Ärftlighet
Sammanfattning tidigare bröstcancerfriska individer
- Tidigare bröstfriska bärare av ärftlig patogen variant i BRCA1, BRCA2, PALB2 eller TP53 har en starkt förhöjd risk för att insjukna i bröstcancer (++++).
- Tidigare bröstfriska bärare av ärftlig patogen variant i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C eller RAD51D har en måttligt förhöjd risk för att insjukna i bröstcancer (++++).
- Vid riktad bröstcancerscreening bland individer med starkt förhöjd risk ger MRT en ökad känslighet för att upptäcka bröstcancer jämfört med mammografiscreening (++++), och ger möjlighet till ”downstaging” jämfört med mammografiscreening (+++).
- För kvinnor med en på ärftlig grund måttligt förhöjd bröstcancerrisk rekommenderas regelbunden mammografiscreening från en ålder om cirka 5 år före yngsta insjuknandet i familjen eller från 40 års ålder. Internationellt föreslås i dessa fall ofta årlig mammografi i åldern 40–60 år (otillräckligt vetenskapligt underlag för evidens för nytta avseende åtgärd utöver populationsscreening (+).
- Vid uppföljning av individ med mammografiskt täta bröst kan man för ökad känslighet komplettera med ultraljud (++). Mammografisk bedömbarhet bör värderas av en mammografikunnig radiolog.
- Riskreducerande mastektomi hos tidigare bröstfrisk bärare av ärftlig variant i BRCA1 eller BRCA2 leder till en kraftigt minskad risk för att insjukna i bröstcancer (++++).
- Riskreducerande salpingooforektomi hos en tidigare cancerfrisk bärare av patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 leder till en kraftigt minskad risk för att insjukna i äggstocks- eller äggledarcancer (++++).
- Riskreducerande salpingooforektomi hos en tidigare cancerfrisk bärare av patogen variant i BRCA1 leder till en kraftigt minskad risk för att avlida (++++), för bärare av patogen variant i BRCA2: (+++).
- Efter riskreducerande salpingooforektomi hos premenopausal kvinna utan tidigare bröstcancerdiagnos rekommenderas MHT upp till ungefär 50 års ålder (++ avseende avsaknad av effekt av MHT på bröstcancerrisk).
Sammanfattning bröstcancerpatient med ärftlig patogen variant i BRCA1 eller BRCA2
- Det finns en ökad risk för ipsilateral brösthändelse hos kvinna med bröstcancer och patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (+++).
- Det finns en ökad risk för kontralateral bröstcancer hos kvinna med bröstcancer och patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (++++).
- Bilateral mastektomi med eller utan omedelbar rekonstruktion hos bröstcancerpatient med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 leder till en förbättrad överlevnad (+++).
- Riskreducerande salpingooforektomi hos kvinna med tidigare bröstcancer som är bärare av patogen variant i BRCA1 leder till en kraftigt minskad risk för att avlida (++++).
- För patienter med metastatisk BRCA1- eller BRCA2-associerad bröstcancer bör PARP-hämmare eller platinumbaserad cytostatikabehandling erbjudas som ett tidigt behandlingsalternativ (starkt vetenskapligt stöd för behandling med PARP-hämmare (olaparib eller talazoparib) snarare än annan palliativ cytostatikabehandling med vinorelbin, kapecitabin eller eribulin (++++), avsaknad av evidens (+) för tilläggsnytta avseende progressionsfri överlevnad i jämförelsen mellan PARP-hämmare och platinum.
- Vid gBRCA1- eller gBRCA2-associerad TNBC som erhållit postoperativ cytostatika, eller preoperativ cytostatika utan att ha uppnått pCR, liksom BRCA1 eller BRCA2-associerad ER+/HER2- bröstcancer med hög risk för återfall efter pre- eller postoperativ kemoterapi leder tillägg av 1 års behandling med olaparib till en reducerad dödlighet (++++).
Bakgrund
Upptäckten av BRCA1, BRCA2 och andra ärftliga bröstcancerpredispositionsgener har i hög grad ökat förståelsen för bröst- och äggstockscancerärftlighet och påverkat handläggningen av familjer och individer med sådan ärftlighet. Evidensläget är generellt starkast för åtgärder som är associerade med patogena varianter i BRCA1 och BRCA2. I kapitlet (se tabell 3) sammanfattas även andra ärftliga riskfaktorer med rimlig evidens för att patogena varianter i angivna gener medför en måttligt till starkt förhöjd risk för bröstcancer, samt föreslagna förebyggande åtgärder i enlighet med internationella riktlinjer. Utöver värdering av cancerrisk har förekomst av ärftlig variant även ökande betydelse vid valet av behandling och uppföljning för patienter med manifest cancer.
Kapitlet belyser i första hand konsekvenser av förhöjd bröstcancerrisk relaterat till ärftliga ”bröstcancergener”, men berör också andra relevanta risker, framför allt den ökade risk för äggstocks- och äggledarcancer som bland annat är associerad med patogena varianter i BRCA1 och BRCA2. För andra cancerrisker hänvisas dock i första hand till respektive nationellt vårdprogram, t.ex. NVP äggstockscancer, epitelial.
Avseende förhöjd risk för cancer har man i internationella expertgrupper definierat tre risknivåer, där ”lätt förhöjd risk” definieras som en förhöjd risk över populationsgenomsnittet men med en relativ risk < 2, ”måttligt förhöjd risk” innebär relativ risk 2–4 och ”starkt förhöjd risk” innebär relativ risk > 4. Dessa allmänna principer kan för bröstcancer approximeras till att måttligt förhöjd risk innebär en absolut livstidsrisk för en kvinna som uppgår till 20–30 %, och starkt förhöjd risk innebär över 30 % risk för bröstcancer 6970.
Molekylärgenetisk screening kan principiellt initieras i två situationer:
- Behandlingsutredning avser utredning i samband med cancerbehandling eller uppföljning efter cancerbehandling. Sådan utredning utförs med fördel vid den behandlande enheten. Vid påvisad ärftlig patogen variant ska den testade individen erbjudas remiss till en onkogenetisk mottagning för familjeutredning. Om genetisk analys utförs på tumörvävnad kan en påvisad patogen variant vara antingen ärftlig eller förvärvad. Ärftlighet ska i relevanta fall bekräftas eller uteslutas genom analys av normalvävnad (blod), se också PM från nationella arbetsgruppen (NAG) för ärftlig cancer om tumörutredningar inom klinisk patologi 71.
- Familjeutredning sker i första hand för att bedöma den framtida risken för att insjukna i cancer i en familj med känd eller misstänkt cancerärftlighet. Utredningen initieras vanligen av en familjemedlem som reagerat på förekomst av cancerfall i familjen, och sker genom kartläggning av familjen och molekylärgenetisk testning, ibland kombinerat med en epidemiologisk riskvärdering. Denna typ av utredning sker i första hand vid en onkogenetisk mottagning.
De kända bröstcancerriskgenerna är inte könsbundna och patogena varianter kan därför ärvas från en far likaväl som från en mor (autosomalt dominant nedärvning). Faktorer i familjen som talar för ärftlighet är flera fall av bröstcancer i familjen, fall av bröstcancer vid låg ålder (≤ 40 år) och fall av bilateral bröstcancer (se sammanfattning i avsnitt 7.2.1 Kriterier för utredning av misstänkt ärftlighet hos bröstcancerpatienter). Vid patogen variant i BRCA1 eller BRCA2, och i viss mån andra gener (se tabell 3), kan man även se förekomst av äggstocks- eller äggledarcancer, bröst- och äggstockscancer hos samma person, eller fall av bröstcancer hos män i familjen. Vid fall av trippelnegativ bröstcancer finns en högre sannolikhet för att finna en patogen variant även hos fall med insjuknandeålder över 60 år [72]. Fall av cancer i prostata och bukspottkörtel är också av särskilt intresse eftersom dessa diagnoser förekommer i ökad frekvens hos individer med bl.a. patogen variant i BRCA2.
Molekylärgenetisk utredning
Vid genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer utan känd bakomliggande orsak kan följande gener analyseras: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 och TP53. Observera att evidensläget för patientnytta är starkast för BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53.
Om alla bröstcancerpatienter med en patogen variant ska identifieras måste sannolikt alla kvinnor med bröstcancer genomgå en genetisk analys, och det är på sikt önskvärt att så blir fallet. Gällande rutiner baseras på att begränsa genetisk analys till grupper hos vilka det är högre sannolikhet för att identifiera en patogen variant (se rekommendation 7.2.1 Kriterier för utredning av misstänkt ärftlighet hos bröstcancerpatienter). Även andra kan erbjudas genetisk analys om ett positivt mutationssvar har omedelbar betydelse för val av behandling för en patient med manifest cancer, till exempel inför ställningstagande till behandling med PARP-hämmare, men även inför senrekonstruktion med så kallad DIEP-teknik (”deep inferior epigastric perforator”). Genetisk analys i en tidigare otestad familj utförs om möjligt på en individ med aktuell malignitet i den egna anamnesen, och endast i undantagsfall kan man överväga primäranalys på en frisk släkting. I rekommendationerna avser ”bröstcancer” såväl invasiv bröstcancer som DCIS. ”Äggstockscancer” inkluderar äggledarcancer och primär peritoneal karcinomatos.
BRCA1 och BRCA2
Det är rimligt att ange livstidsrisken för bröstcancer hos kvinnor vid patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 till 50–80 % (starkt vetenskapligt underlag ++++). Livstidsrisken för äggstockscancer vid patogen variant i BRCA1 och BRCA2 kan anges till 30–60 % respektive 10–25 % (starkt vetenskapligt underlag ++++) 7374757677787980. Missense-varianten BRCA1 R1699Q har lägre risknivåer och kräver särskild handläggning, se avsnitt 7.1.6.2.
I en stor prospektiv studie 80 som inkluderade 6 036 respektive 3 820 bärare av patogena varianter i BRCA1 och BRCA2 uppskattades den genomsnittliga livstidsrisken för bröstcancer hos bärare upp till 80 års ålder till 72 % (95 % CI 65–79 %) för BRCA1 och 69 % (95 % CI 61–77 %) för BRCA2. Den årliga bröstcancerrisken för BRCA1-bärare i åldern 30–70 år, och för BRCA2-bärare i åldern 40–70 år, uppskattas i studien till cirka 2,5 %. För äggstockscancer uppskattades livstidsrisken till 44 % (95 % CI 36–53 %) respektive 17 % (95 % CI 11–25 %).
Bröstcancer hos män: Risken för bröstcancer hos män är statistiskt förhöjd men med låga absoluta risker. För BRCA1-bärare uppgår risken vid 80 års ålder till cirka 0,4 % och för BRCA2-bärande män cirka 4 % 81 .
Kontralateral bröstcancer observeras oftare hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare med bröstcancer än hos sporadiska fall (starkt vetenskapligt underlag ++++). I en stor prospektiv studie anges incidensen 20 år efter första bröstcancerinsjuknandet vid BRCA1 till 40 % (95 % CI 35–45 %) och för BRCA2 till 26 % (95 % CI 20–33 %) 80 . En annan prospektiv uppföljningsstudie (CARRIERS) anger risken efter 15 år till 29,2 % (95 % CI 21,2–40,2 %) respektive 23,0 % (95 % CI 16,5–32,2 %). Risken för kontralateral bröstcancer påverkas av ålder vid första bröstcancerinsjuknandet och är klart högre för kvinnor med premenopausal bröstcancer än dem med postmenopausal bröstcancer. I CARRIERS-studien var antalet fall av kontralateral bröstcancer mycket lågt hos kvinnor som insjuknat i sin första bröstcancer > 65 års ålder: 1 fall hos 43 mutationsbärare som följts upp under 8–10 år 82 83 84 85 86 .
Lokala återfall/ny primär bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling: Ett stort antal studier har påvisat en högre risk för ny bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling; incidenssiffrorna uppgår i dessa studier till 12–49 % vid uppföljning i upp till 15 år 87 88 89 90 9192. En metaanalys som inkluderar data från 23 observationella studier och 3 807 patienter från BRCA-positiva familjer visar en drygt fyra gånger ökad risk för lokoregionala återfall efter bröstbevarande behandling jämfört med mastektomi (HR 4,54; 95 % CI 2,77–7,42), däremot sågs ingen skillnad avseende kontralateral bröstcancer, fjärråterfall eller dödlighet relaterat till behandlingsstrategi 93 (måttligt starkt vetenskapligt underlag +++).
Andra maligniteter associerade med BRCA2: Manliga bärare av patogen variant i BRCA2-genen har 5–7 gånger ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer 79 , där livstidsrisken till 80 års ålder för att insjukna i prostatacancer har estimerats till cirka 27 % [81]. Det föreligger även en lätt ökad risk för pankreascancer hos BRCA2-mutationsbärare 81 94 95, se även Nationellt vårdprogram bukspottkörtelcancer (kapitlet Ärftlig risk för pankreascancer).
I den svenska SWEA-studien 96 , där 4 622 kvinnor med misstänkt ärftlig bröst- och/eller äggstockscancer erbjöds bred paneltestning, observerades patogena varianter i BRCA1 hos cirka 6 % och BRCA2 hos cirka 3 % av de undersökta individerna. Generna BRCA1 och BRCA2 bör ingå i genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer.
PALB2
En metaanalys som inkluderar data från 12 studier visar att livstidsrisken för att insjukna i bröstcancer hos kvinnor med patogen variant i PALB2 uppgår till 12,80 % (6,11−22,59 %) vid 50 års ålder och 48,47 % (36,05−61,74 %) vid 80 år 97 . Patogen variant i PALB2 medför även en ökad risk för ovarialcancer som uppgick till 5 % (95 % CI 2–10 %) upp till 80 års ålder i en studie som inkluderade 524 familjer. Ovarialcancerrisken påverkas tydligt av förekomst av sjukdomen i den nära släkten, så att en kvinna med en nära släkting med äggstockscancer har en högre risk. Vidare observerades en lätt förhöjd risk för pankreascancer hos PALB2-mutationsbärare, vilken uppgick till 2–3 % (95 % CI 1–4 %) 98 (starkt vetenskapligt underlag avseende ökad bröstcancerrisk hos mutationsbärare, PALB2 ++++) (måttligt starkt underlag avseende ökad ovarialcancerrisk hos mutationsbärare PALB2 +++).
Bärare av patogen variant i PALB2 som behandlats för premenopausal ER-negativ bröstcancer har en kraftigt ökad risk för kontralateral bröstcancer, vilken i en stor studie uppgick till 35,5 % (95 % CI 15,0–84,0) inom tio år. Antalet ER-positiva fall i denna studie var relativt lågt, men den uppskattade risken för kontralateral bröstcancer i denna subgrupp var klart lägre (1,9 %, 95 % CI 0,3–13,1 oavsett menopausstatus) 86 .
I SWEA-studien 96 sågs patogena varianter i PALB2 hos drygt 0,8 % av de undersökta individerna. PALB2 bör ingå i en genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer.
TP53
Patogena varianter i TP53 har associerats med Li-Fraumeni syndrom, vilket innebär en mycket hög risk för ett flertal tumörformer inklusive pediatrisk cancer. Utöver tidigt insjuknande i premenopausal bröstcancer ses typiskt binjurebarkscancer, sarkom och hjärntumörer. På senare år finns också beskrivningar av ett hereditärt TP53-relaterat cancersyndrom som inte uppfyller Li-Fraumeni-kriterier 99 . Patogena varianter i TP53 uppstår relativt ofta de novo, vilket innebär att en individ med TP53-mutation kan sakna släkthistoria 100 101 . Varianter i TP53 kan dock ofta förekomma somatiskt muterade, inklusive vid CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential), och därför bör ett fynd i blodprov alltid bekräftas via analys av annan vävnad (hudbiopsi) eller via segregationsanalys, dvs. testning av flera familjemedlemmar, innan status som ärftlig variant fastställs 96 .
Alla bärare av en medfödd patogen TP53-variant rekommenderas uppföljning enligt tabell 3, se också https://sfmg.se/dokument/riktlinjer/. Notera att det finns en vanlig TP53-variant i Sverige, TP53 c.542C>T, p.Arg181His (R181H) som enbart associerats med en ökad risk för bröst- och prostatacancer i vuxen ålder. Därför rekommenderas bärare av denna variant enbart bröst- eller prostatakontroller i vuxen ålder.
I SWEA-studien 96 sågs patogena varianter i TP53 hos knappt 0,6 % av de undersökta individerna. TP53 bör ingå i en genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer, särskilt för kvinnor som insjuknar före 45 års ålder.
Övriga gener associerade med kända tumörsyndrom och en starkt ökad bröstcancerrisk (CDH1, PTEN, STK11)
Patogena varianter i övriga kända högpenetranta bröstcancerassocierade gener är mycket ovanliga, och är ofta kopplade till ärftliga cancersyndrom med specifika kännetecken. Med utökad genetisk analys har man dock för dessa gener ibland identifierat patogena varianter även i ”bröstcancerfamiljer” som inte uppfyller de klassiska syndromkriterierna, vilket kan innebära svåra gränsdragningar avseende klinisk handläggning. Tumörspecifika riskestimat är också osäkra på grund av inklusionsbias och små studier. Vid fynd av patogen variant i någon av dessa gener ska familjen handläggas i samråd med en onkogenetisk mottagning med specialistkunskap inom ovanliga cancersyndrom.
Patogena varianter i CDH1 associeras med förhöjd risk för lobulär bröstcancer och diffus ventrikelcancer 100 102 .
Patogena varianter i PTEN kopplas till PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) som bland annat innefattar Cowdens syndrom. I dessa familjer ses utöver bröstcancer en tydligt ökad risk för sköldkörtelcancer och endometriecancer, och en mer måttligt ökad risk för koloncancer. Den ovanliga tumörformen cerebellärt dysplastiskt gangliocytom är i det närmaste patognomon, och det förekommer ofta även benigna förändringar inkluderande makrocefali, hud- och slemhinneförändringar och hamartomatösa intestinala polyper 100 103 .
Patogena varianter i STK11 är associerade med Peutz-Jeghers syndrom, där diagnosen ofta ställs utifrån symtomgivande typiska hamartomatösa intestinala polyper i kombination med mukokutan pigmentering. Det föreligger även en ökad risk för i första hand bröst-, kolorektal-, ventrikel-, pankreas- och (icke epitelial) ovarialcancer samt ökad risk för benigna könssträngstumörer (SCTAT) hos kvinnor och för Sertolicells-tumörer hos män 100 104 .
I den svenska SWEA-studien förekom patogena varianter i dessa gener hos en mycket låg andel av de undersökta individerna: CDH1 fanns hos 0,1 % och PTEN hos 0,02 % medan inte en enda patogen STK11-variant identifierades i kohorten av 4 622 analyserade kvinnor 96 . På grund av att patogena varianter i dessa gener är så ovanliga, och eftersom en erfaren genetiskt kunnig läkare ofta kan identifiera dessa tillstånd, anges den lägre rekommendationen avseende inklusion i genetisk rutinutredning vid bröstcancerärftlighet, dvs. CDH1, PTEN och STK11 kan ingå i utredningen.
Genetiska varianter associerade med måttligt förhöjd bröstcancerrisk
ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D
Ett flertal gener har identifierats där patogena varianter kopplats till en måttligt förhöjd risk för att insjukna i bröstcancer. För många av dessa gener är evidensläget fortfarande oklart, och i dagsläget bör flertalet av dessa gener inte ingå i kliniska genpaneler 69105 . Avseende generna ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D föreligger, baserat på stora internationella kohortstudier som inkluderar data från mer än 180 000 individer (BRIDGES och CARRIERS), tillräckliga data för att man med rimlig säkerhet ska kunna uttala sig om den associerade cancerrisken 106 107 , oaktat att specifika data om effekt av riktade åtgärder i dessa fall i allt väsentligt saknas (se även tabell 3) 108 .
Trunkerande patogena varianter i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C och RAD51D uppvisar en likartad bröstcancerrisk, där livstidsrisken för bröstcancer hos mutationsbärande kvinnor i genomsnitt uppgår till 20–25 % 106 107 109 . Liksom för andra bröstcancerassocierade gener modifieras dock risken av familjebilden, så att en kvinna som har både en stark familjehistoria och en trunkerande variant i någon av dessa gener kan ha en livstidsrisk för bröstcancer som överstiger 35 % 110. I de två fall–kontroll-studierna BRIDGES och CARRIERS sågs en association med främst ER-positiv bröstcancer för ATM och CHEK2, medan BARD1, RAD51C och RAD51D tydligare kopplades till ER-negativ inklusive trippelnegativ bröstcancer 106 107 . Samma bild sågs också i den svenska SWEA-studien 96.
I en stor prospektiv studie av risk för kontralateral bröstcancer sågs ingen signifikant riskökning hos kvinnor med ATM-variant jämfört med kvinnor utan identifierad patogen variant 86. För kvinnor med bröstcancer och heterozygot bärarskap av den relativt vanligt förekommande foundermutationen CHEK2 c.1100del (även kallad 1100delC) finns evidens talande för en mer allvarlig prognos samt en högre risk för kontralateral bröstcancer än för dem som inte bär på denna variant 111. Den kontralaterala bröstcancerrisken beräknades i en studie som inkluderade olika trunkerande varianter till 11,8 % (95 % CI 6,4–21,7) 15 år efter diagnos, men var klart högre för premenopausala kvinnor (20,5 %), i synnerhet efter en ER-positiv bröstcancer (22,9 %), än för postmenopausala kvinnor 6,7 % (95 % CI 2,5–18,1) 86 . I mycket ovanliga fall ses homozygot bärarskap av CHEK2 c.1100del, och risken för kvinnlig bröstcancer är då sannolikt jämförbar med den för BRCA1- eller BRCA2-mutationsbärare 112 .
De uppskattade bröstcancerriskerna enligt ovan gäller för trunkerande patogena varianter. Missense-varianter (aminosyrautbyten) är oftast associerade med en så låg bröstcancerrisk att det saknar klinisk relevans, något som bland annat visats för den vanligt förekommande CHEK2 I157T 113 . Det finns dock undantag från denna regel, och två ovanliga missense-varianter uppvisar en kliniskt signifikant risknivå. ATM c.7271T>G, p.(Val2424Gly) agerar dominant negativt, och kvinnliga bärare har en bröstcancerrisk som är minst lika hög som för trunkerande varianter i ATM 114 , och som enligt vissa studier kan överstiga risken vid BRCA1-mutation 109 115 . Det finns även en missense-variant CHEK2 c.349A>G, p.(Arg117Gly) som i metaanalyser påvisats innebära samma risknivå som proteintrunkerande varianter i samma gen 116 117 118 .
Andra cancerrisker: Patogena varianter i RAD51C och RAD51D har associerats med en livstidsrisk för äggstockscancer som uppgår till cirka 10–15 % till 80 års ålder 119 , men som kan vara högre vid samtidiga fall av äggstockscancer i familjen. Heterozygot bärarskap av patogena varianter i ATM, BARD1 eller CHEK2 har i dagsläget inte associerats med kliniskt relevant förhöjda risker för cancer utöver bröstcancer hos kvinnor (se tabell 3).
I den svenska SWEA-studien 96 sågs trunkerande patogena varianter i ATM hos cirka 1,6 %, BARD1 hos 0,45 %, CHEK2 hos 3,5 %, RAD51C hos 0,54 % och RAD51D hos 0,15 % av de inkluderade kvinnorna. Dessa gener kan ingå i en genetisk rutinutredning vid misstänkt ärftlig bröstcancer. Anledningen till den svagare rekommendationen är att det ännu råder osäkerhet avseende vilken nytta utökade kontrollprogram gör vid måttligt förhöjd risk för bröstcancer 108 .
Varianten BRCA1 c.5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q)
En specifik missense-variant BRCA1 c.5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q) innebär klart lägre risknivåer än andra patogena varianter i BRCA1, med en rapporterad kumulativ bröstcancerrisk om 20 % och äggstockscancerrisk om 6 % till 70 års ålder. BRCA1 R1699Q bör därför handläggas som en variant som är förenad med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, med specifika publicerade rekommendationer för uppföljning (årlig mammografi från 40 års ålder och eventuell salpingooforektomi baserat på aktuell familjehistoria 120.
NF1
Patogena varianter i NF1 kopplas till neurofibromatos typ 1. Detta syndrom medför i allmänhet ett flertal symtom som inte är cancerrelaterade, och handläggning vid särskilt NF1-team rekommenderas (se tabell 3). Kvinnor med NF1-mutation har sannolikt en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, särskilt i åldersintervallet 30–50 år, och kvinnor och män med mutation har även en risk för bland annat gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) och maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) 100121. Eftersom riskestimatet är osäkert, och eftersom diagnosen NF1 typiskt misstänks utifrån andra kliniska tecken än bröstcancer, rekommenderas inte att NF1 ingår i en genetisk rutinutredning vid bröstcancerärftlighet. Vid misstanke om neurofibromatos typ 1 bör patienten utredas via klinisk genetik.
Utredning av misstänkt ärftlighet
Kriterier för utredning av misstänkt ärftlighet hos bröstcancerpatienter
Rekommendationer för vilka som bör genomgå cancergenetisk utredning inklusive molekylärgenetisk testning
- Bröstcancer* ≤ 40 års ålder.
- Bröstcancer* ≤ 50 års ålder, om det i samma släktgren finns minst ett ytterligare fall av bröstcancer hos förstagradssläktingar eller andragradssläktingar. Vid bilateral bröstcancer räcker det om det ena fallet inträffat före 50 års ålder. Det andra fallet kan också vara äggstocks- eller äggledarcancer, tidig prostatacancer (före 65 års ålder) eller pankreascancer.
- Bröstcancer* ≤ 60 års ålder, om det i samma släktgren finns minst två ytterligare fall av bröstcancer hos förstagradssläktingar eller andragradssläktingar. Bilateral bröstcancer räknas som två fall, se ovan. De andra fallen kan också vara äggstocks- eller äggledarcancer, tidig prostatacancer (före 65 års ålder) eller pankreascancer.
- Trippelnegativ bröstcancer oavsett insjuknandeålder.
- Bröstcancer hos man oavsett ålder.
- Äggstockscancer inklusive äggledarcancer och primär peritoneal karcinomatos (icke-borderline) oavsett ålder.
- Kriterier uppfyllda för annat ärftligt syndrom där bröst- eller äggstockscancer ingår, se avsnitt 7.3.2 Screening för annan cancer associerad med BRCA1 eller BRCA2.
- I fall där positivt utfall av en genetisk analys skulle ha omedelbar betydelse för behandling av patient med manifest cancer.
*) Även DCIS räknas som bröstcancer.
Kriterier för utredning av misstänkt ärftlighet hos friska familjemedlemmar
Rekommendationer
- Om en patogen variant (mutation) i BRCA1, BRCA2 eller annan gen som är associerad med en starkt förhöjd bröstcancerrisk (se tabell 3) påvisas kan man erbjuda presymtomatisk testning i familjen efter noggrann genetisk vägledning.
- Utgående från den förhöjda äggstockscancerrisken kan presymtomatisk testning även erbjudas i familjer med patogen variant i RAD51C och RAD51D (se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial för fördjupat resonemang).
- Vid påvisande av patogen variant i ATM, BARD1 eller CHEK2, vilka är förenade med endast en måttligt förhöjd bröstcancerrisk utan säkerställd ökad risk för äggstockscancer, bör erbjudande om presymtomatisk testning förbehållas kvinnliga förstagradssläktingar till associerade cancerfall.
Cancergenetisk utredning
Cancergenetisk utredning syftar till att identifiera individer med en, jämfört med normalbefolkningen, förhöjd cancerrisk vilket kan leda till att riktade åtgärder rekommenderas. Beslut om utökade kontroller utöver populationsscreening och eventuell riskreducerande kirurgi ska baseras på en kvalificerad multidisciplinär bedömning som inkluderar molekylärgenetisk utredning och eventuellt epidemiologisk riskvärdering samt en tolkning av vilken risk resultatet medför och vilken den potentiella nyttan är för individen.
Molekylärgenetisk riskbedömning. Om individen eller familjen uppfyller kriterierna för genetisk analys rekommenderas att sådan erbjuds. Genetisk analys ska föregås av tydlig information (genetisk vägledning) för att säkerställa att den testade individen förstår aktuella implikationer av testresultatet för sig själv och för släkten. Sådan information kan med fördel lämnas i skriftlig form i samband med att blodprov tas, på till exempel en bröstkirurgisk eller onkologisk klinik vid behandlingsutredning. Genetisk undersökning föreslås innefatta generna ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 och TP53, där evidensläget för patientnytta är starkast för BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53 (se avsnitt 7.1.2 BRCA1 och BRCA2, 7.1.3 PALB2 samt tabell 3).
Identifierade varianter graderas enligt en femgradig skala där 5 motsvarar patogen variant (minst 99 % sannolikhet att association med risk föreligger), 4 sannolikt patogen variant (95–99 %), 3 oklar variant (VUS) (5–95 %), 2 sannolikt benign (0,1–5 % sannolikhet) och 1 benign (< 0,1 % sannolikhet) 122 . Endast varianter av grad 4–5 kan användas för kliniska beslut. Observera också att detta klassifikationssystem endast beskriver association mellan genetiskt fynd och sjukdom (fenotyp), inte klinisk relevans (i detta fall främst risknivå för bröstcancer). Vid genetisk analys påträffas regelbundet varianter av oklar klinisk signifikans (VUS). Om dessa rapporteras ska det tydligt anges att de inte kan användas för individuell riskvärdering eller behandlingsbeslut. För att kunna erbjuda en högkvalitativ genetisk analys fordras dels en hög laboratoriemässig kvalitet, dels tillräcklig kompetens för att bedöma den kliniska relevansen av påvisade genetiska varianter. Eftersom detektionsmetoderna successivt har förbättrats kan det finnas skäl att upprepa analysen i familjer som genomgått mutationsscreening med äldre tekniker. Om DNA inte är tillgängligt från någon levande familjemedlem som behandlats för cancer kan man överväga att analysera DNA utvunnet från paraffininbäddat material från avliden släkting med en relevant canceranamnes.
Epidemiologisk riskbedömning. I de fall adekvat molekylärgenetisk utredning genomförts är detta i de allra flesta fall tillräckligt vid rutinmässig utredning. Risken för primär bröst- och äggstockscancer kan emellertid uppskattas även med hjälp av epidemiologiska riskmodeller. Om det är aktuellt används ofta modellen CanRisk, www.canrisk.org 123 , som värderar risk baserat på bland annat släkthistoria, tumörkarakteristika, molekylärgenetiska analysresultat och icke uppenbart ärftliga riskfaktorer. Modellen är tämligen användarvänlig, men man måste vara medveten om risken för felkällor om den används i en situation där diagnoser inte har verifierats samt i populationer utanför dem som ligger till grund för modellen. Det bör påpekas att nyttan av kliniska interventioner baserade på riskuppskattningar från epidemiologiska riskfaktorer inklusive polygena risk scores (PRS) i CanRisk ännu inte validerats i prospektiva studier."
Kontralateral bröstcancer kan uppstå efter misstänkt ärftlig eller annan bröstcancer, och det är, i synnerhet ifall man överväger en kontralateral mastektomi, angeläget att försöka uppskatta denna sannolikhet. Även det kan ske med hjälp av CanRisk-modellen.
Utfallet av en cancergenetisk utredning kan bli något av följande:
- Screeningen visar en patogen variant (variant av grad 4–5) i en bröstcancergen som är förenad med en ökad risk för att utveckla bröstcancer och eventuellt andra cancerformer. I familjer med patogen variant som är förenad med en starkt förhöjd risk kan presymtomatisk testning efter genetisk vägledning erbjudas individer utan cancer. I familjer med patogen variant i en gen som är associerad med en måttligt förhöjd risk är presymtomatisk testning inte alltid meningsfull om utfallet inte ändrar den kliniska handläggningen, och bör förbehållas kvinnliga förstagradssläktingar till personer med bröstcancerdiagnos. Kvinnor med påvisad patogen variant ska erbjudas remiss till en onkogenetisk mottagning.
- Resultatet visar en variant av oklar signifikans (VUS). Dessa varianter ska inte ligga till grund för beslut om riktade åtgärder, och i dessa fall kan presymtomatisk testning inte erbjudas, om inte evidensläget för varianten eventuellt ändras. Diskutera vid behov fortsatt handläggning med en onkogenetisk mottagning.
- Screeningen påvisar ingen avvikelse i någon bröstcancerassocierad gen. I avsaknad av positivt fynd vid genetisk analys är oftast ingen ytterligare uppföljning nödvändig. Vid behov bedöms den individuella risken med hjälp av epidemiologisk modell. Vid en mycket anmärkningsvärd familjehistoria, i synnerhet om den pekar på att det kan föreligga ett cancersyndrom som inte analyserats i utförd genetisk rutinutredning, rekommenderas kontakt med en onkogenetisk mottagning för diskussion och ställningstagande till ytterligare molekylärgenetisk diagnostik.
Presymtomatisk testning. I en familj med en påvisad patogen variant ledande till en starkt eller måttligt förhöjd bröstcancerrisk kan tidigare cancerfriska individer efter noggrann cancergenetisk vägledning erbjudas s.k. presymtomatisk testning. Analysen visar om vederbörande bär eller inte bär på den genetiska förändring som medför förhöjd cancerrisk. Om presymtomatisk testning är möjlig i familjen, är sådan obligatorisk inför riskreducerande kirurgi. Vid förekomst av patogen variant i en gen som är kopplad till en måttligt förhöjd bröstcancerrisk är beslut om presymtomatisk testning svårare, eftersom positivt fynd inte alltid påverkar den kliniska handläggningen. Presymtomatisk testning ska ske vid en onkogenetisk mottagning.
Handläggning av personer med patogen variant eller familjärt ökad risk
Rekommendationer för tidigare cancerfriska individer vid starkt förhöjd risk (inkluderar bärare av patogen variant i BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN eller STK11). För TP53 finns särskilda rekommendationer, se tabell 3.
- Bärare av patogen variant i BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN eller STK11 bör erbjudas möjlighet till klinisk kontakt från 25 till minst 74 års ålder.
- Genetisk vägledning på en onkogenetisk mottagning för fördjupad information, och erbjudande om testning i familjen.
- Årlig bilddiagnostik (bröst) från 25 till cirka 74 års ålder, inkluderande MRT bröst upp till cirka 55 års ålder (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad känslighet med MRT jämfört med mammografi, måttligt starkt underlag +++ för att tillägget av MRT leder till lägre stadium vid diagnos jämfört med mammografi). Vid patogen variant i PALB2 eller STK11 kan eventuellt bilddiagnostik av bröst senareläggas något, med start från 30 års ålder, men senast 5 år före yngsta insjuknandet i familjen.
- Efter adekvat riskreducerande bröstkirurgi finns det inte belägg för nytta av fortsatta riktade screeningundersökningar (otillräckligt underlag för att rekommendera riktade screeningundersökningar efter riskreducerande bröstkirurgi).
- Information om möjlighet till riskreducerande mastektomi (starkt vetenskapligt underlag för riskreduktion avseende bröstcancerincidens efter riskreducerande bröstkirurgi ++++).
- Möjlighet att upprätta en individuellt anpassad kontakt med gynekolog som kan ge information om riskreducerande salpingooforektomi och andra aktuella gynekologiska frågeställningar. Sådan kontakt kan initieras vid cirka 30 års ålder.
- Riskreducerande salpingooforektomi rekommenderas för mutationsbärare enligt följande:
- BRCA1 35–40 års ålder (starkt vetenskapligt underlag ++++ för reduktion av risk för att avlida efter riskreducerande salpingooforektomi hos bärare av patogen variant i BRCA1).
- BRCA2 40–50 års ålder (måttligt starkt vetenskapligt underlag +++ för reduktion av risk för att avlida efter riskreducerande salpingooforektomi hos bärare av patogen variant i BRCA2). Ingreppet kan övervägas även för bärare av patogen variant i PALB2, i första hand efter menopaus, se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial, för fördjupat resonemang (++).
- Efter riskreducerande salpingooforektomi hos premenopausal kvinna utan tidigare bröstcancerdiagnos rekommenderas MHT upp till ungefär 50 års ålder (begränsat vetenskapligt underlag ++ avseende avsaknad av effekt av MHT på bröstcancerrisk).
- Manliga bärare av patogen variant i BRCA2 ska erbjudas prostatacancerscreening från 40 års ålder tills kurativt syftande behandling inte längre skulle vara aktuell vid diagnos av prostatacancer, se Nationellt vårdprogram prostatacancer för fördjupat resonemang (begränsat vetenskapligt underlag ++ avseende effekt på överlevnad av riktad prostatacancerscreening).
Rekommendationer vid måttligt förhöjd risk (baserat på förekomst av patogen variant associerad med måttligt förhöjd risk, alternativt kvinnor med en på epidemiologisk bas större än 20 % livstidsrisk)
- Årlig bilddiagnostik (bröst) från cirka 5 år före yngsta insjuknandet i familjen eller senast från 40 till 60 års ålder, Det vetenskapliga underlagets evidens för nytta avseende åtgärd utöver populationsscreening är osäkert (+). Dessa rekommendationer är förankrade i internationella riktlinjer, har tillämpats under lång tid i den svenska miljön och kan motiveras utifrån ett riskbaserat synsätt. Dessa undersökningar kan genomföras inom screeningmekanismen, vilket kräver en anpassning i screeningsystemet så att dessa kvinnor kallas till screening årligen i aktuellt åldersintervall.
- Vid screening hos kvinnor under screeningåldern bör man i samråd med mammografikunnig radiolog diskutera om det föreligger indikation för tillägg av annan modalitet baserat på den mammografiska bedömbarheten i det enskilda fallet. Komplettering kan göras med ultraljud, kontrastförstärkt mammografi eller MRT utifrån lokala förutsättningar och individuell bedömning.
- För bärare av patogen variant i RAD51C och RAD51D jämte BRCA1-varianten 5096G>A, p.Arg1699Gln (R1699Q) som har nedsatt penetrans kan riskreducerande salpingooforektomi tidigast vid 50–55 års ålder övervägas, särskilt vid fall av äggstockscancer i familjen (starkt vetenskapligt underlag för ökad risk för ovarialcancer hos bärare av patogena varianter i RAD51C och RAD51D, svagt vetenskapligt underlag för överlevnadsvinst av riskreducerande salpingooforektomi ++).
Rekommendationer vid lätt förhöjd risk (baserat på epidemiologisk riskbedömning, motsvarande upp till 20 % livstidsrisk)
- Mammografiscreening i populationsprogrammet (starkt vetenskapligt underlag ++++ för minskad bröstcancerspecifik dödlighet hos kvinnor som bjuds in till mammografiscreening).
Kunskapen och erfarenheten är störst vid riktad uppföljning av individer med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2. Aktuella rekommendationer för uppföljning av kvinnor med starkt förhöjd risk utgår främst från det som rekommenderas för BRCA1- eller BRCA2-mutationsbärare. Rekommendationer för bärare av mutationer i bröstcancerassocierade gener sammanfattas i tabell 3.
Tabell 3.I tabellen, som är modifierad från NCCN:s riktlinjer (Genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, pancreatic and prostate version 2,2026) [124]), sammanfattas risknivå avseende cancer för patogena varianter i bröstcancerassocierade gener, samt förslag till uppföljning. Observera att inklusion av en gen i denna lista inte innebär en rekommendation avseende huruvida testning bör utföras.
|
Gen |
Bröstcancerrisk, handläggning |
Äggstockscancerrisk, handläggning |
Övrig cancerrisk, handläggning |
|
ATM |
Måttligt förhöjd risk (ER-positiv bröstcancer) för trunkerande varianter och specificerad missensevariant. Bröstuppföljning i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan. |
Lätt förhöjd risk för äggstockscancer, ingen evidens för klinisk nytta av riskreducerande åtgärder. |
Sannolikt lätt till måttligt förhöjd risk för pankreascancer, ingen evidens för klinisk nytta av riskreducerande åtgärder. Se Nationellt vårdprogram bukspottkörtelcancer. |
|
BARD1 |
Måttligt förhöjd risk (främst ER-negativ bröstcancer) för trunkerande varianter. Bröstuppföljning i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan. |
Ingen känd ökad risk. |
|
|
BRCA1 |
Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan. |
Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan samt Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial. |
Lätt förhöjd risk för pankreascancer, osäker evidens för nytta av riskreducerande åtgärder. För handläggning, se Nationellt vårdprogram bukspottkörtelcancer. |
|
BRCA2 |
Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan. |
Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan samt Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial. |
Lätt till måttligt förhöjd risk för pankreascancer, måttligt till starkt förhöjd risk för prostatacancer. För handläggning, se ovan samt Nationellt vårdprogram prostatacancer respektive Nationellt vårdprogram bukspottkörtelcancer. |
|
CDH1 |
Sannolikt starkt förhöjd risk för lobulär bröstcancer (osäkra riskestimat). För handläggning, se ovan.
|
Ingen känd ökad risk. |
Diffus ventrikelcancer. Handläggning enligt NVP matstrups- och magsäckscancer och PM Ärftlig ventrikelcancer av NAG ärftlig cancer: sfmg.se/dokument/riktlinjer |
|
CHEK2 |
Måttligt förhöjd risk (ER-positiv bröstcancer) för trunkerande varianter och specificerad missensevariant. Bröstuppföljning i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan. |
Ingen känd ökad risk. |
Lätt förhöjd risk för kolorektalcancer. Ev. koloskopikontroller endast utgående från familjehistorien. |
|
NF1 |
Sannolikt måttligt förhöjd risk, med en tydlig riskökning främst i intervallet 30–50 år (osäkra riskestimat). Handläggning enligt separata riktlinjer. |
Ingen känd ökad risk. |
Neurofibromatos typ 1. Handläggning enligt separata riktlinjer av Arbetsgruppen för pediatrisk genetik: sfmg.se/dokument/riktlinjer |
|
PALB2 |
Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan. |
Måttligt förhöjd ovarialcancerrisk (5 % generellt, 9 % för döttrar till kvinna med ovarialcancer). Riskreducerande salpingooforektomi kan övervägas vid 50–55 års ålder. Se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial. |
Sannolikt lätt till måttligt förhöjd risk för pankreascancer, ingen evidens för klinisk nytta av riskreducerande åtgärder. Se Nationellt vårdprogram bukspottkörtelcancer. |
|
PTEN |
Sannolikt starkt förhöjd risk (osäkra riskestimat). För handläggning, se ovan. |
Ingen känd ökad risk. |
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS, Cowdens syndrom). Handläggning enligt europeiska riktlinjer 125. Aktuella diagnoser inkluderar: livmoderkroppscancer, sköldkörtelcancer, kolorektalcancer och njurcancer. |
|
RAD51C |
Måttligt förhöjd risk (främst ER-negativ bröstcancer) för trunkerande varianter. Bröstuppföljning i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan. |
Måttligt förhöjd ovarialcancerrisk (minst 10 % livstidsrisk), riskreducerande salpingooforektomi kan övervägas vid 50–55 års ålder. Se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial. |
|
|
RAD51D |
Måttligt förhöjd risk (främst ER-negativ bröstcancer) för trunkerande varianter. Bröstuppföljning i enlighet med rekommendation vid måttligt förhöjd risk, se ovan. |
Måttligt förhöjd ovarialcancerrisk (minst 10 % livstidsrisk), riskreducerande salpingooforektomi kan övervägas vid 50–55 års ålder. Se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial. |
|
|
STK11 |
Sannolikt starkt förhöjd risk (osäkra riskestimat). För handläggning, se ovan. |
Förhöjd risk för icke-epitelial äggstockscancer. |
Peutz-Jeghers syndrom. Handläggning enligt separata riktlinjer, se 126. Aktuella diagnoser inkluderar: kolorektalcancer, ventrikelcancer, tunntarmscancer, pankreascancer, gynekologisk cancer och testikelcancer. |
|
TP53 |
Starkt förhöjd risk. Årlig bilddiagnostik av bröst från 20 års ålder med individuell bedömning efter 74 års ålder. TP53-bärare bör om möjligt undvika joniserande strålning vid uppföljning och behandling*, framför allt i yngre åldrar, och bör från 20 års ålder screenas omväxlande med MRT och ultraljud. Information om möjlighet till riskreducerande bröstkirurgi med omedelbar rekonstruktion. * Detta innebär att man bör undvika postoperativ strålbehandling om det kan undvikas, till exempel som led i bröstbevarande behandling. Strålbehandling som led i kurativ bröstcancerbehandling bör emellertid ges. |
Ingen säkert ökad risk. |
Måttligt till starkt förhöjd risk för prostatacancer. För handläggning, se Nationellt vårdprogram prostatacancer Li-Fraumeni syndrom och hereditärt TP53-relaterat cancer-syndrom. Handläggning enligt europeiska riktlinjer samt dokument av NAG ärftlig cancer: sfmg.se/dokument/riktlinjer |
Bilddiagnostik
Mammografi
Inbjudan till mammografiscreening av kvinnor över 50 års ålder kan under gynnsamma omständigheter minska bröstcancerdödligheten med upp till 30 % 127 128 (starkt vetenskapligt underlag ++++). Det är oklart om denna riskreduktion också gäller kvinnor med en ärftligt ökad risk, i synnerhet när de undersöks från en lägre ålder då känsligheten hos mammografi generellt sett är lägre 129 . Den mammografiska densiteten hos bärare av patogen variant i BRCA1- och BRCA2 är inte högre än hos andra kvinnor, men det faktum att premenopausala kvinnor generellt sett har täta bröst är ett problem vid screening av kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, särskilt för dem under 40 års ålder 130.
Ultraljud och magnetresonanstomografi
Ultraljudsundersökning som tillägg till mammografiscreening medför en något ökad känslighet när det gäller att finna bröstcancer, framför allt hos kvinnor med mammografiskt täta bröst 129133 (måttligt starkt underlag +++). Ett antal studier av magnetresonanstomografi (MRT), inklusive en randomiserad studie av kvinnor utan ärftlig högriskgen men med en uppskattad livstidsrisk om 20 %, talar för att denna metod erbjuder en markant ökad känslighet avseende bröstcancer i jämförelse med andra screeningmetoder hos yngre kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, men specificiteten är lägre (starkt vetenskapligt underlag ++++). Randomiserade data från mutationsbärare saknas, och sådana studier kommer knappast att kunna genomföras 134 . Av redovisade cancerfynd i dessa studier har majoriteten diagnostiserats i stadium 0 eller 1 134 135 136 137 138 139 140 (måttligt starkt underlag +++). För review, se Warner 2018.
Screening för annan cancer associerad med BRCA1 respektive BRCA2
Det saknas stöd för att ovarialcancerscreening av BRCA1- och BRCA2-bärare reducerar dödligheten i äggstockscancer (otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av screeningundersökningar) 141 142 , och i detta vårdprogram rekommenderas riskreducerande salpingooforektomi för BRCA1- och BRCA2-bärare efter avslutad reproduktion (starkt vetenskapligt underlag ++++ för dödlighetsreduktion). Se även Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial
Ett flertal äldre studier bekräftar att män med BRCA2-mutation har en förhöjd risk avseende i synnerhet tidigt prostatacancerinsjuknande jämfört med andra män (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer vid BRCA2-mutation) 143 144 145 . I en aktuell prospektiv studie estimerades livstidsrisken till 80 års ålder för att insjukna i prostatacancer till cirka 27 % 81 för BRCA2-bärare, medan ingen riskökning för prostatacancer påvisades för BRCA1-bärande män. Män med patogen variant i BRCA2 rekommenderas PSA-screening från 40 års ålder, se Nationellt vårdprogram prostatacancer.
En ökad risk för pankreascancer är beskriven hos bärare av patogen variant i BRCA2 94 . Den absoluta risken är dock låg 81, och nyttan av screeningåtgärder är inte etablerad, se Nationellt vårdprogram bukspottkörtelcancer.
Riskreducerande kirurgi
Vid riskreducerande mastektomi erbjuds vanligen en omedelbar rekonstruktion. Risken för bröstcancer är relaterad till bland annat bröstkörtelmassan, och retrospektiva och prospektiva data talar för att man vid riskreducerande mastektomi hos friska kvinnor reducerar bröstcancerrisken med minst 90 %. Detta gäller både BRCA1- och BRCA2-bärare liksom individer med en på epidemiologisk grund definierad riskökning 146 147 148 149 . En systematisk översikt anger effekten till att motsvara HR 0,114 (95 % CI 0,042–0,317) 150 (starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion av bröstcancerincidens hos bärare av patogen variant). Det saknas specifika data för kvinnor med patogena varianter i andra bröstcancergener, men det finns ingen anledning att tro att den riskreducerande effekten skulle avvika i dessa fall. Effekten avseende bröstcancerspecifik och total överlevnad är oklar (otillräcklig vetenskaplig evidens för effekt på överlevnad) 151 . En riskreducerande mastektomi med eller utan omedelbar rekonstruktion är en medicinskt motiverad åtgärd för kvinnor som har en starkt ökad bröstcancerrisk (till exempel bärare av mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2 och TP53) och som så tydligt önskar. En systematisk översikt värderar positiv kostnadseffektivitet vid riskreducerande mastektomi hos cancerfriska kvinnor med ärftlig patogen variant i gen som leder till en starkt förhöjd risk för bröstcancer 152 . Underlag för att rekommendera detta saknas för individer med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk, men det kan övervägas baserat på en individuell nytta-riskvärdering. För detaljer kring rekonstruktion i samband med riskreducerande kirurgi, se avsnitt 13.8 Rekonstruktiv kirurgi.
Medicinsk prevention
P-pillerbruk har en skyddande effekt på ovarialcancerinsjuknande i en för ärftlighet oselekterad population, vilket visas i en metaanalys av epidemiologiska studier som inkluderade 23 257 ovarialcancerfall och 87 303 kontroller. Effekten av 5 års bruk var 29 % reduktion (95 % CI 23–34 %) av ovarialcancerincidensen under de närmaste 10 åren efter avslutad exponering 153 . En metaanalys av sex studier som inkluderade högriskindivider (BRCA-bärare och individer med hög ovarialcancerrisk) visade ett liknande resultat 154 , med en riskreduktion om 42 % (oddskvot 0,58; 95 % CI 0,46–0,53) (starkt vetenskapligt underlag för reducerad ovarialcancerincidens efter p-pillerbruk ++++). Det ska påpekas att man i denna metaanalys såg en icke-signifikant relativ riskökning avseende bröstcancerrisk om 21 % (oddskvot 1,21; 95 % CI 0,93–1,58). I absoluta tal torde denna riskökning vara av marginell betydelse för kvinnor < 30 års ålder, även de som är mutationsbärare, men effekten avseende ovarialcancerrisken är fördelaktig för mutationsbärarna.
Handläggning av bröstcancerpatienter med patogen variant i högpenetrant bröstcancergen
Riskreducerande kirurgi
Rekommendationer för individ med bröstcancerdiagnos
- I samband med bröstcancerdiagnos hos kvinna med patogen variant i BRCA1, BRCA2 eller PALB2, eller annan starkt förhöjd bröstcancerrisk: Informera om möjlighet till mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling.
- För kvinna med patogen variant som är associerad med starkt förhöjd bröstcancerrisk efter tidigare bröstcancerdiagnos: Möjlighet till kontralateral (bilateral) mastektomi med eller utan omedelbar rekonstruktion (+++).
- Liksom för tidigare bröstcancerfriska gäller efter kurativ bröstcancerbehandling: Riskreducerande salpingooforektomi rekommenderas för kvinnliga BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare efter avslutad reproduktion, vid BRCA1-mutation vid cirka 35–40 års ålder (++++) och vid BRCA2-mutation vid cirka 40–50 års ålder (+++). Överväg riskreducerande salpingooforektomi vid PALB2, vid 50–55 års ålder, särskilt vid fall av äggstockscancer i familjen (+).
- Beträffande medicinsk behandling vid spridd och tidig BRCA1- och BRCA2-associerad bröstcancer, se respektive kapitel om medicinsk behandling.
Kontralateral riskreducerande mastektomi vid primär bröstcancer
Bärare av patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 (liksom PALB2 och TP53 där dock det vetenskapliga underlaget är svagare)
Vid kontralateral riskreducerande mastektomi hos kvinnor med patogen variant i BRCA1 eller BRCA2 som tidigare opererats för bröstcancer, ser man i en systematisk översikt en signifikant minskad risk för att insjukna i kontralateral bröstcancer (RR 0,072; 85 % CI 0,035–0,148), och en minskad generell dödlighet (HR 0,512, 85% CI 0,358–0,714) (starkt vetenskapligt underlag ++++) 155 156 157 .
Det finns alltså underlag för att betrakta patogen variant i BRCA1 och BRCA2 som en prediktiv faktor för nytta avseende total överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi.
Individer med negativ molekylärgenetisk undersökning avseende gener förenade med en starkt förhöjd bröstcancerrisk
Bortsett från individer med mutation i högpenetranta bröstcancergener saknas det evidens för att fastställa en risknivå vid vilken en kontralateral mastektomi kan vara indicerad. Vid en eventuell sådan bedömning måste, utöver den aktuella kontralaterala risken (se avsnitt 7.2.3 Cancergenetisk utredning), även prognosen avseende den diagnostiserade bröstcancern beaktas. I den övervägande majoriteten av fall av sporadisk bröstcancer saknas indikation för ett kontralateralt avlägsnande av bröstvävnad i syfte att öka den bröstcancerspecifika eller totala överlevnaden. Om en sådan frågeställning uppkommer ska sannolikheten för patogen variant i BRCA1, BRCA2 och andra högpenetranta bröstcancergener bedömas, och mutationsscreening erbjudas om indikation för testning föreligger. För bärare av patogen trunkerande variant i ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C eller RAD51D saknas specifik evidens för nytta avseende kontralateral riskreducerande bröstkirurgi 108, men det kan på en individuell basis diskuteras, t.ex. för kvinnor med trunkerande CHEK2-variant och prognostiskt gynnsam premenopausal bröstcancer, i synnerhet vid tidigt insjuknande. Om sådan åtgärd övervägs ska faktorer såsom förekomst av bilateral sjukdom i familjen och tidigt insjuknande i familjen vägas in i bedömningen (svagt vetenskapligt underlag +).
I fall som är negativa vid molekylärgenetisk undersökning ska bedömning underställas en multidisciplinär bröstkonferens med beaktande av till exempel CanRisk eller annan objektiv modell samt prognosen efter tidigare cancerdiagnos.
Bröstbevarande kirurgi vs mastektomi vid ärftlig bröstcancer
Man såg i en systematisk översikt att kvinnor som var opererade med bröstbevarande kirurgi i samband med BRCA1- eller BRCA2-associerad bröstcancer hade en drygt fyra gånger högre risk för att insjukna i återfall i samma bröst jämfört med kvinnor med sporadisk bröstcancer (HR 4,54; 95 % KI 2,77–7,42). Däremot sågs ingen motsvarande skillnad relaterat till kirurgisk strategi i det cancerdrabbade bröstet avseende kontralateralt insjuknande, sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad 158. De absoluta risknivåerna har efter 10 år redovisats ligga på mellan 12 och 41 %, vilket kan jämföras med 4–24 % hos kontroller med sporadisk bröstcancer 159. Genomgången strålbehandling kan påverka de tekniska förutsättningarna för genomförande av implantatbaserad rekonstruktion efter en framtida mastektomi. Mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling kan innebära att man vid lymfkörtelnegativ sjukdom kan undvika postoperativ strålbehandling och på så sätt underlätta genomförandet av bröstrekonstruktion.
Riskreducerande salpingooforektomi i samband med ärftlig bröstcancerrisk
Riskreducerande salpingooforektomi hos tidigare bröstfriska
För diskussion om riskreducerande kirurgi vid ärftlig äggstockscancerrisk, se Nationellt vårdprogram äggstockscancer, Nationellt vårdprogram äggstockscancer, epitelial 142 149 160 161 162 163 161 , 163 164 165 166 167 .
Tidigare bröstfriska kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi premenopausalt bör efter ingreppet erbjudas hormonersättning i syfte att lindra klimakteriella symtom, till exempel fram till 50 års ålder, utan att detta tycks påverka bröstcancerrisken på ett tydligt negativt sätt (svagt vetenskapligt underlag ++ avseende avsaknad av effekt av MHT på bröstcancerrisk) 168 . Det är lämpligt att kvinnor som genomgått prematur menopaus genom riskreducerande kirurgi informeras om risken för nedsatt benhälsa och erhåller råd om vikten av fysisk aktivitet och ev. rökstopp, samt erbjuds uppföljning av bentätheten ett par år efter genomförd kirurgi.
Riskreducerande salpingooforektomi efter tidigare bröstcancerdiagnos
En systematisk översikt och metaanalys som inkluderade fyra observationsstudier anger en relativ reduktion i dödlighet, oavsett orsak, som motsvarar 57 % reduktion (RR 0,43; 95 % CI 0,32 - 0,59) 166 (starkt vetenskapligt underlag för reduktion av dödlighet efter riskreducerande salpingooforektomi hos patient med tidigare BRCA-associerad bröstcancer).
Medicinsk behandling
BRCA1- och BRCA2-associerad bröstcancer kännetecknas av en nedsatt förmåga till DNA-reparation, framför allt av den viktiga mekanism som hanterar uppkomna dubbelsträngsbrott på DNA som kallas homolog rekombination. PARP är en grupp proteiner som är involverade i cellernas reparation av enkelsträngbrott på DNA, vilket gör dem till en möjlig måltavla för riktad medicinsk behandling vid BRCA1- eller BRCA2-associerad cancer 169 170 . Tre prospektiva randomiserade studier visar en förlängd progressionsfri överlevnad vid behandling med PARP-hämmare jämfört med annan palliativ cytostatikabehandling 171 172 173.
I en studie har man även sett en förbättrad totalöverlevnad efter 1 års adjuvant behandling med PARP-hämmaren olaparib efter avslutad konventionell (neo)adjuvant cytostatikabehandling till BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare 174 .
För en beskrivning av nuvarande evidens samt rekommendationer om PARP-hämmare vid BRCA1- eller BRCA2-associerad bröstcancer, se 15.5.2 Postoperativ behandling med PARP-hämmare och 19.3.3.3 PARP-hämmare vid gBRCA-mutation.