Postoperativ strålbehandling
Sammanfattning
- För invasiv bröstcancer finns starkt vetenskapligt stöd för att postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi minskar risken för återfall med hälften, och minskar den bröstcancerspecifika dödligheten med en sjättedel, (++++).
- Vid bröstcancer med metastas till axillära lymfkörtlar ger lokoregional strålbehandling som innefattar parasternala lymfkörtlar enligt EBCTCG:s metaanalys 2023 2,7 % respektive 4,5 % minskad risk för bröstcancerdöd efter 15 år vid 1–3 respektive 4 eller fler positiva lymfkörtlar. (++++).
- Regional strålbehandling ger en lägre risk för lymfödem i armen än axillutrymning på nivå 1–2,5 % mot 13 % (+++).
- Axillutrymning följd av lokoregional strålbehandling ger en högre risk för lymfödem än axillutrymning följd av lokal strålbehandling enbart, absolut risk 8,5 % mot 4,5 % (+++).
- Hypofraktionerad strålbehandling mot bröstet eller bröstkorgen med 5,2/26 Gy har inte visat sig vara sämre än 2,67/40 Gy avseende lokalt återfall eller biverkningar i en randomiserad studie med medianuppföljning på 5 år (+++).
- Hypofraktionerad strålbehandling mot bröstet eller bröstkorgen med 5,2/26 Gy är ett alternativ till standardstrålbehandling för patienter ≥ 51 år med invasiv cancer eller DCIS. Det hypofraktioneringsschemat ska inte användas hos yngre patienter eller vid regional lymfkörtelbestrålning i avvaktan på längre tids uppföljning av randomiserade data.
- Andningsstyrd behandling ger ett signifikant minskat dosbidrag till hjärta och lungor (++++). Om medelhjärtdosen utan gating ligger på 7–8 Gy (en dos som ofta uppnås vid vänstersidig lokoregional behandling inkl. parasternalområdet) eller på cirka 4 Gy samtidigt som patienten har riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lungsjukdom, bedöms gating vara av kliniskt värde (++).
- Hos patienter med rökanamnes är nytta-riskanalyser extra viktigt, speciellt noteras riskökningen för lungcancer efter strålbehandling (+++).
- Postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande operation av DCIS ger en ungefär halverad risk för lokala återfall av både invasiv typ och in situ-typ (++++).
- För alla bröstcancerpatienter medför strålbehandling minskad risk för lokala återfall. Denna positiva effekt måste dock vägas mot biverkningarna av strålbehandling. För vissa patienter kan biverkningarna vara mycket besvärliga och irreversibla.
Flera randomiserade studier och metaanalyser visar samstämmigt att postoperativ strålbehandling (RT) minskar risken för lokala återfall och ökar den bröstcancerspecifika överlevnaden både efter mastektomi och bröstbevarande kirurgi (BCS) 302620.
Den absoluta minskningen av lokoregionala återfall, fjärråterfall och bröstcancerdödlighet är beroende av hur stor grundrisken är för återfall, vilket i sin tur beror av tumörstorlek, tumörtyp, lymfkörtelstatus, patientens ålder och operationstyp 347.
Äldre randomiserade studier har rapporterat överrisker för annan dödlighet än i bröstcancer när RT givits, huvudsakligen i hjärt-kärlsjukdom 302. Även risk för lungcancer bör beaktas 621. Risken är dock låg för hjärtfriska icke rökande patienter 622. Dosen till hjärta och lungor begränsas med andningsstyrd strålbehandling, så kallad gating, och tekniken finns beskriven av Svenska Bröstradioterapigruppen. Det är också ytterst angeläget med rökavvänjning för att minimera riskerna för hjärtsjukdom och lungcancer efter RT för bröstcancer.
Strålbehandling av cancer in situ
Pleomorf lobulär cancer in situ (LCIS)
Vid klassisk lobulär cancer i situ rekommenderas inte strålbehandling. Vid pleomorf LCIS rekommenderas dock strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi enligt samma principer som vid DCIS.
Duktal cancer in situ (DCIS)
En metaanalys av 4 randomiserade studier där patienterna opererats med BCS och randomiserats till postoperativ strålbehandling (RT) eller ej publicerades 2010 492. Denna visade efter 10 år en reduktion av ipsilaterala brösthändelser med 15 % (28 % utan RT, 13 % med RT). Ingen skillnad i bröstcancerdödlighet sågs efter 10 år 492. En av de ingående studierna i metaanalysen var den svenska randomiserade SweDCIS 623. Med 20-årsuppföljning visar SweDCIS 32 % kumulativ risk för ipsilateral händelse hos icke strålbehandlade, jämfört med 20 % hos strålbehandlade. Denna skillnad bestod till 10 % av färre in situ-återfall och till 2 % av färre invasiva återfall 623. Ingen förbättring i bröstcancerspecifik dödlighet kunde noteras.
Liksom vid invasiv cancer är vinsten med behandling beroende av den absoluta risken för återfall och begränsad för subgrupper med små screeningupptäckta tumörer. Därför har tidigare vårdprogram som möjlighet tagit upp att avstå strålbehandling för patienter med DCIS grad 1–2-tumörer, < 15 mm som är borttagna med radikal marginal. Internationellt har ofta de s.k. RTOG-kriterierna använts för att potentiellt avstå strålbehandling. Dessa innefattar screeningupptäckta, ej palpabla tumörer, < 2,5 cm, opererade med marginal ≥ 3 mm, och av grad I eller II 624. Metaanalysen har dock inte med dessa klassiska kliniska kriterier kunnat identifiera en lågriskgrupp där strålbehandling med säkerhet kan avstås 492. RTOG:s lågriskkriterier, såväl som de tidigare vårdprogramkriterierna ovan, har applicerats på data från SweDCIS-studien och den absoluta 10 års-risken för en brösthändelse (invasiv + in situ) utan RT var 11,6 % för patienter med tumörer som uppfyllde RTOG-lågriskkriterier respektive 15,9 % med tidigare vårdprogramkriterier 625. Med tanke på att bröstcancerdödligheten inte påverkas är det dock rimligt att avstå RT om lågriskkriterier föreligger, under förutsättning att en diskussion förts med patienten.
Efter mastektomi vid enbart DCIS finns inte indikation för postoperativ strålbehandling.
2022 publicerades den randomiserade BIG 3-07/TROG 07.01-studien 626. Denna visade att hypofraktionering med 16 fraktioner till 42,5 Gy fungerar lika bra som 2 Gy till 50 Gy samt att boost sänker risken för ny händelse i samma bröst inom 5 år från 7,3 % till 2,9 % 626. Boost ökade dock risken för grad 2-smärta i bröstet från 10 % till 14 %. Efter dialog med patienten är det rimligt att använda boost i samma ålderskategorier som för invasiv cancer, d.v.s för patienter ≤ 50 år. Samma fraktioneringsmönster används som för invasiv cancer (se fraktioneringsavsnitt bröst, se 14.2.3).
Strålbehandling mot kvarvarande bröst efter bröstbevarande kirurgi vid körtelnegativ (N0) invasiv bröstcancer
I en metaanalys av Early breast cancer collaborative group (EBCTCG) innehållande 17 randomiserade studier +/- RT efter BCS, noteras efter 10 års-uppföljning av patienter med friska lymfkörtlar (N0) 23 % lokala återfall som första händelse utan RT, jämfört med 7 % med RT 347. Den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten efter 15 år var 3,3 % och den totala överlevnadsvinsten 2,8 % för de patienter som strålbehandlats 347. Bland N+-patienter som inte strålbehandlats fick 43 % lokala återfall efter 10 år jämfört med 12 % av de strålbehandlade 347. Motsvarande bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år var 8,5 % till förmån för de strålbehandlade. Sammantaget kunde ungefär ett dödsfall vid 15 år undvikas för vart 4:e återfall som RT förhindrat vid 10 år. Dessa studier gör att RT mot bröstet är standard efter BCS för invasiv bröstcancer.
Möjligheter att avstå från strålbehandling mot bröstet vid invasiv hormonreceptorpositiv lågrisktumör
Flera randomiserade studier har jämfört endast endokrin behandling mot endokrin behandling + RT efter BCS 627628. Inom Prime II-studien som 2023 rapporterat 10 års data inkluderades patienter över 65 år med hormonreceptorpositiv och lymfkörtelnegativ tumör. Man noterade 9,5 % risk för lokalt återfall med endast endokrin behandling att jämföras med 0,5 % risk med endokrin behandling + RT 627. Ingen överlevandsskillnad har ännu observerats i Prime II 627.
I den svenska randomiserade studien SweBCG91RT har man med klassiska kliniska kriterier inte kunnat identifiera någon lågriskgrupp där RT kan avstås 629, men här gavs inte heller endokrin behandling. En svensk prospektiv enarmad kohortstudie där strålbehandling avstods efter bröstbevarande kirurgi startade 2006 och inkluderade totalt 603 patienter ≥ 65 år med radikalt opererad ≤ 20 mm ER-positiv tumör, grad I–II, icke-lobulär histologi. Samtliga gavs endokrin behandling 630. Femårsuppföljning visade 1,2 % (95 % KI 0,6–2,5 %) ipsilaterala återfall och fortsatt uppföljning är angelägen 630. I en nyligen publicerad enarmad kanadensisk studie utan RT efter BCS, Lumina 631, noteras hos patienter med luminal A–sjukdom, med lågt ki67 och ålder > 55 år 2,3 % risk för lokalt återfall inom 5 år med endast endokrin behandling. Även här är uppföljningstiden kort och för luminal sjukdom förväntas flera sena återfall.
Det pågår många studier för att med genexpression bedöma strålbehovet. Genprofiler av möjlig relevans för att avgöra vem som har nytta av strålbehandling har tagits fram i den svenska randomiserade studien SweBCG91RT 632633. Dessa genprofiler behöver ytterligare validering innan de kan användas i klinisk praxis.
Sammanfattningsvis gäller för ER-positiv bröstcancer som uppfyller lågriskkriterier enligt ovan att man i samråd med patienten kan överväga att avstå RT och endast ge endokrin behandling om man accepterar en viss ökad lokal återfallsrisk. Det är dock angeläget att patienten verkligen tar sin hormonella behandling om RT ska avstås. Detsamma gäller för äldre patienter med samsjuklighet. För lågrisktumörer där man ämnar avstå endokrin behandling bör dock RT ges.
Partiell bröstbestrålning
Majoriteten av återfallen efter BCS är lokaliserade i eller intill det ursprungliga operationsområdet. Detta är bakgrunden till studier som jämfört RT mot operationssektorn, det vill säga partiell bröstbestrålning (PBI) samt accelererad partiell bröstbestrålning (APBI), med RT mot hela bröstet (WBRT).
Engelska Import-Low är en randomiserad studie, där patienter > 50 år, med invasiv duktal tumör, < 3 cm, grad 1–3, pN0–1, marginal ≥ 2 mm, unifokal, ej lobulär cancer randomiserades till en av nedanstående tre armar 634:
- standardarm: hela bröstet 2,67/40 Gy
- reducerad arm: hela bröstet 2,4/36 Gy och tumörbädd 2,67/40 Gy
- partiell arm: enbart tumörbädd 2,67/40 Gy.
Ingen skillnad fanns mellan grupperna vid 5 år vad gäller lokala, regionala och fjärråterfall, eller totalöverlevnad 634. 10 års data från import-low presenterades på ASTRO 2023 och visar fortsatt lika goda resultat för återfall med den partiella behandlingen. PBI ger mindre normalvävnadsbiverkningar relaterat till den mindre strålvolymen. Nu med 10 årsdata på import low är det rimligt att använda denna strategi även i Sverige. ESTRO publicerade ett konsensusdokument år 2022 där man ser det som rimligt att erbjuda extern PBI till kvinnor ≥ 50 år, luminal subtyp, ≤ 3 cm, ej lymfovaskulär invasion (LVI), ej invasiv lobulär cancer som har tumörer av grad 1–2 och där marginalen vid operation är > 2 mm 635.
Accelererad partiell bröstbestrålning (APBI) kan ges med intrakavitär brakybehandling, interstitiell brakybehandling, intern elektron- eller fotonbehandling alternativt vanlig extern fotonbehandling. De studier som rönt störst intresse har använt en dedikerad utrustning som behandlar sårhålan med 50 kV röntgen 636 eller elektroner 637 i form av en engångsdos i direkt anslutning till bröstoperationen på operationssalen. Metoden som använder 50 kV röntgen är i kliniskt bruk i vissa länder medan metoden med elektroner används inte kliniskt.
I en systematisk översikt av PBI/APBI var riskkvoten för ipsilaterala lokala återfall mellan PBI/APBI och helbröstbesträning 1,21 (95 % KI 1,03–1,42; 8 studier med 13168 patienter) 638, medan risken för fjärrmetastaser och död inte skilde sig åt mellan grupperna. Konklusionen är att APBI tycks ge en något ökad risk för lokala återfall men ej sämre överlevnad än helbröstbestrålning. Urvalsmodeller av lämpliga patienter för ABPI publicerades av ESTRO 2010 639. En prospektiv kohortstudie av ABPI med brakybehandling givet som engångsdos 20 Gy i direkt anslutning till bröstoperationen pågår vid Universitetssjukhuset i Örebro.
Fraktionering
Historiskt har standardfraktionering vid adjuvant RT för bröstcancer varit 50 Gy/25 fraktioner I slutet av 1990-talet och början av 2000-talet genomfördes dock flera studier som undersökte möjligheten att ge en milt hypofraktionerad behandling (> 2Gy/fraktion och dag). Whelan-studien randomiserade 1 234 kvinnor efter BCS till strålbehandling mot kvarvarande bröst med 42,56 Gy/16 fraktioner vs 50 Gy/25 fraktioner 640. Efter 10 år sågs ingen skillnad i lokala återfall (6,2 % vid 42,56 Gy vs 6,7 % vid 50 Gy) eller överlevnad. START-studierna inkluderade totalt > 4 400 patienter, varav 2 215 i START-B som randomiserade mellan 40,05 Gy/15 fraktioner vs 50 Gy/25 fraktioner 641. Ej heller här sågs någon skillnad i återfall eller överlevnad. Snarare sågs i START B en trend till färre lokoregionala återfall i gruppen som fick hypofraktionering (4,3 % vid 40 Gy vs 5,5 % vid 50 Gy, 95 % KI 0,51–1,16). Senbiverkningarna telangektasier, bröstödem samt bröstsammandragning var signifikant lägre vid 40 Gy. En metaanalys inkluderande bl.a. dessa studier och totalt 8 228 patienter kunde inte påvisa någon skillnad mellan 50 Gy/25 fraktioner och hypofraktionering (28,5–42,5 Gy givet med 5–16 fraktioner) avseende lokala återfall, bröstcancerspecifik överlevnad, total överlevnad, toxicitet, eller kosmetiskt utfall 642.
Fast Forward-studien inkluderade strax över 4 000 kvinnor 2011–2014 och randomiserade mellan 40,05 Gy/15 fraktioner vs en ultrahypofraktionerad behandling med 26,0 Gy/5 fraktioner alt. 27,0 Gy/5 fraktioner 643. Efter en medianuppföljning på 71,5 månader sågs ingen skillnad i återfall eller överlevnad (lokala återfall 2,3 % vid 40 Gy, 2,0 % vid 27 Gy, 1,5 % vid 26 Gy). Påverkan på normalvävnad bedömdes av läkare, patienterna själva samt via fotografier. En något försämrad kosmetik sågs i armen som fick 27 Gy jämfört med 40 Gy, medan inga signifikanta skillnader fanns mellan 26 Gy och 40 Gy. Uppföljningstiden är fortfarande relativt kort. Samtidigt har data från tidigare studier, bland annat START-B, visat att skillnaderna mellan studiearmarna avseende återfall och biverkningar är relativt konstanta mellan 5 och 10 år640641643.
Således rekommenderas vid strålbehandling mot bröst-toraxvägg 40,05 Gy/15 fraktioner för patienter ≤ 50 år och 26,0 Gy/5 fraktioner för patienter ≥ 51 år som ej ska ha boost [635]. Detta gäller både invasiv tumör, DCIS, samt vid partiell bestrålning.
Boost
Tidigare studier har visat att en boost mot tumörbädden minskar risken för lokala återfall 644645646. I Bartelinks studie inkluderades närmare 5 500 kvinnor och randomiserades till 50 Gy +/- 16 Gy boost (givet med 2 Gy per fraktion). Efter 20 år sågs ingen påverkan på överlevnad, men däremot en minskning av lokala återfall med boost. Vinsten var störst för yngre patienter (absolut riskreduktion: ≤ 40 år ~12 %, 41–50 år ~6 %, > 50 år ~3 %). Boost ökade risken för fibros, men detta sågs framför allt hos äldre kvinnor medan risken för allvarlig fibros ej ökade för de ≤ 40 år. I START B gavs boost 10 Gy/5 fraktioner till patienter ≤ 50 år, men även till vissa äldre.
Således rekommenderas en boost till tumörbädden för kvinnor ≤ 50 år. Eftersom vinsten är störst hos de allra yngsta patienterna, samtidigt som de har lägst risk för fibros, är en lämplig dos för kvinnor ≤ 40 år 16 Gy/8 fraktioner. Medan för kvinnor 41–50 år kan en något lägre boostdos på 10 Gy/5 fraktioner i enlighet med START-B anses rimligt. Boosten kan ges sekventiellt med 2 Gy/ fraktion eller med hypofraktionering. Ett praktiskt och dosfördelningsmässigt bra alternativt är att ge simultant integrerad boost enligt Import High 647. För mer information angående doser och teknik var god se Svenska Bröstradioterapigruppens riktlinjer.
För att optimalt kunna definiera boostvolymen och hålla den så liten som möjligt rekommenderas inläggning av clips under operationen (se 13.2 Kirurgisk behandling av primärtumören – bröstbevarande kirurgi).
Strålbehandling mot toraxväggen efter mastektomi vid körtelnegativ (N0) invasiv bröstcancer
Strålbehandling efter mastektomi är generellt inte indicerad för patienter utan lymfkörtelmetastaser 620. När det gäller patienter med brösttumörer ≥ 50 mm och friska lymfkörtlar finns studier som talar både för och emot postoperativ strålbehandling. I två danska randomiserade studier noterades numeriskt en kliniskt relevant riskminskning av lokala återfall 648649. Dessutom finns också några icke-randomiserade studier vid tumörer ≥ 50 mm som ger stöd för strålbehandling mot toraxväggen 650651. Det finns dock andra studier som talar emot att strålbehov finns vid T3N0-tumörer efter mastektomi om modern systemisk behandling ges 652653.
Vårdprogrammet rekommenderar i första hand strålbehandling mot toraxväggen efter mastektomi vid T3N0M0-tumörer, men eftersom evidensläget är svagt kan individuella undantag göras i samråd med patienten. Detta kan t.ex. gälla om man önskar förbättra möjligheterna för rekonstruktion av bröstet. Data kan även extrapoleras till att innefatta kvinnor med en utbredd multifokal tumör inom ett område > 5 cm, men här är evidensläget för nyttan av RT än svagare.
Angående fraktionering mot toraxväggen rekommenderas hypofraktionerad behandling enligt START-studierna, 40 Gy/15 fraktioner för patienter ≤ 50 år och Fast Forward 26 Gy/5 fraktioner om patienten är ≥ 51 år 641643654655.
Strålbehandling mot bröst-toraxvägg och regionala körtlar vid körtelpositiv (N+) bröstcancer
I EBCTCG:s metaanalys från 2014 undersöktes nyttan av lokoregional RT efter mastektomi och axillkirurgi 620. Analysen inkluderade 8 135 kvinnor inkluderade i studier mellan 1964–1986. Sammantaget sågs ingen vinst avseende återfall eller bröstcancerdödlighet för patienter med N0-sjukdom, men däremot vid N+-sjukdom. I metaanlysen från 2023 jämfördes i stället studier där man gett mer respektive mindre körtelbestrålning 656. Vilka körtelstationer som inkluderats i respektive arm varierade mellan studierna, men den vanligaste skillnaden var ett tillägg av mammaria-interna körtlarna (IMN). Här sågs ingen nytta av en utökad strålbehandling i äldre studier, men däremot en vinst i de nyare, vilka huvudsakligen inkluderade patienter från EORTC 22922/10925, MA20, och DBCG-analysen beskrivna nedan 657658659. Den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten efter 15 år i EBCTCG:s metaanalys från 2023 var 2,7 % för patienter med 1–3 positiva lymfkörtlar och 4,5 % för dem med 4 eller fler positiva lymfkörtlar 656.
EORTC 22922/10925 inkluderade i slutet av 1990-talet/början av 2000-talet 4 004 bröstcancerpatienter med central/medial tumör alternativt N+-tumör oavsett lokalisation och randomiserade mellan helbröst-toraxväggbestrålning enbart vs tillägg av RT mot mediala fossa supraklavikularis (fscl) och IMN. Efter 15 års uppföljning sågs en vinst avseende återfall och bröstcancerdödlighet (19,8 % vs 16,0 %), men ingen signifikant skillnad i total överlevnad (70,9 % vs 73,1 %) %) 657.
MA.20 inkluderade i början av 2000-talet 1 832 kvinnor med N+ eller högrisk N0-sjukdom och randomiserade mellan RT enbart mot kvarvarande bröst efter BCS vs tillägg av RT mot körtlar i axill (nivå 1–3), fscl och IMN. Efter 10 års uppföljning sågs ingen signifikant skillnad i total överlevnad (OS) (81,8 % vs 82,8 %) eller bröstcancerdödlighet (12,3 % vs 10,3 %), men däremot en minskning av lokoregionala samt fjärråterfall (disease-free survival 77,0 % vs 82,0 %) 658.
Med dagens förbättrade systemiska behandlingar, vilken lett till en kraftigt förbättrad överlevnad och minskning av lokoregionala återfall, är ett högaktuellt ämne möjligheten till de-eskalering av regional behandlingen vid bröstcancer. AMAROS-studien inkluderade i början av 2000-talet 1 425 patienter med positiv portvaktskörtel (SN) och randomiserade mellan axillutrymning och RT mot axillen 660. Efter 10 år sågs ingen skillnad i axillärt återfall (0,93 % vs 1,82 %), totalöverlevnad eller sjukdomsfriöverlevnad, men mer lymfödem med kirurgi. Ett liknande upplägg har OTOASOR-studien som inte heller den visar någon skillnad i regionala återfall eller överlevnad efter 8 års uppföljning 416.
Den svenska SENOMAC-studien har 2015–2021 inkluderat 2 540 patienter och randomiserat mellan axillutrymning (ALND) och SN-biopsi vid makrometastas i SN 661. Regional strålbehandling gavs i båda studiearmarna. Data avseende överlevnad och återfall vid 5 år har publicerats i New England Journal of Medicine 662. Resultatet visade att den återfallsfria överlevnaden var mycket lika oavsett behandlingsarm, 89,7 % för dem som behandlats med SN-biopsi och 88,7 % för dem som genomgått axillutrymning.
Med detta avstås i dag i allt större utsträckning ALND till kliniskt nodnegativa patienter som ej fått neoadjuvant cytostatikabehandling och har en begränsad körtelspridning vid SN-biopsi. Avseende möjligheten att avstå även RT mot regionala körtelstationer till patienter med en begränsad lymfkörtelspridning är dock data fortfarande begränsade. ACOZOG Z0011 studien inkluderade i början av 2000-talet 891 patienter med positiv SN och randomiserade mellan ALND vs ingen ytterligare axillbehandling 414. Efter 5 och 10 år sågs ingen skillnad i återfall eller överlevnad (OS 83,6 % med ALND och 86,3 % med SN enbart). Studien har dock fått kritik eftersom man inte nådde sitt inklusionsmål, och en stor andel av inkluderade patienter hade enbart mikrometastas (vilka fördelades något ojämnt mellan studiearmarna). Dessutom visade en närmare analys av given RT för en andel av patienterna att 19 % fått regional RT utanför studieprotokollet, och ytterligare ~40 % RT mot kvarvarande bröst inkluderande höga tangenter som täckte en stor del av nivå I-II av axillen 419. Det är därför tveksamt om Z0011-studien kan besvara frågan om det är säkert att avstå inte bara ALND utan även regional RT vid makrometastas i SN.
Ett liknande upplägg som Z0011 har SINODAR-ONE som randomiserat 889 patienter med T1-2 tumör och 1–2 SN-makrometastaser efter BCS eller mastektomi till ALND vs ingen ytterligare axillbehandling 663. Ingen signifikant skillnad ses efter 3 år med enbart ett axillärt återfall i vardera behandlingsarmen. OP-TIMAL-studien randomiserade 487 patienter med SN-metastas till lokoregional RT vs enbart WBRT 664. Efter 5 år sågs ingen skillnad i lokoregionala återfall (3,5 % vs 3,4 %) eller sjukdomsfriöverlevnad (93,7 % vs 93,8 %).
Beroende på hur man tolkat data från Z0011-studien och nyare studier varierar rekommendationerna avseende regional bestrålning vid 1–3 SN-metastaser över Europa. Pågående studier som utvärderar nyttan av regional RT vid primär begränsad körtelspridning (utan föregående neoadjuvant behandling) är brittiska POSNOC som randomiserar patienter med T1-2 tumör och 1–2 SN-makrometastaser mellan någon form av axillbehandling (ALND eller axillär strålning) vs ingen ytterligare axillbehandling. Samt kanadensiska MA.39 som randomiserar patienter med ER+HER2- T1-2-tumör med lågt OncotypeDX och 1–3 axillmetastaser (tillåtet antal beroende på typ av kirurgi) mellan regional RT vs ingen regional RT.
Sedan april 2023 pågår även den svenska studien T-REX (Tailored regional external beam radiotherapy in clinically node negative breast cancerpatients with 1–2 sentinel node macrometastases) 665. Denna inkluderar patienter med ER+HER2- T1-2-tumör, kliniskt N0 men med 1–2 SN-makrometastaser och randomiserar mellan standard lokoregional RT eller ingen körtelbestrålning. I båda studiearmarna ges WBRT efter BCS, medan en patient i deeskaleringsarmen opererad med mastektomi inte får någon strålning (med undantaget om toraxväggsbestrålning är indicerat på grund av multifokalitet).
Fraktionering
Standardbehandling vid bröstcancer har tidigare varit 50 Gy/25 fraktioner. Detta har dock under det senaste decenniet ersatts av en mild hypofraktionering vid WBRT i och med START-studierna och Whelan studien (se ovan) 640641. I START-studierna fick 14,7 % (864/5 861) lokoregional RT. Man har för dessa patienter publicerat en separat genomgång av arm- och skulderfunktionen med medianuppföljningstid på 10 år, och finner ingen signifikant skillnad mellan konventionell och hypofraktionerad strålbehandling 666. Liknande resultat ses i ytterligare studier och retrospektiva analyser där en mild hypofraktionering inte ökat återfallsrisken och inneburit en likvärdig eller lägre biverkningsrisk 667668669. I enlighet med konsensusriktlinjer från ESTRO och St Gallen rekommenderas därför 40,05 Gy/15 fraktioner som standardfraktionering vid lokoregional RT 218635670.
Avseende ultrahypofraktionering (26 Gy/5 fraktioner) som i Fast Forward studien, finns ännu enbart data publicerade för bröst-toraxväggsbestrålning 643. Uppföljning pågår av patienter som fått lokoregional RT, men tills dessa data publicerats kan inte denna fraktionering rekommenderas vid behandling av regionala körtelstationer.
Targetvolymer
Vid regional körtelbestrålning inkluderas rutinmässigt körtlar i axillen nivå II–III samt fscl (nivå IV) i targetvolymen. För patienter som inte genomgått ALND, utan enbart SN-biopsi eller TAD (targeted axillary dissection) inkluderas även axillnivå I så som i AMAROS-studien 660.
Parasternalbestrålning
Majoriteten av de studier som visat en vinst av regional RT har inkluderat IMN i strålvolymen. I en EBCTCG-analys från 2014 inkluderades IMN i 20 av 22 analyserade studier, och även i MA.20 och EORTC 22922/10925 ingick IMN som en del av strålvolymen. Effekten specifikt av RT mot IMN har undersökts i en fransk studie där mastektomerade patienter (n=1 334) randomiserade till RT mot toraxvägg och fscl +/- IMN 671. Behandlingen gavs med äldre teknik utan modern dosplanering. Efter 10 år var OS 53,2 % för dem med IMN-RT och 49,9 % för dem utan, en skillnad som inte nådde statistisk signifikans. Risken för hjärtfibros var något högre i gruppen med IMN-RT (2,2 % vs 1,7 %).
Med detta och en oro för den överdödlighet i hjärtsjukdom och sekundära maligniteter som tidigare studier förknippat med postoperativ bröstbestrålning, beslutade man 2003 vid skapandet av gemensamma svenska riktlinjer att inte inkludera IMN i rekommenderad targetvolym, eftersom bevisad nytta ansågs tveksam i förhållande till de ökade stråldoser till hjärta och lunga IMN-bestrålning innebär. I Danmark valde man i stället att undvika IMN-RT enbart vid vänstersidig lokoregional RT, medan det fortsatt gavs vid högersidig RT. Efter 15 års uppföljning sågs en vinst avseende OS (60,1 % vs 55,4 %) samt bröstcancerdödlighet (31,7 % vs 33,9 %) för de patienter som fått en högersidig RT inkluderande IMN 659. Vinsten med IMN-RT var tydligast för kvinnor med ≥ 4 körtelmetastaser och/eller central/medial tumör. För dessa var numbers needed to treat 14 för att undvika en död i bröstcancer på 8 år 672. Ingen skillnad sågs i frekvens av ischemisk hjärtsjukdom eller icke bröstcancerrelaterad död mellan grupperna.
Dessa data ihop med modern dosplanering som ger god möjlighet att kontrollera och begränsa stråldoser till hjärta och lunga har gjort att IMN-RT idag i Sverige rekommenderas till patienter med central/medial tumör och/eller ≥ 4 körtelmetastaser.
Strålbehandling efter preoperativ systemisk behandling
Komplett patologisk remission (pCR) efter preoperativ behandling är tydligt kopplad till bättre prognos och andelen patienter som går i pCR under behandling har ökat med effektivare systemiska behandlingar. Frågan om man kan de-eskalera RT till dessa patienter har väckts, men fram tills nu har det saknats evidens från randomiserade studier. Studien NSABP B-51/RTOG 1304 har randomiserat patienter med cT1-3 N1-sjukdom som har pCR i axillen efter preoperativ behandling till lokal eller lokoregional RT. Studien som presenterades i San Antonio 2023 har inkluderat ca 1 600 patienter med en medianuppföljningstid på cirka 5 år. Axillkirurgin bestod i axillutrymning hos cirka hälften respektive enbart portvaktskörtel-biopsi hos cirka hälften. Efter 5 år var den sjukdomfria överlevnaden 92,7 % med regional RT och 91,8 % utan regional RT. Studien uppfyllde primärt uppsatta kriterier för att visa att behandling med och utan regional RT var lika bra ur effektsynpunkt. Det är därför rimligt att avstå regional RT hos patienter som konverterar från N+ till yPNO efter preoperativ behandling. Detta gäller både för patienter opererade med axillutrymning och de opererade med enbart portvaktskörtel.
ATNEC är ytterligare en pågående studie på samma patientpopulation där patienter efter en negativ portvaktskörtelbiopsi eller TAD randomiseras till antingen regional behandling (axillutrymning eller regional RT) eller inte (ingen axillutrymning, ingen regional RT) med mål att inkludera 1 900 patienter. Frågan om det går att avstå ALND hos patienter som inte erhållit pCR i SN efter preoperativ behandling studeras i ALLIANCE A011202 där patienter randomiseras till ALND och lokoregional RT alternativt enbart lokoregional RT.
Ledtider
Det saknas randomiserade data angående ledtider från operation till RT. Men en systematisk översikt avseende återfall i förhållande till fördröjd start av strålbehandling efter BCS visade en ökad relativ risk för lokalt återfall på 1,08 per månads fördröjning (95 % KI 1,02–1,14 %) 673. Den absoluta risken är relaterad till grundrisk för lokala återfall och bör således vara högre för patienter med mer biologiskt aggressiv tumör.
Ordningsföljd och säkerhet vid sekventiell/konkomittant systemisk behandling
Efter avslutad cytostatikabehandling rekommenderas en ledtid om ca 4 veckor innan start av strålbehandling. Endokrin behandling med tamoxifen eller aromatashämmare kan ges samtidigt med strålbehandling 649674. Adjuvant kapecitabin efter tidigare neoadjuvant cytostatika ges i sekvens, dvs. före eller efter RT 254.
Avseende nyare läkemedel har nyligen en stor genomgång gjorts inom ESTRO med konsensusriktlinjer avseende säkerheten att använda dessa vid adjuvant respektive palliativ strålbehandling för bröstcancer 675. Inom expertgruppen fanns en stark konsensus att trastuzumab/pertuzumab/lapatinib kan ges parallellt med strålbehandling oavsett lokalisation för denna. Trastuzumab emtansin verkar öka biverkningsrisken något om det ges parallellt med adjuvant bröstbestrålning. Samtidigt är biverkningsfrekvensen fortsatt så låg att kombinationen kan ges. Vid palliativ RT mot hjärnmetastaser har man däremot sett en ökad risk för radionekros vid samtidigt behandling med trastuzumab emtansin, så detta bör undvikas 676.
För CDK 4/6-hämmare finns ännu sparsamt med data avseende eventuella risker vid kombination med RT. Därför rekommenderas tills vidare inte konkomittant behandling i en adjuvant situation medan vid palliativ RT får en nytta vs riskbedömning göras i varje individuellt fall 677.
Avseende immunterapi finns ett flertal studier som visar att kombination med RT är säker [678], även om data specifikt vid RT för bröstcancer ännu är begränsad. I KEYNOTE-studien sågs dock inga ökade risker med kombinationen av pembrolizumab och adjuvant bröststrålbehandling 679.
Biverkningar
Vid adjuvant RT för bröstcancer finns risk för biverkningar i närliggande organ. Lindriga akuta biverkningar från huden med irritation och rodnad är vanliga 680. Pneumonit med debut de första månaderna efter RT är relativt ovanligt med moderna strålbehandlingstekniker och ses framför allt vid regimer med potentiellt hög lungdos, t.ex. behandling som involverar IMN 681. Diagnosen ställs med hjälp av labbvärden (SR och CRP), samt en typisk radiologisk bild. Behandling utgörs av en kombination av kortison och antibiotika, där lungspecialist kan konsulteras i svåra fall 682.
Sena biverkningar kan uppstå inom de första åren till decennier efter RT. Lokala besvär inkluderar försämrad kosmetik med fibros och telangiektasier i huden, samt en risk för rörelseinskränkning i skulderpartiet och lymfödem i arm och bröst 415666. Skador på plexus brachialis är sällsynt vid fraktioner på 2–2,67 Gy 683.
En liten men signifikant ökad risk för sekundära maligniteter (framför allt lungcancer) har påvisats från 5 år efter RT, och fortsätter öka med längre uppföljning. Risk för kardiovaskulära biverkningar föreligger framför allt vid vänstersidig RT. En ökad incidens av i första hand ischemisk hjärtsjukdom men även andra kardiella tillstånd som perikardit, klaffsjukdom och hjärtsvikt har observerats inom de först åren efter RT och fortsätter öka över tid 684685. Flera studier har visat att risken för kranskärlssjukdom ökar linjärt med medeldosen till hjärtat och LAD 686687688689. Riktlinjer för dosrestriktioner till hjärtat och övriga riskorgan är angivna på Svenska Bröstcancergruppens hemsida, ”Riktlinjer-för-volymer och teknik vid strålbehandling”. Tidigare hjärt-kärlsjukdom och rökning är starka riskfaktorer för att utveckla kardiella strålbiverkningar samt lungcancer och bör beaktas vid behandlingsbeslut. Det är viktigt att rökare får ett maximalt stöd för att kunna sluta röka 622684.
Metoder med andningsstyrd strålbehandling, s.k. gating, sänker stråldos till lungor, hjärta och LAD och rekommenderas till patienter där risk för höga hjärtdoser föreligger, i första hand vid vänstersidig RT och vid lokoregional lymfkörtelbestrålning där IMN ska inkluderas. Hos patienter där det är svårt att uppnå dosrekommendationer med konventionell fotonbestrålning kan i vissa fall IMRT- och VMAT-teknik (volumetric arc therapy) ge en fördel. I dessa fall kan även protonbehandling övervägas 690691. För de patienter som uppfyller kriterierna för partiell bröstbestrålning ger detta lägre riskorgansdoser än om hela bröstet bestrålas 634.
Invasiv bröstcancer
N0-sjukdom
Efter partiell mastektomi
- Standardbehandlingen är strålbehandling mot det kvarvarande opererade bröstet (++++).
- Till kvinnor ≥ 51 år: 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktioner, 5 fraktioner/vecka (++++) alt. 26 Gy/5 fraktioner, 5,2 Gy/fraktioner, 5 fraktioner/vecka (+++).
- Till kvinnor 41–50 år: 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktioner, 5 fraktioner/vecka med simultant integrerad boost (3,05 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 45,75 Gy i boostområdet). (++++).
- Till kvinnor ≤ 40 år: 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktioner, 5 fraktioner/vecka + simultant integrerad boost (3,2 Gy/fraktion., 15 fraktioner till totalt 48 Gy i boostomårdet (++++).
- Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. I andra hand föreslås simultant integrerad boost mot operationsområdet (3,05–3,2 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 45,75–48 Gy i boostomårdet. (++++).
- Partiell bröstbestrålning (PBI), 40 Gy/15 fraktioner alternativt 26 Gy/5 fraktioner, kan ges om ≥ 51 år, luminal subtyp, < 3 cm, ej LVI, ej invasiv lobulär cancer, grad 1–2, låg och intermediär grad DCIS (storlek < 25 mm med marginal > 2 mm), unicentrisk/unifokal, > 2 mm marginal, N0, ej aktuell för cytostatikabehandling (++++).
- Vid ER-positiv, HER2-negativ invasiv bröstcancer ≤ 20 mm, grad 1–2 och N0 hos patienter >65 år som får postoperativ endokrin behandling kan man i samråd med patienten välja att avstå från postoperativ strålbehandling, till priset av en ökad risk för lokalrecidiv (++++).
Efter mastektomi
- Vid T1–T2-tumörer (≤ 50 mm) som är radikalt avlägsnade ges ingen strålbehandling (++++).
- Vid T3–T4-tumörer (> 50 mm) eller utbredd multifokal växt (extent > 50 mm) ges strålbehandling mot toraxväggen (vid T4-tumör överväg att inkludera regionala lymfkörtlar) 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktioner, 5 fraktioner/vecka (+++).
- Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. Om ytterligare kirurgi ej är möjlig kan strålbehandling ges mot toraxväggen med boostdos mot det icke-radikalt opererade område. Boosten ges lämpligen simultant integrerat med dosen 3,05–3,2 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 45,75–48 Gy (++++).
- Ingen strålbehandling mot regionala lymfkörtlar (övervägs dock vid T4-tumör).
pN+-tumör – efter partiell mastektomi
T1–T2-tumörer
- Till kvinnor ≥ 51 år ges strålbehandling med 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka mot det kvarvarande bröstet samt mot regionala lymkörtelstationer (++++).
- Till kvinnor 41–50 år ges strålbehandling mot det kvarvarande bröstet med 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion med simultant integrerad boost (3,05 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 45,75 Gy mot operationsområdet i bröstet samt 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka mot regionala lymkörtelstationer (++++).
- Till kvinnor ≤ 40 år ges strålbehandling mot det kvarvarande bröstet med 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka + simultant integrerad boost (3,2 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 48 Gy mot operationsområdet i bröstet, samt 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka mot regionala lymkörtelstationer. (++++).
Att notera runt indikation för regional strålbehandling
- Vid mikrometastaser (neoadjuvant behandling ej given): Ingen postoperativ strålbehandling mot regionala lymfkörtlar (+++).
- Om ITC/mikrometastas efter preoperativ behandling ska dock strålbehandling ges (+++).
- Makrometastas oavsett antal: Strålbehandling mot axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitierna 1–3: 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++). Vid lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar kan parasternalområdet uteslutas (++).
- Boost mot tumörbädden ges på samma sätt som vid N0 sjukdom (se ovan).
- Den regionala strålbehandlingen ska inkludera också level 1 vid positiv portvaktskörtel hos patienter som inte är axillutrymda.
- Om axillutrymd med endast en makrometastas och tumören är av grad 1, kan man överväga att enbart stråla kvarvarande bröst efter bröstbevarande kirurgi (++).
- Vid T1-2-tumör, ER+HER2 – och 1–2 SN-makrometastaser (ej axillutrymd) överväg inklusion i T-REX studien.
- För patienter som konverterar från N+ till ypN0 efter preoperativ behandling kan regional RT avstås. Detta gäller även vid kvarvarande ITC (≤ 0,2 mm). Vid mikrometastaser (> 0,2 mm) efter preoperativ behandling ska dock regional RT ges. Strålbehandling ges fortfarande mot kvarvarande bröst.
N+-sjukdom – efter mastektomi
T1–T2-tumörer
- Vid mikrometastaser (neoadjuvant behandling ej given): Ingen postoperativ strålbehandling (+++).
- Makrometastas oavsett antal: Strålbehandling mot toraxvägg, axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitier 1–3, 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++). Vid lateral tumör och 1–3 positiva lymfkörtlar kan parasternalområdet uteslutas (++).
- Den regionala strålbehandlingen ska inkludera också level 1 vid positiv portvaktskörtel hos patienter som inte är axillutrymda.
- Om axillutrymd med endast en makrometastas och tumören är av grad 1, kan man avstå från strålbehandling (++).
- Vid T1-2-tumör, ER+HER2 – och 1–2 SN-makrometastaser (ej axillutrymd). Överväg inklusion i T-REX studien.
- För patienter som konverterar från N+ till ypN0 efter preoperativ behandling kan regional RT avstås. Detta gäller även vid kvarvarande ITC (≤ 0,2 mm). Vid mikrometastas (> 0,2 mm) efter preoperativ behandling ska dock lokoregional strålning ges.
T3–4- och N+-tumörer
- Strålbehandling mot toraxvägg och lymfkörtelstationer (om T4 även vid en mikrometastas) omfattande axill, fossa supraclavicularis och parasternalområdet interstitier 1–3, 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka (++++). Vid vänstersidiga tumörer ges behandlingen med gating (+++).
- Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad är i första hand utvidgad kirurgi indicerad. Om radikalitet fortfarande inte uppnåtts ges alltid strålbehandling mot toraxväggen med boostdos mot det icke-radikalt opererade området. Boosten ges lämpligen simultant integrerat med dosen 3,05–3,2 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 45,75–48 Gy.
- Om makroskopisk resttumör bör slutdosen i tumörområdet vara 70 Gy i EQD2 (++++).
Duktal cancer in situ
Efter partiell mastektomi
- Standardbehandlingen är strålbehandling mot den kvarvarande delen av det opererade bröstet. För kvinnor ≤ 50 år, 40 Gy/15 fraktioner, 2,67 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka med simultant integrerad boost (3,05–3,2 Gy/fraktion, 15 fraktioner till totalt 45,75–48 Gy (+++).
- För kvinnor ≥ 51 år är 26 Gy/5 fraktioner, 5,2 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka (++), utan boost.
- Överväg att avstå från strålbehandling för patienter med låg risk för återfall om allt av följande föreligger, låg risk enligt RTOG (++):
– mammografiupptäckt
– icke-palpabel tumör
– < 25 mm
– nukleargrad 1 eller 2 utan nekroser
– resektionsmarginal ≥ 3 mm.
Efter mastektomi
- Ingen postoperativ strålbehandling (++++)
Tabell 3. Postoperativ strålbehandling vid invasiv bröstcancer.
|
Postoperativ strålbehandling |
|||
|
N-status |
T-status (mm) |
Operation |
Strålbehandlingsområde |
|
0 |
|
|
|
|
|
0–50 (+ ev. T3) |
Bröstbev. |
Bröst*# |
|
|
0–50 |
Mastektomi |
Ingen strålbehandling |
|
|
> 50 (T3/multifokal) |
Mastektomi |
Thoraxvägg |
|
|
T4 |
Mastektomi |
Thoraxvägg + regionalt inkl. parasternal |
|
1 makromet. |
|
|
|
|
|
0–50 |
Bröstbev. |
Bröst* + regionalt§ |
|
|
0–50 |
Mastektomi |
Ingen strålbehandling alt. toraxvägg + regionalt§ |
|
|
> 50/T4 |
Mastektomi |
Thoraxvägg + regionalt inkl. parasternal |
|
≥ 2 met. |
|
|
|
|
|
0–50 |
Bröstbev. |
Bröst* + regionalt** |
|
|
0–50 |
Mastektomi |
Thoraxvägg + regionalt** |
|
|
> 50/T4 |
Mastektomi |
Thoraxvägg + regionalt** |
|
Vid all lokal och lokoregional strålbehandling, dvs. vid ev. inklusion av parasternalkörtlarna, ska en nytta-riskanalys göras som baseras på hjärt-lunganamnes, inkl. tobaksbruk, bröstcancerns riskprofil samt estimerade doser till riskorgan enligt dosplan. Om patienten har positiv portvaktskörtel och ej genomgår axillutrymning, ska axill level 1 också inkluderas i targetvolymen för lymfkörtlar. *Boost mot operationsområdet efter bröstbevarande kirurgi om kvinnan är ≤ 50 år. Se riktlinjer, inkl. dosbegränsningar, för teknik vid strålbehandling vid bröstcancer från Svenska Bröstradioterapigruppen, SBRG. |
|||