Ärftlighet

Förekomst diskuteras i mer detalj nedan. Vid genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer utan känd bakomliggande orsak är det rimligt att innefatta generna ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 och TP53, där evidensläget för patientnytta är starkast för BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53.

Förekomst av patogen variant i bröstcancerassocierad gen hos en individ kan ha stor betydelse för den framtida hälsan. Om alla bröstcancerpatienter med en patogen variant ska identifieras måste sannolikt alla kvinnor med bröstcancer genomgå genetisk analys, och det är på sikt önskvärt att så blir fallet. Gällande rutiner baseras på att begränsa genetisk analys till grupper med högre sannolikhet att identifiera patogen variant (se rekommendation 7.2.1). Utöver aktuella riktlinjer kan även andra erbjudas genetisk analys om särskilda skäl föreligger, till exempel om det finns ett begränsat antal kända kvinnor i familjen, eller vid Ashkenazi-judisk eller isländsk härkomst (populationer med starka så kallade foundereffekter), i händelse av avsaknad av kunskap om familjehistoria (t.ex. efter adoption), eller när ett positivt mutationssvar har omedelbar betydelse för val av behandling av en patient med manifest cancer, till exempel inför ställningstagande till behandling med PARP-hämmare, men även inför senrekonstruktion med så kallad Diep-teknik. Genetisk analys i en tidigare otestad familj utförs om möjligt på en individ med aktuell malignitet i den egna anamnesen, endast i undantagsfall kan man överväga primäranalys på en frisk släkting. I rekommendationerna avser ”bröstcancer” såväl invasiv bröstcancer som duktal cancer in situ (DCIS). ”Äggstockscancer” inkluderar äggledarcancer och primär peritoneal carcinomatos.

Det är rimligt att ange livstidsrisken för bröstcancer hos kvinnor vid patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 till 50–80 % (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Livstidsrisken för äggstockscancer vid patogen variant i BRCA1 kan anges till 30–60 % respektive 10–25 % vid BRCA2 (Starkt vetenskapligt underlag ++++) 31195833-1e2d-4715-af03-fe91ccb62dbc701559068741115866092-8e7a-4bc4-97e9-83c60436c1497115590687411714e2c41-9994-4d9c-b927-c4c9bc777ef17215590687411076999f5-3113-4391-bd51-ee54ff39004d7315590687411e7250093-689e-4626-9a5e-4720959675407415590687411fa02c240-c604-4fea-9687-bcd1d4c6fc997515590687411741e4113-b116-448b-b9d5-4414dae1470276155906874116daf11cb-865d-4030-9960-84a51edb90a47715590687411.

I en stor prospektiv studie 6daf11cb-865d-4030-9960-84a51edb90a47715590687411 som inkluderade 6 036 respektive 3 820 bärare av patogena varianter i BRCA1 och BRCA2 uppskattades den genomsnittliga penetransen för bröstcancer hos bärare upp till 80 års ålder till 72 % (95 % CI 65–79 %) för BRCA1 respektive 69 % (95 % CI 61–77 %) för BRCA2. För äggstockscancer uppskattades den till 44 % (95 % CI 36–53 %) respektive 17 % (95 % CI 11–25 %).

Bröstcancer hos män: Risken för bröstcancer hos män är statistiskt förhöjd men med låga absoluta risker. För BRCA1-bärare uppgår risken vid 80 års ålder till cirka 0,4 % och för BRCA2-bärande män cirka 4 % 3870e2dd-a4fc-43ff-b625-d05c4d003da57815590687411.

Kontralateral bröstcancer observeras oftare hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare med bröstcancer än hos sporadiska fall (Starkt vetenskapligt underlag ++++). I en stor prospektiv studie anges incidensen 15 år efter första bröstcancerinsjuknande vid BRCA1 till 40 % (95 % CI 35–45 %) och för BRCA2 till 26 % (95 % CI 20–33 %). En annan prospektiv uppföljningsstudie (CARRIERS) anger risken efter 15 år till 29,2 % (95 % CI 21,2–40,2 %), respektive 23,0 % (95 % CI 16,5–32,2 %). Risken för kontralateral bröstcancer påverkas av ålder vid första bröstcancerinsjuknandet och är klart högre för kvinnor med premenopausal bröstcancer än postmenopausal bröstcancer. I CARRIERS-studien var antalet fall av kontralateral bröstcancer mycket lågt hos kvinnor som insjuknat i sin första bröstcancer > 65 års ålder, ett fall hos 43 mutationsbärare som följts upp under 8–10 år 053eddd1-9fbb-4338-8192-19c004f1770f791559068741107b21054-a022-4573-a5f2-cb691b867af28015590687411957fc997-39d3-4ce3-a29a-069368b60ae78115590687411e0fc7486-0a34-4edc-83ca-44de7982ecc582155906874116e1517e9-52a8-46d6-8531-4c40c7c2769d8315590687411.

Lokala återfall/ny primär bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling: Ett stort antal studier har påvisat en högre risk för ny bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling, incidenssiffrorna uppgår i dessa studier till mellan 12 och 49 % vid uppföljning upp till 15 år dfb1bd30-ef5c-4e42-91dd-7839527581d184155906874111fabd554-8fc4-4e5b-8c23-b9b5ae9d215b851559068741136148ac5-cf96-40b6-9c8f-9d76ddf16f65861559068741187e77f2a-be0f-4119-bd41-03ade4aa8b0987155906874117cb36084-85cb-40cc-b9bd-28afa351cb45881559068741190f76510-bf5c-4726-b6e9-1f981794691d8915590687411. En metaanalys som inkluderar data från 23 observationella studier och 3 807 patienter från BRCA-positiva familjer visar på en drygt fyra gånger ökad risk för lokoregionala återfall efter bröstbevarande behandling vs mastektomi (HR 4,54, 95 % CI 2,77–7,42), däremot sågs ingen skillnad avseende kontralateral bröstcancer, fjärråterfall eller dödlighet relaterat till behandlingsstrategi 4bc5b4cb-6542-43a4-b53a-f687a7c52e799015590687411. (Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++).

Andra maligniteter associerade med BRCA2: Manliga bärare av patogen variant i BRCA2-genen har en två till tre gånger ökad risk för prostatacancer och en fem till sju gånger ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer 741e4113-b116-448b-b9d5-4414dae147027615590687411, där livstidsrisken till 80 års ålder att insjukna i prostatacancer har estimerats till cirka 27 % 3870e2dd-a4fc-43ff-b625-d05c4d003da57815590687411. Det föreligger även en lätt ökad risk för pankreascancer hos BRCA2-mutationsbärare 3870e2dd-a4fc-43ff-b625-d05c4d003da57815590687411ef12e60b-fad9-43ba-a324-317264a776ae9115590687411f5f3cb89-3ee1-4309-955c-806edb38eae39215590687411.

I den svenska SWEA-studien cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315590687411, där 4 622 kvinnor med misstänkt ärftlig bröst- och/eller äggstockscancer erbjöds bred paneltestning, observerades patogena varianter i BRCA1 i cirka 6 % och BRCA2 i cirka 3 % av de undersökta individerna. Generna BRCA1 och BRCA2 bör ingå i genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer.

I en analys som inkluderade 524 familjer med patogena varianter i PALB2 beräknades den absoluta kumulativa bröstcancerrisken för kvinnor till 53 % (95 % CI, 44–63 %) till 80 års ålder. Risken för bröstcancer är således starkt förhöjd jämfört med den generella befolkningen, i synnerhet i familjer med fall av bröstcancer med tidigt insjuknande i den nära släkten. Risken för bröstcancer hos män skattades i studien icke signifikant förhöjd. Man observerade vidare en förhöjd risk för ovarialcancer som i absoluta tal uppgick till 5 % (95 % CI 2–10 %) upp till 80 års ålder. Även ovarialcancerrisken påverkas tydligt av förekomst av sjukdomen i den nära släkten, så att en kvinna med en nära släkting med äggstockscancer har en högre risk. Vidare observerades en lätt förhöjd risk för pankreascancer hos PALB2-mutationsbärare som uppgick till 2–3 % (95 % CI 1–4 %) add353a0-ccf4-4836-8ce8-23d089be941b9415590787411 (Starkt vetenskapligt underlag avseende ökad bröstcancerrisk hos mutationsbärare, PALB2 ++++) (Måttligt starkt underlag avseende ökad ovarialcancerrisk hos mutationsbärare PALB2 +++).

Bärare av patogen variant i PALB2 som behandlats för premenopausal östrogenreceptornegativ bröstcancer har en kraftigt ökad risk för kontralateral bröstcancer som i en stor studie uppgick till 35,5 % (95 %CI 15,0–84,0) inom tio år. Antalet östrogenreceptorpositiva fall i denna studie var relativt lågt, men man uppskattade risken för kontralateral bröstcancer i denna subgrupp klart lägre (1,9 %, 95 % CI 0,3–13,1 oavsett menopausstatus) 6e1517e9-52a8-46d6-8531-4c40c7c2769d8315590787411.

I SWEA-studien cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315590787411 sågs patogena varianter i PALB2 i drygt 0,8 % av de undersökta individerna. PALB2 bör ingå i genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer.

Patogena varianter i TP53 har associerats med Li-Fraumeni syndrom, vilket innebär en mycket hög risk för ett flertal tumörformer inklusive pediatrisk cancer. Utöver tidigt insjuknande i (ofta HER2-positiv) premenopausal bröstcancer ses typiskt binjurebarkscancer, sarkom och hjärntumörer. På senare år har också beskrivits ett hereditärt TP53-relaterat cancersyndrom som inte uppfyller Li-Fraumeni-kriterier b5fb13ab-607a-4e97-b529-67018e3de8ab9515590887411. Patogena varianter i TP53 uppstår relativt ofta de novo, vilket innebär att en individ med TP53-mutation kan sakna släkthistoria 744a217d-22a8-4009-a4b7-7d5bdd057e3696155908874114bf761cb-fb95-43a6-b869-9f7f4d2571749715590887411, men man bör också notera att eftersom varianter i TP53 ofta kan förekomma somatiskt muterade, inklusive vid CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential), bör alltid ett fynd i blodprov bekräftas via analys av annan vävnad (hudbiopsi) eller via segregationsanalys innan status som ärftlig variant fastställs cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315590887411.

Det finns en pågående svensk studie, SVEP53, i vilken man erbjuder individer med en patogen variant i TP53 en strukturerad bilddiagnostisk uppföljning med bl.a. helkropps-MR.

I SWEA-studien cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315590887411 sågs patogena varianter i TP53 i knappt 0,6 % av de undersökta individerna. TP53 bör ingå i genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer, särskilt för kvinnor som insjuknar före 45 års ålder.

Patogena varianter i övriga kända högpenetranta bröstcancerassocierade gener är mycket ovanliga, och är ofta kopplade till ärftliga cancersyndrom med specifika kännetecken. Med utökad genetisk analys har man dock för dessa gener ibland identifierat patogena varianter även i ”bröstcancerfamiljer” som inte uppfyller de klassiska syndromkriterierna, vilket kan innebära svåra gränsdragningar avseende klinisk handläggning. Tumörspecifika riskestimat är också osäkra på grund av inklusionsbias och små studier. Vid fynd av patogen variant i någon av dessa gener ska familjen handläggas i samråd med onkogenetisk mottagning med specialistkunskap kring ovanliga cancersyndrom.

Patogena varianter i CDH1 associeras med förhöjd risk för lobulär bröstcancer och diffus ventrikelcancer 744a217d-22a8-4009-a4b7-7d5bdd057e369615590987411d5096eb5-d726-46fc-8bf2-9abc846802369815590987411.
Patogena varianter i PTEN kopplas till PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) som bland annat innefattar Cowdens syndrom. I dessa familjer ses utöver bröstcancer en tydligt ökad risk för sköldkörtelcancer och endometriecancer, och en mer måttligt ökad risk för koloncancer. Den ovanliga tumörformen cerebellärt dysplastiskt gangliocytom är i det närmaste patognomon, och det förekommer ofta även benigna förändringar inkluderande makrocefali, hud- och slemhinneförändringar, och hamartomatösa intestinala polyper 744a217d-22a8-4009-a4b7-7d5bdd057e3696155909874113e4922c3-c0c9-4471-8399-b9f65408231f9915590987411.

Patogena varianter i STK11 medför Peutz-Jeghers syndrom, där diagnosen ofta ställs utifrån symtomgivande typiska hamartomatösa intestinala polyper (så kallade Peutz-Jegher-polyper) i kombination med mukokutan pigmentering. Det föreligger även en ökad risk för i första hand bröst-, kolorektal-, ventrikel-, pankreas- och (icke epitelial) ovarialcancer samt benigna könssträngstumörer (SCTAT) för kvinnor och Sertolicells-tumörer för män 744a217d-22a8-4009-a4b7-7d5bdd057e3696155909874117295c7cc-825a-4544-936b-9ad5e1b48a5e10015590987411.

I den svenska SWEA-studien förekom patogena varianter i dessa gener i en mycket låg andel av de undersökta individerna: CDH1 0,1 %, PTEN 0,02 % och inte en enda patogen STK11-variant identifierades i kohorten av 4 622 analyserade kvinnor cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315590987411. På grund av att patogena varianter i dessa gener är så ovanliga och eftersom en erfaren genetiskt kunnig läkare ofta kan identifiera dessa tillstånd anges den lägre rekommendationen avseende inklusion i genetisk rutinutredning vid bröstcancerärftlighet, d.v.s. CDH1, PTEN och STK11 kan ingå i utredningen, men vi avstår från den starkare bör-rekommendationen.

Ett flertal gener har identifierats de senaste åren där patogena varianter kopplats till en måttligt förhöjd risk att insjukna i bröstcancer. För många av dessa gener är evidensläget fortfarande oklart, och i dagsläget bör flertalet av dessa gener inte ingå i kliniska genpaneler 3e32d6d4-ebe5-4bc9-affb-976f7749e04d6715591387411ae62c13d-37be-4cb5-ba55-54d65274713510115591387411. Avseende generna ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D föreligger, baserat på stora internationella kohortstudier som inkluderar data från mer än 180 000 individer (BRIDGES och CARRIERS), tillräckliga data för att med rimlig säkerhet kunna uttala sig om den associerade cancerrisken 260cd43a-829b-416f-8a5b-138b28ee516310215591387411ed88f1fb-02db-45c6-90ca-e5de7297a2a510315591387411, oaktat att specifika data om effekt av riktade åtgärder i dessa fall är bristfälliga (se även tabell 2).

Trunkerande patogena varianter i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D uppvisar en likartad bröstcancerrisk, där livstidsrisken för bröstcancer hos mutationsbärande kvinnor i genomsnitt uppgår till 20–25 %, möjligen är risken vid patogena varianter i CHEK2 något högre än för övriga gener 957fc997-39d3-4ce3-a29a-069368b60ae78115591387411260cd43a-829b-416f-8a5b-138b28ee516310215591387411428176bc-2521-42a4-9dba-9525c24db34610515591387411. Liksom för andra bröstcancerassocierade gener modifieras dock risken av familjebilden, så att en kvinna som har både en stark familjehistoria och en trunkerande variant i någon av dessa gener kan ha en livstidsrisk för bröstcancer som överstiger 35 % 98fa3433-e924-42f3-8db7-819e835f777010615591387411. I de två fall-kontroll-studierna BRIDGES och CARRIERS sågs en association främst med ER-positiv bröstcancer för ATM och CHEK2, medan BARD1, RAD51C och RAD51D tydligare kopplades till ER-negativ inklusive trippelnegativ bröstcancer 260cd43a-829b-416f-8a5b-138b28ee516310215591387411ed88f1fb-02db-45c6-90ca-e5de7297a2a510315591387411. Samma bild sågs också i den svenska SWEA-studien cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315591387411.

I en stor prospektiv studie av risk för kontralateral bröstcancer sågs ingen signifikant riskökning hos kvinnor med ATM-variant jämfört med kvinnor utan identifierad patogen variant 6e1517e9-52a8-46d6-8531-4c40c7c2769d8315591387411. För kvinnor med bröstcancer och heterozygot bärarskap av den relativt vanligt förekommande foundermutationen CHEK2 c.1100del (även kallad 1100delC) finns evidens talande för en mer allvarlig prognos samt en högre risk för kontralateral bröstcancer jämfört med fall som inte bär denna variant 8d43b820-07ae-43c7-be89-92bb2c98ef1410715591387411. Den kontralaterala bröstcancerrisken beräknades i en studie som inkluderade olika trunkerande varianter till 11,8 % (95 % CI 6,4–21,7) 15 år efter diagnos, men var klart högre för premenopausala kvinnor (20,5 %) i synnerhet efter en östrogenreceptorpositiv bröstcancer (22,9 %) än för postmenopausala kvinnor 6,7 % (95 % CI 2,5–18,1) 6e1517e9-52a8-46d6-8531-4c40c7c2769d8315591387411. I mycket ovanliga fall ses homozygot bärarskap av CHEK2 c.1100del, och risken för kvinnlig bröstcancer är då sannolikt jämförbar med BRCA1/2-mutationsbärare 8d88cf8c-4402-4584-93be-bef36c47531410815591387411.

De uppskattade bröstcancerriskerna enligt ovan gäller för trunkerande patogena varianter. Missense-varianter (aminosyrautbyten) är oftast associerade med en så låg bröstcancerrisk att det saknar klinisk relevans, något som bland annat visats för den vanligt förekommande CHEK2 I157T 39824e42-4f00-439b-8bab-647238200d4010915591387411. Det finns dock undantag från denna regel, och vissa ovanliga missense-varianter uppvisar en kliniskt signifikant risknivå. ATM c.7271T>G, p.(Val242Gly) agerar dominant negativt, och kvinnliga bärare har en bröstcancerrisk som kan överstiga risken vid BRCA1-mutation 428176bc-2521-42a4-9dba-9525c24db34610515591387411a250fda9-b08c-4665-b60a-e1186e01277e11015591387411. Det finns även en missense-variant CHEK2 c.349A>G, p.(Arg117Gly) som nyligen i metaanalyser påvisats ha en risk i samma nivå som proteintrunkerande varianter i samma gen 4a7f1d77-836c-4b5e-932b-070d32b5210e11115591387411ca1a01a5-1406-420f-ba10-d6dc5e5cc5d511215591387411c105caad-0746-4820-a807-d48c829d0e7511315591387411.

Andra cancerrisker: Patogena varianter i RAD51C och RAD51D har associerats med en livstidsrisk för äggstockscancer som uppgår till cirka 10–15 % till 80 års ålder 925459df-b3ec-4702-823f-8cf93b2e2a8d11415591387411, men kan vara högre vid samtidiga fall av äggstockscancer i familjen. Heterozygot bärarskap av patogena varianter i ATM, BARD1 eller CHEK2 har i dagsläget inte associerats med kliniskt relevant förhöjda cancerrisker utöver bröstcancer hos kvinnor (se tabell 2).

I den svenska SWEA-studien cf765f44-4bee-45e4-bf49-d7cf1459a1a39315591387411 sågs trunkerande patogena varianter i ATM i cirka 1,6 %, BARD1 0,45 %, CHEK2 3,5 %, RAD51C 0,54 % och RAD51D 0,15 % av de inkluderade kvinnorna. Dessa gener kan ingå i genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer. Anledningen till den svagare rekommendationen är att det ännu råder osäkerhet avseende vilken nytta utökade kontrollprogram gör vid måttligt förhöjd risk för bröstcancer.

En specifik missense-variant BRCA1 c.5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q) har klart lägre risknivåer än andra patogena varianter i BRCA1, med en rapporterad kumulativ bröstcancerrisk om 20 % och äggstockscancerrisk om 6 % till 70 års ålder. BRCA1 R1699Q bör därför handläggas som en variant förenad med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, med specifika publicerade rekommendationer för uppföljning (årlig mammografi från 40 års ålder och eventuell salpingooforektomi baserat på aktuell familjehistoria 112f9e14-3ce5-41e1-9e75-7911133f392e11515591487411.

Patogena varianter i NF1 kopplas till neurofibromatos typ 1. Detta syndrom medför i allmänhet ett flertal symtom som inte är cancerrelaterade, och handläggning vid särskilt NF1-team rekommenderas (se tabell 2). Kvinnor med NF1-mutation har sannolikt en måttligt förhöjd bröstcancerrisk särskilt i åldersintervallet 30–50 år, och kvinnor och män med mutation har även en risk för bland annat gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) och maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) 744a217d-22a8-4009-a4b7-7d5bdd057e3696155915874112a8cb3cb-9afd-4ba9-b5b4-8faa79b8a5d211615591587411. Eftersom riskestimatet är osäkert, och eftersom diagnosen NF1 typiskt misstänks utifrån andra kliniska tecken än bröstcancer, rekommenderas inte att NF1 ingår i genetisk rutinutredning vid bröstcancerärftlighet. Vid misstanke om neurofibromatos typ 1 bör patienten utredas via klinisk genetik.

Cancergenetisk utredning syftar till att identifiera individer med en jämfört med normalbefolkningen förhöjd cancerrisk vilket kan leda till att riktade åtgärder rekommenderas. Beslut om utökade kontroller utöver populationsscreening och eventuell riskreducerande kirurgi ska baseras på en kvalificerad multidisciplinär bedömning som inkluderar molekylärgenetisk utredning, eventuell epidemiologisk riskvärdering samt en tolkning av vilken risk detta medför, samt potentiell nytta för individen.

Molekylärgenetisk riskbedömning. Om individen eller familjen uppfyller kriterier för genetisk analys rekommenderas att sådan erbjuds. Genetisk analys ska föregås av tydlig information (genetisk vägledning) för att säkerställa att den testade individen förstår aktuella implikationer av testresultatet för sig själv och för släkten. Sådan information kan med fördel lämnas i skriftlig form i samband med att blodprov tas på till exempel bröstkirurgisk eller onkologisk klinik vid behandlingsutredning. Genetisk undersökning föreslås innefatta generna ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 och TP53, där evidensläget för patientnytta är starkast för BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53, (se avsnitt 7.1.2, 7.1.3 samt tabell 2).

Identifierade varianter graderas enligt en femgradig skala där 5 motsvarar patogen variant (minst 99 % sannolikhet att association med risk föreligger), 4 sannolikt patogen variant (95–99 %), 3 oklar variant (VUS) (5–95 %), 2 sannolikt benign (0,1–5 % sannolikhet) respektive 1 benign (< 0,1 % sannolikhet) 209ef5b5-06c4-4d54-8b4b-ce9984f3882911715591887411. Endast varianter av grad 4–5 kan användas för kliniska beslut. Observera också att detta klassifikationssystem endast beskriver association mellan genetiskt fynd och sjukdom (fenotyp), inte klinisk relevans (i detta fall främst risknivå för bröstcancer). Vid genetisk analys påträffas regelbundet varianter av oklar klinisk signifikans (VUS). Om dessa rapporteras ska det tydligt anges att de inte kan användas för individuell riskvärdering eller behandlingsbeslut. För att kunna erbjuda en högkvalitativ genetisk analys fordras dels en hög laboratoriemässig kvalitet, dels tillräcklig kompetens att bedöma den kliniska relevansen av påvisade genetiska varianter. Eftersom detektionsmetoderna successivt har förbättrats kan det finnas skäl att upprepa analysen i familjer som genomgått mutationsscreening med äldre tekniker. Om DNA inte är tillgängligt från någon levande familjemedlem som behandlats för cancer kan man överväga att analysera DNA utvunnet från paraffininbäddat material från avliden släkting med en relevant canceranamnes.

Epidemiologisk riskbedömning. I de fall adekvat molekylärgenetisk utredning genomförts är detta i de allra flesta fall tillräckligt vid rutinmässig utredning. Risken för primär bröstcancer kan emellertid hos en bröstfrisk kvinna uppskattas även med hjälp av epidemiologiska riskmodeller. Om det är aktuellt rekommenderas i första hand CanRisk, 6b07441b-4d43-4ba7-9f7d-942f0daf0ed211815591887411, som värderar risk baserat på släkthistoria, tumörkarakteristika, molekylärgenetiska analysresultat och icke uppenbart ärftliga riskfaktorer. Modellen är tämligen användarvänlig, men man måste vara medveten om risken för felkällor eftersom den används i en situation där diagnoser ej verifierats och i populationer utanför de som ligger till grund för modellen. En specifik komponent som kan integreras i CanRisk är s.k. polygena risk scores (PRS), som utgör ett sammanslaget mått på ett flertal samverkande genetiska faktorer som är vanliga i den allmänna befolkningen (polymorfier), där forskning talar för att detta mått kan påverka riskbedömning både för bärare av mer högpenetranta genetiska varianter och för kvinnor utan sådant genetiskt fynd. Det bör dock påpekas att nyttan av PRS ännu inte validerats i prospektiva studier, och vi avråder i samstämmighet med internationella rekommendationer tills vidare från användandet av PRS utanför kliniska studier.

Kontralateral bröstcancer kan uppstå efter misstänkt ärftlig eller annan bröstcancer, och det är, i synnerhet ifall man överväger en kontralateral mastektomi, angeläget att försöka uppskatta denna sannolikhet, vilket även det kan ske med hjälp av CanRisk-modellen.

Utfallet av en cancergenetisk utredning kan bli någondera av följande:

1. Screeningen visar en patogen variant (variant av grad 4–5) i en bröstcancergen som är förenad med en ökad risk för att utveckla bröstcancer och eventuellt andra cancerformer. I familjer med patogen variant som är förenad med en starkt förhöjd risk kan presymtomatisk testning efter genetisk vägledning erbjudas individer utan cancer. I familjer med patogen variant i gen som är associerad med en måttligt förhöjd risk är presymptomatisk testning inte alltid meningsfull om utfallet inte ändrar den kliniska handläggningen, och bör förbehållas kvinnliga förstagradssläktingar till fall med bröstcancerdiagnos. Kvinnor med påvisad patogen variant ska erbjudas remiss till onkogenetisk mottagning.
2. Resultatet visar en variant av oklar signifikans (VUS). Dessa varianter ska inte ligga till grund för beslut om riktade åtgärder, och i dessa fall kan presymtomatisk testning inte erbjudas, om inte evidensläget för varianten eventuellt ändras. Diskutera vid behov fortsatt handläggning med onkogenetisk mottagning.
3. Screeningen påvisar inte någon avvikelse i bröstcancerassocierad gen. I avsaknad av positivt fynd vid genetisk analys är oftast ingen ytterligare uppföljning nödvändig. Vid behov bedöms den individuella risken med hjälp av epidemiologisk modell. Vid en mycket anmärkningsvärd familjehistoria, i synnerhet om den pekar på att det kan föreligga ett cancersyndrom som inte analyserats i utförd genetisk rutinutredning, rekommenderas kontakt med onkogenetisk mottagning för diskussion och ställningstagande till ytterligare molekylärgenetisk diagnostik.

Presymtomatisk testning. I en familj med en påvisad patogen variant ledande till en starkt eller måttligt förhöjd bröstcancerrisk kan tidigare cancerfriska individer efter noggrann cancergenetisk vägledning erbjudas s.k. presymtomatisk testning. Analysen visar om vederbörande bär eller inte bär på den genetiska förändring som medför förhöjd cancerrisk. Om presymtomatisk testning är möjlig i familjen, är sådan obligatorisk inför riskreducerande kirurgi. Vid förekomst av patogen variant i gen kopplad till en måttligt förhöjd bröstcancerrisk är beslut om presymtomatisk testning svårare, eftersom positivt fynd inte alltid påverkar den kliniska handläggningen. Presymtomatisk testning ska ske vid onkogenetisk mottagning.

Inbjudan till mammografiscreening av kvinnor över 50 års ålder kan under gynnsamma omständigheter minska bröstcancerdödligheten med upp till 30 % 1310d977-811f-4785-b998-e147b3264c915715593687411277310d2-3633-4881-9226-6ddf7ca8a0b312215593687411 (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Det är oklart om denna riskreduktion också gäller kvinnor med en ärftligt ökad risk, i synnerhet när de undersöks från en lägre ålder då känslighet hos mammografi generellt sett är lägre ba1b2337-a796-43a3-8cb4-1a64fb67f15c12315593687411. Den mammografiska densiteten hos bärare av patogen variant i BRCA1- och BRCA2 är inte högre än hos andra kvinnor, men det faktum att premenopausala kvinnor generellt sett har täta bröst är ett problem vid screening av kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, särskilt för dem under 40 års ålder 3a4b65bd-f48f-4896-976e-c30e2604104b12415593687411a71cc10a-b0a9-411e-9fc9-02d55702a272125155936874118b45f989-72b5-4770-a5b1-b23fc54c44e212615593687411.

Ultraljudsundersökning som tillägg till mammografiscreening medför en något ökad känslighet när det gäller att finna bröstcancer, framför allt hos kvinnor med mammografiskt täta bröst ba1b2337-a796-43a3-8cb4-1a64fb67f15c12315593787411fed3de30-3669-4ef2-b366-3fba5b832cd412715593787411 (Måttligt starkt underlag +++). Ett antal studier av magnetresonanstomografi (MR) talar för att denna metod erbjuder en markant ökad känslighet avseende bröstcancer i jämförelse med andra screeningmetoder hos yngre kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, men specificiteten är lägre (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Randomiserade data från mutationsbärare saknas, och sådana studier kommer knappast att kunna genomföras 14fae033-61c0-493d-b966-07ab484fff4412815593787411. Av redovisade cancerfynd i dessa studier har majoriteten diagnostiserats i stadium 0 eller 1 88ab8ffe-cd31-4853-b7eb-386dabfaccb612915593787411a5fd0026-769c-47c8-a7b8-1f3af0627804130155937874115015e32a-d55d-460d-9f57-3d95abfeb19013115593787411b7faf31d-fdce-4d8f-a366-5bc0ed71d004132155937874119e18fa31-5d24-4e1f-8f70-56ac2b11f41d13315593787411e26163ec-0815-411d-8922-0932fc3c522113415593787411, och i en icke-randomiserad jämförande studie observerades att kvinnor med ärftlig risk som undersöktes med MRT i tillägg till MG hade 70 % lägre risk att diagnostiseras med bröstcancer i stadium 2 eller högre 54023309-0e0b-4171-aecc-7fb2dba084d513515593787411 (Måttligt starkt underlag +++). För review, se Warner 2018.

Det saknas stöd för att ovarialcancerscreeningundersökningar av BRCA1/2-bärare reducerar dödligheten i äggstockscancer (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av screeningundersökningar) 20c6852e-f19a-4548-9129-706db3714e721361559388741143f928fc-a068-49d6-b04c-9bda6a5baac213715593887411, och i detta vårdprogram rekommenderas i första hand riskreducerande salpingooforektomi för BRCA1- och BRCA2-bärare efter avslutad reproduktion (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för dödlighetsreduktion). Se även Nationellt vårdprogram för äggstockscancer, epitelial och Nationellt vårdprogram för äggstockscancer.

Ett flertal äldre studier bekräftar att män med BRCA2-mutation har en förhöjd risk avseende i synnerhet tidigt prostatacancerinsjuknande jämfört med andra män (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer vid BRCA2-mutation) 2bc2ee32-85e6-47e2-8c15-8dbdaa29077d13815593887411c9acd61a-96ff-478f-96ec-b8f410d4a7cf13915593887411617278fc-fdbc-4161-995f-6e4fe72a509c14015593887411. I en aktuell prospektiv studie estimerades livstidsrisken till 80 års ålder att insjukna i prostatacancer till cirka 27 % [78] för BRCA2-bärare, medan ingen riskökning för prostatacancer påvisades för BRCA1-bärande män. Män med patogen variant i BRCA2 ska i enlighet med Nationellt vårdprogram för prostatacancer rekommenderas PSA-screening från 40 års ålder, se Nationellt vårdprogram för prostatacancer 3708af69-4ff5-44d1-aa40-1b0bd685891914115593887411.

En ökad risk för pankreascancer är beskriven hos bärare av patogen variant i BRCA2 ef12e60b-fad9-43ba-a324-317264a776ae9115593887411, den absoluta risken är dock låg 3870e2dd-a4fc-43ff-b625-d05c4d003da57815593887411, och nytta av screeningåtgärder är inte etablerade, se Nationellt vårdprogram för bukspottkörtelcancer b6103cc3-6866-4edb-bfc2-fefd72b2113d14215593887411.

Vid riskreducerande eller profylaktisk mastektomi (PM) erbjuds vanligen en omedelbar rekonstruktion. Risken för bröstcancer är relaterad till bland annat bröstkörtelmassan, och retrospektiva och prospektiva data talar för att man vid profylaktisk mastektomi hos friska kvinnor reducerar bröstcancerrisken med minst 90 %. Detta gäller både BRCA1- och BRCA2-bärare liksom individer med en på epidemiologisk grund definierad riskökning 18208ed0-4be9-422f-9d49-d293a79b8694143155939874111ba17f2b-2703-48bb-9655-7574149af7611441559398741134e5fe89-cdbb-46fc-85d4-55dc314cce7e14515593987411b763cd99-ad49-4253-8f77-531e703b25e914615593987411. En systematisk översikt anger effekten till att motsvara en HR på 0,114 (95 % CI 0,042–0,317) 789664ea-c94d-43b6-b779-a6b5298d7e6e14715593987411 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion av bröstcancerincidens hos bärare av patogen variant). Det saknas specifika data för kvinnor med patogena varianter i andra bröstcancergener, men det finns ingen anledning att tro att den riskreducerande effekten skulle avvika i dessa fall. Effekten avseende bröstcancerspecifik och total överlevnad är oklar (otillräcklig vetenskaplig evidens för effekt på överlevnad) e59fba79-247f-4e39-ab21-3c9166855c6b14815593987411. En riskreducerande mastektomi med eller utan omedelbar rekonstruktion är en medicinskt motiverad åtgärd för kvinnor som har en starkt ökad bröstcancerrisk (till exempel mutationsbärare BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53) och som så tydligt önskar. En systematisk översikt värderar kostnadseffektiviteten vid riskreducerande mastektomi hos cancerfriska kvinnor med ärftlig patogen variant i gen som leder till en starkt förhöjd risk för bröstcancer b1f73124-6df1-47b5-88a9-f688ffee5a1114915593987411. Underlag för att rekommendera detta saknas för individer med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, men kan övervägas baserat på en individuell nytta-riskvärdering. För detaljer kring rekonstruktion i samband med riskreducerande kirurgi, se avsnitt 13.8 Rekonstruktiv kirurgi.

P-pillerbruk har en skyddande effekt på ovarialcancerinsjuknande i en för ärftlighet oselekterad population, vilket visas i en metaanalys av epidemiologiska studier som inkluderade 23 257 ovarialcancerfall och 87 303 kontroller. Effekten av 5 års bruk var en 29 % reduktion (95 % CI 23–34 %) av ovarialcancerincidensen under de närmaste 10 åren efter avslutad exponering d6a3f420-cf70-4900-8c07-a439fe17048215015594087411. En metaanalys av sex studier som inkluderade högriskindivider (BRCA-bärare och individer med hög ovarialcancerrisk) visade ett liknande resultat 900376e2-fae0-406d-860d-151f1b498bf915115594087411, med en riskreduktion om 42 % (OR 0,58 95 % CI 0,46–0,53). (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad ovarialcancerincidens efter p-pillerbruk ++++). Det ska påpekas att man i denna metaanalys såg en icke-signifikant relativ riskökning avseende bröstcancerrisk om 21 % (OR 1,21 95 % CI 0,93–1,58). I absoluta tal torde denna riskökning vara av marginell betydelse för yngre kvinnor <30 års ålder, även de som är mutationsbärare, men effekten avseende ovarialcancerrisken är fördelaktig för mutationsbärarna.

Bärare av patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (liksom PALB2 och TP53 där dock det vetenskapliga underlaget är svagare)


Vid kontralateral mastektomi (kontralateral profylaktisk mastektomi, kPM), hos kvinnor med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 som tidigare opererats för bröstcancer, ser man i en systematisk översikt en signifikant minskad risk att insjukna i kontralateral bröstcancer (RR 0,072, 85 % CI 0,035–0,148), och en minskad generell dödlighet (HR 0,512, CI 0,358–0,714) (Starkt vetenskapligt underlag ++++) a71057a2-87f2-4d94-8124-cfb7a94df75915215594387411bd6b58a8-5f80-4771-9162-d69401ff07a315315594387411. Det finns alltså underlag att betrakta patogen variant i BRCA1 och BRCA2 som en prediktiv faktor för nytta avseende total överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi.

Individer med negativ molekylärgenetisk undersökning avseende gener förenade med en starkt förhöjd bröstcancerrisk


Bortsett från individer med mutation i högpenetranta bröstcancergener saknas det evidens att fastställa en risknivå vid vilken en kontralateral mastektomi kan vara indicerad. Vid en eventuell sådan bedömning måste, utöver den aktuella kontralaterala risken (se avsnitt 7.2.3 Cancergenetisk utredning), även prognosen avseende den diagnostiserade bröstcancern beaktas. I den övervägande majoriteten av fall av sporadisk bröstcancer saknas indikation för ett kontralateralt avlägsnande av bröstvävnad i syfte att öka den bröstcancerspecifika eller totala överlevnaden. Om en sådan frågeställning uppkommer ska sannolikheten för patogen variant i BRCA1, BRCA2 och andra högpenetranta bröstcancergener bedömas, och mutationsscreening erbjudas om indikation för testning föreligger. För bärare av patogen trunkerande variant i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C eller RAD51D saknas specifik evidens för nytta avseende kontralateral riskreducerande bröstkirurgi, men kan på en individuell basis diskuteras, t.ex. för kvinnor med trunkerande CHEK2-variant och prognostiskt gynnsam premenopausal bröstcancer, i synnerhet vid tidigt insjuknande. Om sådan åtgärd övervägs ska faktorer som förekomst av bilateral sjukdom i familjen, och tidigt insjuknande i familjen vägas in i bedömningen (svagt vetenskapligt underlag +).
I fall som är negativa vid molekylärgenetisk undersökning ska bedömning underställas multidisciplinär bröstkonferens med beaktande av till exempel CanRisk eller annan objektiv modell samt prognosen efter tidigare cancerdiagnos.

Man såg i en systematisk översikt att kvinnor opererade med bröstbevarande kirurgi i samband med BRCA1/2-associerad bröstcancer har en drygt fyra gånger högre risk att insjukna i återfall i samma bröst jämfört med kvinnor med sporadisk bröstcancer (HR 4,54, 95 % CI 2,77–7,42). Däremot sågs ingen motsvarande skillnad relaterat till kirurgisk strategi i det cancerdrabbade bröstet avseende kontralateralt insjuknande, sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad 1f68b6dd-7b05-4008-b322-3ea214c3706c15415594487411. De absoluta risknivåerna har efter 10 år redovisats ligga på mellan 12 och 41 %, vilket kan jämföras med 4–24 % hos sporadiska kontroller 3efd3a57-88a1-45ce-8fb2-3de8be99ce9715515594487411. Genomgången strålbehandling kan påverka de tekniska förutsättningarna för genomförande av implantatbaserad rekonstruktion efter en framtida mastektomi. Mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling kan innebära att man vid lymfkörtelnegativ sjukdom kan undvika postoperativ strålbehandling och på så sätt underlätta genomförandet av bröstrekonstruktion.

Riskreducerande salpingooforektomi hos tidigare bröstfriska

En riskreducerande salpingooforektomi (SOE) minskar effektivt risken för att insjukna i äggstockscancer 43f928fc-a068-49d6-b04c-9bda6a5baac213715594587411fe58468b-7741-4507-8768-23823e4cfb5215615594587411036de39e-06dd-45bc-ae3a-690d939521e015715594587411 (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för reduktion av risk att insjukna i ovarialcancer efter riskreducerande salpingooforektomi). Efter en sådan operation kvarstår dock en viss risk att drabbas av primär peritoneal karcinomatos (4–5 % efter 20 års uppföljning). b763cd99-ad49-4253-8f77-531e703b25e914615594587411b1c631e6-a66e-47f0-b3b1-9045e8bfb71b15815594587411. Vid riskreducerande operation är det av största vikt att äggledarna tas bort eftersom dessa inte sällan är ursprunget för tumörutvecklingen b4c61a65-710e-4cbf-ab4c-03f3487b23fa15915594587411. Kvinnor med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 rekommenderas riskreducerande salpingooforektomi snarare än ovarialcancerscreening med gynekologiska undersökningar. Dessa kvinnor ska ha tillgång till adekvat kompetens för att diskutera konsekvenser av ingreppet liksom val av tidpunkt för dess utförande. En profylaktisk salpingooforektomi bör utföras laparoskopiskt och av en van gynekologisk kirurg som är väl förtrogen med äggstockscancer. Hela ovariet inklusive hilus och äggledare ska avlägsnas. Noggrann histologisk analys med seriesnittning ska utföras. Cirka 5 % ockult cancer, så kallad Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC), har påvisats hos BRCA-mutationsbärare vid profylaktisk kirurgi, för detaljer se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial 036de39e-06dd-45bc-ae3a-690d939521e015715594587411b4c61a65-710e-4cbf-ab4c-03f3487b23fa15915594587411c5315f3b-a13d-4ce4-bf7d-2211eb36864916015594587411b81431c6-0c89-4b64-973e-b1609a2687ed16115594587411. En metaanalys av publicerade data ger en sammanslagen effekt som motsvarar 65 % dödlighetsreduktion (RR 0,35, 95 % CI 0,19–0,64). En Cochrane-genomgång gav en liknande effekt avseende överlevnad efter en riskreducerande salpingooforektomi baserat på data från 3 studier och 2 548 kvinnor med BRCA1 eller BRCA2 mutation: HR 0,32, (95 % CI 0,19–0,54, P < 0,001) 60e961cf-428f-4793-8a7c-590deb0dc292162155945874113d6fbf85-1e4c-47da-9b83-020d0723858316315594587411 (starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion i äggstockscancerincidens, måttligt starkt vetenskapligt underlag +++ avseende dödlighetsreduktion).

Tidigare bröstfriska kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi premenopausalt bör efter ingreppet erbjudas hormonersättning i syfte att lindra klimakteriella symtom, till exempel fram till 50 års ålder, utan att detta tycks påverka bröstcancerrisken på ett tydligt negativt sätt (svagt vetenskapligt underlag ++ avseende avsaknad effekt av MHT på bröstcancerrisk) ff47d224-501a-485c-8e42-f1876ca7d36d16415594587411. Det är lämpligt att kvinnor som genomgått prematur menopaus genom riskreducerande kirurgi informeras om risk för nedsatt benhälsa och erhåller råd om vikten av fysisk aktivitet och ev. rökstopp, samt erbjuds uppföljning av bentätheten ett par år efter genomförd kirurgi.

Riskreducerande salpingooforektomi efter tidigare bröstcancerdiagnos 


En systematisk översikt och metaanalys som inkluderade fyra observationsstudier anger en relativ reduktion i dödlighet oavsett orsak som motsvarar en 57 % reduktion (RR 0,43, 95 % CI 0,32, 0,59) 60e961cf-428f-4793-8a7c-590deb0dc29216215594587411 (starkt vetenskapligt underlag för reduktion av dödlighet efter riskreducerande salpingooforektomi hos patient med tidigare BRCA-associerad bröstcancer).

BRCA1/2-associerad bröstcancer kännetecknas av en nedsatt förmåga till DNA-reparation, framför allt av den viktiga mekanism som hanterar uppkomna dubbelsträngsbrott på DNA som kallas homolog rekombination. PARP är en grupp proteiner som är involverade i cellernas reparation av enkelsträngbrott på DNA, vilket gör dem till en möjlig måltavla för riktad medicinsk behandling vid BRCA1/2-associerad cancer 1e8c28e6-3212-4c1c-896b-fcdfb5ce566c16515594687411de4b5b59-a5fd-4f7a-9767-d41b7562c11116615594687411. Tre prospektiva randomiserade studier visar en förlängd progressionsfri överlevnad vid behandling med PARP-hämmare jämfört med annan palliativ cytostatikabehandling a758bded-7907-46ec-8f51-988d0657f96116715594687411655b1dc8-b00c-428a-8db9-a79aad44a27216815594687411a29710f2-e71e-4888-84ff-3cf31e3e2f1f16915594687411.

I en studie har man även sett en förbättrad totalöverlevnad efter ett års adjuvant behandling med PARP-hämmaren olaparib efter avslutad konventionell neo/adjuvant cytostatikabehandling till BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare f3290c58-f628-4b85-aa8d-b32493cba5b617015594687411.

För en beskrivning av nuvarande evidens samt rekommendationer kring PARP-hämmare vid BRCA1/2-associerad bröstcancer, läs 15.5.2 och 19.3.3.3.