationer ibland inkluderats i standardarmen). Därför kan det fortfarande finnas indikationer att ge lokoregional strålbehandling efter AD för undergrupper inom pN1–3-riskfaktorer, men vi avvaktar publikation innan rekommendationerna ändras. Vid pN1–3 rekommenderar exempelvis NICE.org.uk lymfkörtelbestrålning vid dåliga prognostiska faktorer, såsom grad 3 och T3.

Vid kliniskt N0 som enbart genomgår portvaktskörteln och har positiv portvaktskörtel men inte genomgår axillutrymning rekommenderas lokoregional strålbehandling enligt Amaros (Donker et al., 2014). Studien randomiserar mellan axillutrymning och regional strålbehandling vid positiv portvaktskörtel; vid strålbehandling enligt Amaros ingår axill nivå 1–3 samt mediala fossa supraclavicularis (FSCL). Amaros redovisade 10-årsdata vid SABCS 2018, och de finner ingen signifikant skillnad i återfall och sjukdomsfri överlevnad. Gruppen som fick regional strålbehandling fick signifikant mindre lymfödem i armen, 15 % vs 29 % vid 5 år. Ett liknande upplägg och resultat avseende återfall och sjukdomsfri och total överlevnad påvisades i Otoasor som har publicerat 8-årsdata (Savolt et al., 2017). ACOSOG Z0011, som enbart inkluderade 856 av 1 900 planerande, randomiserades till med eller utan axillutrymning vid positiv portvaktskörtel, enbart lokal strålbehandling enligt riktlinjerna, dock bestrålades axillen något mer hos 19 % av patienterna i båda grupperna. 10-årsdata visar ingen signifikant skillnad för återfall och sjukdomsfri och total överlevnad (A. E. Giuliano et al., 2017).

I de tre brittiska hypostudierna (Haviland et al., 2013; Yarnold et al., 2005) fick 14,7 % (864/5 861) lokoregional strålbehandling. START Trialists’ Group har publicerat en separat genomgång av denna grupp avseende arm- och skulderfunktionen med medianuppföljningstid på 10 år, och finner ingen signifikant skillnad mellan konventionell och hypofraktionerad strålbehandling varför START B-fraktioneringen 40 Gy/15 fraktioner bedöms vara säker även vid lokoregional behandling (Haviland et al., 2018; Wadsten et al., 2018; Wickberg et al., 2018). Detta är helt i linje med signifikant lägre biverkningar rapporterade i hypofraktioneringsarmen tidigare, se 14.2.4. På basen av nuvarande kunskap rekommenderas hypofraktionering som standardfraktionering.

14.3.2.1

Parasternala lymfkörtlar (IMN) som target vid lokoregional strålbehandling

Den viktigaste prediktorn för metastaser i parasternala lymfkörtlar (eng. intra mammary nodes = IMN) är förekomst av metastaser i axillära lymfkörtlar. Vid bröstcancer pN1 är frekvensen parasternal metastasering 16–65 % (Estourgie et al., 2004; Huang et al., 2008; Veronesi, Marubini, et al., 1999). Även tumörstorlek och medialt tumörläge är riskfaktorer för förekomsten av parasternala metastaser (Huang et al., 2008). Vid pN0 och medial tumör anses dock risken ligga under 10 % (Hennequin et al., 2013). De intercostalinterstitier där metastaseringen oftast finns är 1–3 (Galimberti et al., 2002). Den överväldigande majoriteten av studier som visat överlevnadsvinst av lokoregional strålbehandling efter mastektomi har inkluderat parasternala lymfkörtlar i stråltarget (EBCTCG et al., 2014). 

Vetskapen om att strålbehandlingsregimer som inkluderar IMN ger en högre stråldos till hjärtat vilket kan leda till en långsiktig överdödlighet i hjärtsjukdom har lett till att man på många centrum avstått från att inkludera IMN, något som också har varit det svenska vårdprogrammets rekommendation. 

De allra senaste åren har dock kunskapsläget förändrats, bland annat genom en fransk studie (Hennequin et al., 2013), där alla kvinnor (n = 1 334) var mastektomerade, och randomiserades mellan strålbehandling av thoraxvägg och FSCL med eller utan IMN. 75 % hade pN1-status och 25 % hade pN0 och medial tumör. De flesta fick cytostatika och/eller endokrin behandling. Någon dosplanering gjordes inte utan man gav ett strålfält riktat rakt mot IMN motsvarande intercostalrum 1–5 utifrån anatomiska landmärken, vilket med dagens mått får ses som en mycket grov teknik. Total överlevnad var primär utfallsvariabel men någon skillnad mellan grupperna kunde man inte se. Det fanns en icke-signifikant numerisk skillnad avseende sjukdomsfri överlevnad med 53,2 % för de som strålbehandlats mot IMN och 49,9 % för de som inte fick strålbehandling mot IMN. Den franska studien rapporterade hjärtfibros 1,7 % jämfört med 2,2 %, med den högre siffran i gruppen som fick behandling mot IMN (Hennequin et al., 2013). 

En annan viktig studie är EORTC 22922/10925 som randomiserade 4 004 kvinnor mellan strålbehandling av bröst/bröstkorgsvägg med eller utan tillägg av IMN och FSCL (Poortmans et al., 2015). 55 % hade pN-positiv tumör och 45 % var pN-negativa men med medialt belägen tumör. Bröstbevarande kirurgi var utförd i 76 % av fallen och 84 % hade fått postoperativ medicinsk tilläggsbehandling. Efter en medianuppföljning på 10,9 år såg man att den sjukdomsfria och fjärrmetastasfria överlevnaden båda låg 3 procentenheter högre i gruppen som fått strålbehandling mot IMN/FSCL. Vinsten avseende bröstcanceröverlevnad var 1,9 % (p = 0,02) för regional strålbehandling medan motsvarande skillnad i total överlevnad var 1,6 %, (p = 0,06). Studien rapporterar också hjärtsjuklighet alla grader med 5,6 % versus 6,5 % till nackdel för den mer omfattande strålbehandlingen. Studiens strålbehandling inkluderade interstitierna 1–3 men var till övervägande delen inte dosplanerad, varför hjärtdosen i dessa fall inte kunde kontrolleras (Poortmans et al., 2015).

En mer sentida studie är kanadensiska MA20 (T. J. Whelan et al., 2015) som åren 2000–2007 inkluderade 1 832 kvinnor som var opererade med bröstbevarande kirurgi. Randomisering skedde mellan dosplanerad strålbehandling mot bröstet enbart eller dito samt axill, FSC och IMN interstitier 1–3. Studien rekryterade framför allt patienter med pN1–3 (85 %). Samtliga hade fått postoperativ medicinsk tilläggsbehandling varav cirka 90 % hade fått cytostatika. Med en medianuppföljning på 9,5 år såg man en förbättrad sjukdomsfri överlevnad med 5 procentenheter i gruppen som behandlats mot regionala lymfkörtlar med en riskkvot på 0,76 (0,61–0,94), medan bröstcanceröverlevnaden efter 10 år uppvisade en icke-signifikant numerisk förbättring på 2 procentenheter med en riskkvot på 0,8 (95 % KI 0,61–1,05) (T. J. Whelan et al., 2015). Man såg ingen skillnad i total överlevnad. För hjärthändelser grad 2–3 var incidensen 0,4 % respektive 0,9 %, med den lägre siffran för gruppen som endast fick lokal strålbehandling. Det bör också nämnas att andelen med lymfödem i armen var signifikant högre (8,5 % vs 4,5 %) för de som fått regional strålbehandling (T. J. Whelan et al., 2015). De 3 nämnda studierna (Hennequin et al., 2013; Poortmans et al., 2015; T. J. Whelan et al., 2015) finns sammanvägda i en metaanalys (Budach et al., 2015). De 3 studierna visar en signifikant förbättrad överlevnad bland de som fått strålbehandling mot IMN och FSCL med en riskkvot för OS på 0,90 (0,82–0,99). Den fjärde viktiga studien avseende lokoregional postoperativ strålbehandling är DBCG:s prospektiva populationsbaserade kohortstudie (Thorsen et al., 2016). Totalt 3 089 kvinnor med pN + inkluderades i studien under 2003–2007. Det är 93 % av de 3 327 individer som registrerades i DBCG:s register under den aktuella perioden, vilket talar för en hög validitet. Individer med högersidiga tumörer behandlades med lokoregional strålbehandling inklusive parasternala interstitier 1–4, medan kvinnor med vänstersidiga tumörer fick lokoregional strålbehandling med parasternalområdet undantaget. Under studiens gång gick man från 2D- till modern 3D-dosplanering. Samtliga kvinnor fick postoperativ medicinsk tilläggsbehandling, varav 53 % fick cytostatika där även epirubicin ingick till en del. Trastuzumab användes inte. Med 8,9 års medianuppföljning var den primära effektvariabeln total överlevnad 75,9 % för gruppen som fått behandling mot IMN, medan den var 72,2 % för de som inte fått det. Motsvarande riskkvot för total överlevnad var 0,82 (0,72–0,94). Bröstcancerdödligheten var 20,9 % jämfört med 23,4 % för de som fått respektive inte fått behandling mot IMN. För gruppen med 1–3 positiva lymfkörtlar och lateral tumör sågs ingen effekt av strålbehandling mot IMN (Thorsen et al., 2016). 

I en annan artikel beräknade man medelhjärtdosen utifrån dosplaneringsdata från DBCG-IMN-studien (Thorsen et al., 2014). Hjärtats medeldos bland de vänstersidiga tumörer som behandlades utan att ta med IMN var 2,6 Gy. Ökningen av hjärtats medeldos blev 4,8 Gy (totalt 7,4 Gy) om man gav behandling mot IMN även på vänstersidiga tumörer och prioriterade täckningen av IMN över dosbegränsningarna för riskorganen. Om man i stället prioriterade dosbegränsningarna för riskorganen blev motsvarande medeldosökning 2,1 Gy (totalt 4,7 Gy). Man använde sedan den riskökning för ischemisk hjärtsjukdom per Gray som Sarah Darby och medarbetare räknat fram (S. C. Darby et al., 2013) och kom på så sätt fram till att numbers needed to harm låg på 135 efter 30 år om dosökningen var 4,8 Gy. Mot detta ska ställas numbers needed to treat på 33 för total överlevnad.

Det vetenskapliga stödet är starkt för att lokoregional postoperativ strålbehandling som inkluderar IMN och FSCL vid pN-positiv bröstcancer ökar långtidsöverlevnaden jämfört med strålbehandlingsregimer som inte inkluderar IMN och FSCL (++++). Det vetenskapliga stödet för att kardiell överdödlighet inte minskar överlevnadsvinsten på > 10 års sikt får betraktas som begränsat (++). För att inkludera IMN i strålvolymen, ska dosbegränsningar för hjärta och ipsilaterala lungan respekteras, något som i regel kräver användande av gating vid vänstersidiga tumörer (+++). Protonbehandling kan diskuteras vid speciell anatomi eller om gatingmöjlighet saknas, dock helst i studieform.

14.3.2.2

Hjärttoxicitet efter strålbehandling efter bröstcancer

Sarah Darby och medarbetares fall-kontrollstudie (S. C. Darby et al., 2013), med 2 168 svenska och danska patienter som behandlats med postoperativ strålbehandling 1958–2001, visade att risken för allvarliga hjärthändelser inklusive död av ischemisk hjärtsjukdom ökade linjärt med ökad medeldos till hjärtat. Den relativa ökningen var 7,4 % per Gray utan att man kunde påvisa något tröskelvärde. Hjärtats medeldos var en bättre riskfaktor än LAD-artärens medeldos. Även anamnes på ischemisk hjärtsjukdom gav en relativ risk för allvarlig hjärthändelse på 6,7 jämfört med hjärtfriska. Rökning, diabetes och övervikt var andra riskfaktorer där relativa risken var dubblerad för var och en av dessa (S. C. Darby et al., 2013). Darbys beräkning av riskökningen för ischemisk hjärtsjukdom på 7,4 % per Gray styrks av en studie av personer som strålbehandlats för Hodgkins lymfom där riskökningen också var 7,4 % per Gray (van Nimwegen et al., 2016). 

En systematisk översikt av studier med olika strålbehandlingsregimer där hjärtats medeldos hade rapporterats inkluderade 167 studier från 29 olika länder från åren 2003–2013 (C. W. Taylor et al., 2015). Medelhjärtdosen från strålregimer mot vänstersidiga tumörer som inte inkluderade IMN var 4,2 Gy. Regimer som byggde på IMRT- eller VMAT-teknik låg generellt något högre än studier med vanliga tangentiella fält: 5,6 Gy jämfört med 3,8 Gy (C. W. Taylor et al., 2015). Ännu lägre medeldos till hjärtat fick man med vänstersidiga regimer med patienten i ryggläge och andningsstyrd gating (n = 14), 1,3 Gy (95 % KI 0,4–2,5). Regimer som använt brakybehandling låg på 2,2 Gy, medan protonregimer (n = 6) låg lägst med 0,5 Gy i medelhjärtdos.

För de vänstersidiga regimer som inkluderade IMN låg medelhjärtdosen betydligt högre. Om tangentiella fält användes och ett separat fält gavs mot IMN blev medelhjärtdosen 9,4 Gy och om vida tangentiella fält användes något lägre med 7,6 Gy (C. W. Taylor et al., 2015). IMRT och VMAT låg i samma nivå, 8,5–8,8 Gy i medeldos till hjärtat. Medeldosen i hjärtat låg med gating på 4 Gy men dessa data baserades endast på en enstaka studie medan 4 protonregimer vid vänstersidig behandling gav en något lägre medeldos på 2,6 Gy.

För högersidiga regimer låg förstås hjärtmedeldosen lägre, tangentiella behandlingar utan IMN visade medeldos 1,8 Gy och för de som inkluderade IMN var motsvarande dos 4,2 Gy (C. W. Taylor et al., 2015). Ytterligare publikationer som beskriver hjärt- och lungdosen med gating visar att man vid behandling av bröst/bröstkorgsvägg samt regionala lymfkörtlar inklusive parasternalområdet kan nå en medeldos till hjärtat på < 4 Gy (Smyth et al., 2015; Yeung et al., 2015). 

En modern 3D-dosplanerad regim som ger en medelhjärtdos på max 4 Gy innebär för en 50-årig hjärtfrisk patient en mycket begränsad riskökning för död i ischemisk hjärtsjukdom från 1,8 % utan strålbehandling till 2,1 % med strålbehandling till och med 80 års ålder. Motsvarande riskökning för en 50-årig rökare är dock större, 5 % till 7 % vilket också gäller risken för lungcancer hos rökare, där strålbehandling ger en riskökning från 8 % till 13 % från 50 till 80 års ålder (C. Taylor et al., 2017). 

De i sammanhanget viktiga danska studierna DBCG 82b och DBCG 82c där man gav lokoregional strålbehandling efter mastektomi använde både 2D- och 3D-dosplanering men givetvis inte gating (Overgaard et al., 1997; Overgaard et al., 1999). Trots det har inte DBCG-studierna visat någon ökad kardiell dödlighet eller sjuklighet vid jämförelse mellan den strålbehandlade gruppen och de som inte fick strålbehandling (Hojris et al., 1999). Den beräknade relativa risken för hjärtsjuklighet vid 12 år var numeriskt något lägre för den strålbehandlade gruppen, relativ risk 0,86 (95 % KI 0,57–1,29). Enligt Darby och medarbetare ska risken för strålinducerad hjärtsjuklighet bli synlig från och med 5 år efter given behandling (S. C. Darby et al., 2013). Greger Nilsson har i sin avhandling visat att ischemisk hjärtsjukdom kan uppstå efter en lokal stråldos i LAD (G. Nilsson et al., 2012), och Anna-Karin Wennstig har visat ett samband mellan erhållen stråldos i LAD och risk för senare koronar intervention i aktuellt kranskärl (Wennstig et al., 2019). Dock visade Darbys svensk-danska studie att medelhjärtdosen hade större betydelse för sen hjärttoxicitet än dosen i koronarkärlen (S. C. Darby et al., 2013). Dessutom är ökningen av icke-bröstcancerrelaterad dödlighet efter strålbehandling med tangentiella fält efter bröstbevarande kirurgi (n = 7 311), något som i regel ger en inte försumbar dos i koronarkärlen, i metaanalysen från 2005 låg den på 0,1 % (5,4 % jämfört med 5,3 %) efter 15 år i de något modernare studierna (EBCTCG et al., 2005). En holländsk registerstudie av 10 000 kvinnor med DCIS som genomgick bröstbevarande kirurgi med eller utan tangentiell strålbehandling mot bröstet hade en uppföljningstid på 8 år för de som strålats. Analysen visade ingen ökad hjärtsjuklighet hos dem som hade strålbehandlats jämfört med de som endast genomgått kirurgi. Det var heller ingen skillnad mellan de som strålbehandlat höger eller vänster bröst (Boekel et al., 2014).

Konklusionen är att konventionell tangentiell strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi som ger en medeldos till hjärtat på 3,8 Gy (vänster) till 1,8 Gy (höger) hos hjärtfriska kvinnor inte ger någon detekterbar ökning av hjärtdödlighet inom 10 år (++++). För 50-åriga kvinnor som är hjärtfriska är riskökningen 0,3 % till och med 80 års ålder vid en hjärtmedeldos på 4 Gy (++++). För kvinnor som är rökare eller har andra risker för hjärtkärlsjukdom är riskökningen flerdubbelt högre (++++). 

14.3.2.3

Andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating

Andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating, har visats ge lägre doser till hjärta och lunga (Boda-Heggemann et al., 2016; C. W. Taylor et al., 2015). Denna teknik bör användas vid lokoregional strålbehandling av vänstersidiga tumörer och i synnerhet om IMN inkluderas i target. Medelhjärtdosen bör då bli 4 Gy eller lägre, vilket ger en försumbar kardiell risk hos hjärtfriska individer. Vidare bör gating användas vid lokoregional behandling av rökare, patienter med ökad risk för hjärt- eller lungsjukdom och vid avvikande anatomi såsom pectus excavatum. Vid lågrisktumörer och ovanstående riskfaktorer ska man inte glömma möjligheten att helt avstå från strålbehandling, särskilt vid ER-positiv tumör hos äldre kvinnor som behandlas endokrin terapi. Vid bröstcancer med friska lymfkörtlar och strålbehandling av kvarvarande bröst och riskfaktorer för hjärt- eller lungsjukdom kan givetvis targetområdet minskas ner så att belastningen på hjärta och lungor blir acceptabelt låg.

Andningsstyrd strålbehandling ger möjlighet till lägre medeldos i hjärta och lunga (++++). Med gatingteknik kan man ge strålbehandling mot bröst/bröstkorgsvägg samt regionala lymfkörtlar i axill, fossa infra- och supraclavicularis samt mot parasternalområdet interstitium 1–3 till de flesta patienter till en medelhjärtdos på < 4 Gy (+++).

Mätbar klinisk nytta av gating torde finnas hos patienter som utan gating ligger på en medeldos på hjärtat > 7–8 Gy eller något lägre om hen är rökare eller har anamnes på hjärt- eller lungsjukdom (++).

14.3.3

Strålbehandling efter partiell mastektomi vid duktal cancer in situ (DCIS)

Strålbehandling mot bröstet efter partiell mastektomi minskar risken för både ny DCIS och ny invasiv cancer. En studie från Svenska bröstcancergruppen med 1 046 patienter och 20 års uppföljning visade att den kumulativa risken för ipsilaterala brösthändelser var 20 % i den strålbehandlade och 32 % i den icke-strålbehandlade gruppen, vilket gav en relativ riskminskning på 37,5 % (Warnberg et al., 2014). Den absoluta riskminskningen var 10 % för in situ-återfall och 2 % för invasiva återfall (Warnberg et al., 2014).

Kardiovaskulära komplikationer till strålbehandling av DCIS finns beskrivna i en registerstudie från Holland (Boekel et al., 2014) med totalt drygt 10 000 fall som var < 75 år vid diagnos och som behandlats 1989–2004. Med 10 års medianuppföljning kunde man inte se någon ökad risk för incident kardiovaskulär sjuklighet eller överdödlighet vid jämförelse mellan de som fått bröstbevarande kirurgi följt av strålbehandling jämfört med de som enbart opererats. Det var heller ingen skillnad mellan de som fått strålbehandling mot höger respektive vänster bröst. Det gjordes även en analys av standardiserad dödlighetskvot (SMR) där man använde sig av en kontrollgrupp bestående av matchade kvinnor utan bröstcancerdiagnos. Intressant nog hade kvinnor med DCIS en lägre dödlighet i hjärt-kärlsjukdomar med en SMR på 0,77 (95 % KI 0,67–0,89) medan total dödlighet inte skiljde sig mellan fall och kontroller (Boekel et al., 2014). Närmast identiska resultat visas i en färsk studie på en svensk DCIS-population ur BcBase av Lotta Wadsten (Wadsten et al., 2018). Dessa två studier illustrerar att kvinnor med screeningupptäckt bröstcancer är hjärtfriskare vid baseline än sina medsystrar utan bröstcancer, och att selektion till strålbehandling ytterligare anrikar en hjärtfrisk population. 

År 2010 publicerades en metaanalys av 4 randomiserade studier av strålbehandling vid DCIS (Correa et al., 2010). Denna visar att alla subgrupper av DCIS har signifikant färre lokala återfall efter strålbehandling. Således var det inte möjligt att identifiera någon subgrupp som kunde avvara strålbehandling (++++). Någon påverkan på överlevnadstiden påvisades inte (++++). 

Precis som vid invasiv cancer är dock vinsten med behandling beroende av den absoluta risken för återfall och begränsad för subgrupper med små screeningupptäckta tumörer. Därför rekommenderas att strålbehandling kan avstås för grad 1–2-tumörer < 15 mm som är borttagna med radikal marginal framför allt hos postmenopausala patienter. Beslutet att avstå från strålbehandling förutsätter alltid en diskussion med den enskilda patienten (++). 

Det saknas publicerade randomiserade studier av hypofraktionerad strålbehandling av DCIS. Dock är TROG 0701 DCIS-trial färdiginkluderad och ger framöver svar på om 42,5 Gy/16 fr är likvärdigt med 50 Gy/25 fr. Ett antal retrospektiva studier där man företrädesvis använt 42,5 Gy/16 fr finns sammanställda i en metaanalys (++) (C. Nilsson et al., 2015). Det är även rimligt att använda START fraktionering 40,05 Gy/15 fr, som en extrapolering av resultaten från strålbehandling av invasiv cancer, framför allt för kvinnor över 50 år (då boost gavs framför allt till de under 50 år i START). Dock saknas studier för att särskilja vilken hypofraktionerning som är bäst.

14.4

Ledtider för strålbehandling

Det finns inga randomiserade studier av intervallet mellan operation och påbörjad strålbehandling. I en systematisk översikt från 2016 identifierade man 10 studier av hög kvalitet som rapporterade data om fördröjd start av strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi och effekten på lokala återfall (Gupta et al., 2016). Sammanlagt 13 291 patienter ingick i dessa studier som visade en ökad relativ risk för lokalt återfall på 1,08 per månads fördröjning (95 % KI 1,02–1,14 %). Det betyder att patienter med bröstcancer av lågrisktyp där risken för lokala återfall ligger på 5 % inom 10 år får en riskökning på 0,4 % vid en månads fördröjning, medan en patient med biologiskt aggressiv tumör (exempelvis trippelnegativ grad 3 pN0+), som utan strålbehandling bör ha en lokoregional återfallsrisk på upp mot 40 % inom 10 år, kan förmodas få en absolut riskökning på 3,2 %. Fyra studier med 2 207 patienter visade sammantaget att risken för död inte ökade, relativ risk 0,99.

14.4.1

Ordningsföljd och systembehandling

Det förelåg ingen skillnad mellan studier där patienterna fick cytostatika först och strålbehandling därefter, jämfört med studier där strålbehandlingen följde efter operationen. Författarnas konklusion var att väntetiden till start av strålbehandling ska hållas så kort som det är praktiskt möjligt. Det betyder att intervallet bör vara minst 3 veckor från operation, eftersom operationssåret måste läka innan strålbehandlingen påbörjas. Även ur patientperspektivet är det väsentligt att väntetiden inte blir för lång; en maximal väntetid från operation till strålbehandlingsstart på 42 dagar eftersträvas, vilket också föreskrivs enligt SVF.

Endokrin behandling kan ges samtidigt med strålbehandling, vilket har visats i en randomiserad fas 2-studie med letrozol (Bourgier et al., 2016). Någon randomiserad studie av start av TAM före eller efter strålbehandling har inte gjorts. I till exempel den stora DBCG 82c-studien gavs dock TAM samtidigt med strålbehandling med signifikant förbättrad överlevnad (Overgaard et al., 1999). Efter avslutad cytostatikabehandling bör ledtiden vara 4 veckor till start av strålbehandling. Minst 80 % av patienterna bör påbörja behandling inom dessa tidsintervall (++).

14.5

Invasiv bröstcancer

14.5.1

N0-sjukdom

Efter partiell mastektomi

  • Standardbehandlingen är strålbehandling mot det kvarvarande opererade bröstet (A).
  • Till kvinnor > 50 år: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++).
  • Till kvinnor 41–50 år: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka + boost 10–16 Gy, 2 Gy/fr (++++).
  • Till kvinnor ≤ 40 år: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka + boost 16 Gy, 2 Gy/fr (++++).
  • Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. I andra hand föreslås boost mot operationsområdet till en dos av 56 Gy, dvs. 40 Gy/15 fr följt av 16 Gy/8 fr (++++).
  • Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering (+++).
  • Partiell bröstbestrålning (PBI), 40 Gy/15 fr, kan ges om ≥ 60 år, grad 1–2, ≤ 2 cm, unifokal, ER+, HER2-neg, marginal 2 mm, N0, med endokrin behandling samt ska ej vara lobulär ca (++++).

 

Efter mastektomi

  • Vid T1–T2-tumörer (≤ 5 cm) som är radikalt avlägsnade ges ingen strålbehandling (++++).
  • Vid T3–T4-tumörer (> 5 cm) eller utbredd multifokal växt (extent > 50 mm) ges strålbehandling mot thoraxväggen, (vid T4-tumör överväg att inkl regionala lymfkörtlar) 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka) (+++).
  • Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. I andra hand ges strålbehandling mot thoraxväggen med boostdos mot det icke-radikalt opererade området till en dos av 56 Gy, dvs. 40 Gy/15 fr följt av 16 Gy/8 fr (++++).
  • Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering (+++).
  • Ingen strålbehandling mot regionala lymfkörtlar (övervägs dock vid T4-tumör).
14.5.2

pN+-tumör – efter partiell mastektomi

T1–T2-tumörer

  • Till kvinnor > 50 år ges strålbehandling, 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka mot det kvarvarande bröstet (++++).
  • Till kvinnor 41–50 år ges strålbehandling mot det kvarvarande bröstet med 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr och boost 10–16 Gy, 2 Gy/fr mot operationsområdet (++++).
  • Till kvinnor ≤ 40 år ges strålbehandling mot det kvarvarande bröstet med 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka och boost 16 Gy, 2 Gy/fr mot operationsområdet (++++).
  • Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering (+++).

 

Lymfkörtelmetastaser

  • Vid mikrometastaser: Ingen postoperativ strålbehandling mot regionala lymfkörtlar.
  • Om ITC/mikromet efter preoperativ behandling ska dock strålbehandling ges (+++).
  • Makrometastas oavsett antal: Strålbehandling mot axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitierna 1–3: 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++). Vid lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar kan parasternalområdet uteslutas (++).
  • Om endast en makrometastas och tumören är av grad 1, överväg att endast ge strålbehandling mot kvarvarande bröst (++).
  • Om färre än 10 lymfkörtlar utrymts ska lokoregional strålbehandling övervägas även vid endast en lymfkörtelmetastas och grad 1 (++++).
  • Studiepatienter behandlas enl studieprotokoll.
14.5.3

N+-sjukdom – efter mastektomi

T1–T2-tumörer

  • Vid radikalt opererad tumör i bröstet och adekvat axillutrymning med minst 10 utrymda lymfkörtlar, gäller följande för bestrålning av thoraxvägg och lymfkörtelstationer.
  • Vid mikrometastaser: Ingen postoperativ strålbehandling (+++).
  • Makrometastas oavsett antal: Strålbehandling mot thoraxvägg, axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitier 1–3, 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++). Vid lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar kan parasternalområdet uteslutas (++).
  • Om endast en makrometastas och tumören är av grad 1, kan man avstå från strålbehandling (++).
  • Om färre än 10 lymfkörtlar utrymts ska lokoregional strålbehandling övervägas även vid enbart en lymfkörtelmetastas och grad 1 (++++).

 

T3–4- och N+-tumörer

  • Strålbehandling mot thoraxvägg och lymfkörtelstationer (om T4 även vid en mikrometastas) omfattande axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitier 1–3, 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++).
  • Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. Om radikalitet fortfarande inte uppnåtts ges alltid strålbehandling mot thoraxväggen med boostdos mot det icke-radikalt opererade området till en dos av 56 Gy, dvs. 40 Gy/15 fr följt av 16 Gy/8 fr. Om makroskopisk kvarvarande tumör bör slutdosen i tumörområdet vara 70 Gy i EQD2 (++++).
14.5.4

Duktal cancer in situ

Efter partiell mastektomi

  • Standardbehandlingen är strålbehandling mot den kvarvarande delen av det opererade bröstet, hypofraktionering kan användas, i första hand 42,56 Gy/16 fr, 2,66 Gy/fr, 5 fr/v, men även 40 Gy/15 fr, 2,67 Gy/fr, 5 fr/vecka är rimligt, framför allt för kvinnor över 50 år (++).
  • Överväg att avstå från strålbehandling för patienter med låg risk för återfall om allt av följande föreligger (++):
    • tumör mindre än 15 mm
    • nukleargrad 1 eller 2 utan nekroser
    • resektionsmarginal större än 2 mm.

 

Efter mastektomi

  • Ingen postoperativ strålbehandling (++++).

Tabell 2. Postoperativ strålbehandling vid invasiv bröstcancer

Postoperativ strålbehandling

N-status

T-status (mm)

Operation

Strålbehandlingsområde

0

 

 

 

 

0–50 (+ ev. T3)

Bröstbev.

Bröst*#

 

0–50

Mastektomi

Ingen strålbehandling

 

> 50 (T3/multifokal)

Mastektomi

Thoraxvägg

 

T4

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt inkl. parasternal

1 makromet.

 

 

 

 

0–50

Bröstbev.

Bröst* + regionalt§

 

0–50

Mastektomi

Ingen strålbehandling alt. thoraxvägg + regionalt§

 

> 50/T4

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt inkl. parasternal

 2 met.

 

 

 

 

0–50

Bröstbev

Bröst* + regionalt**

 

0–50

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt**

 

> 50/T4

Mastektomi

Thoraxvägg + regionalt**

Vid all lokal och lokoregional strålbehandling, dvs vid ev inkl av parasternalkörtlarna, ska en nytta-riskanalys göras som baseras på hjärt-lunganamnes, inkl. tobaksbruk, bröstcancerns riskprofil samt estimerade doser till riskorgan enligt dosplan.

Om patienten har positiv portvaktskörtel och ej genomgår axillutrymning, ska axill nivå 1–3 samt fscl ingå i targetvolymen.

* Boost mot operationsområdet efter bröstbevarande kirurgi om kvinnan är ≤ 50 år.
Man kan välja att ge en motsvarande boostdos med hypofraktionering.

# Partiell bröstbestrålning (PBI), 40 Gy/15 fr, kan ges om ≥ 60 år, grad 1–2, ≤ 2 cm, ER+, HER2-neg, marginal 2 mm, N0, med endokrin behandling samt ska ej vara lobulär cancer (++++).

§ Strålbehandling mot regionala lymfkörtelstationer är standard inkl. parasternal.
Överväg att avstå från att strålbehandla regionala lymfkörtlar om histologisk grad 1.
Parasternaltarget kan utelämnas om lateral tumör och 1-3 positiva lymfkörtlar.
Om färre än 10 lymfkörtlar utrymts rekommenderas strålbehandling för alla patienter med en makrometastas.

** Strålbehandling mot regionala lymfkörtlar är standard inkl. parasternal.
Parasternaltarget kan utelämnas om lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar.

Se riktlinjer, inkl dosconstrains, för teknik vid strålbehandling vid bröstcancer från Svenska Bröstradioterapigruppen, SBRG.

Nästa kapitel
15 Postoperativ medicinsk tilläggsbehandling