Behandling av metastaserad sjukdom

Endokrin behandling i kombination med CDK 4/6-hämmare är förstahandsval hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer som bedöms kunna tåla den kombinationen. Cyklinberoende kinaser har en nyckelroll i att driva cellen vidare till celldelning, och just CDK 4/6 är knutet till övergången mellan G1- och S-fas.

Tre läkemedel, nämligen palbociklib, ribociklib och abemaciklib, är godkända för den indikationen. I PALOMA-2-studien kunde man se en förbättrad progressionsfri överlevnad med palbociklib + letrozol jämfört med enbart letrozol som första linjens behandling (HR 0,56; 95 % CI 0,46–0,69), medan ingen statistiskt signifikant skillnad avseende total överlevnad kunde ses (HR 0,96; 95 % CI 0,78–1,18) [1313, 1314]. Liknande resultat avseende progressionsfri överlevnad kunde man se i MONALEESA-2-studien där patienter randomiserades till ribociklib + letrozol vs. enbart letrozol som första linjens behandling med HR på 0,57 (95 % CI 0,46–0,70), i MONARCH-3-studien med randomisering mellan abemaciklib + icke-steroidal aromatashämmare vs. enbart aromatashämmare (HR 0,53; 95 % CI 0,42–0,67) och i FLIPPER-studien med randomisering mellan palbociklib + fulvestrant vs. fulvestrant (HR 0,55; 95 % CI 0,36–0,83) [1315-1317]. I MONALEESA-2 kunde man också se en statistiskt signifikant förbättrad total överlevnad med kombinationsbehandling [1318] medan en numerisk men formellt inte statistiskt signifikant skillnad kunde ses i den finala analysen av MONARCH-3-studien [1319, 1320]. Ribociklib är den enda CDK 4/6-hämmare som har studerats hos premenopausala kvinnor i en dedikerat randomiserad studie som inkluderade 672 patienter. I studien fick alla patienter GnRH-analog med antingen tamoxifen eller icke-steroid aromatashämmare och blev randomiserade mellan ribociklib och placebo. Den progressionsfria överlevnaden förlängdes från 13,0 månader i placeboarmen till 23,8 månader i ribociklibarmen (HR 0,55; 95 % CI 0,44–0,69) [180]. I en prespecifierad interimanalys av överlevnadsdata efter 192 händelser kunde man se en signifikant förbättrad total överlevnad med tillägg av ribociklib med en absolut skillnad i 4-årsöverlevnad på 24,2 % (70,2 % vs. 46,0 %, HR 0,71; 95 % CI 0,54–0,95) [1321]. En ökad risk för förlängning av QTc-intervall kunde ses med kombination av ribociklib plus tamoxifen jämfört med ribociklib plus aromatashämmare.

Kombination av CDK 4/6-hämmare och endokrin behandling har också studerats som andra linjens behandling (efter progress på endast endokrin behandling) i randomiserade studier. CDK 4/6-hämmare + fulvestrant leder till statistiskt signifikant progressionsfri överlevnad med jämförbar relativriskminskning bland olika CDK 4/6-hämmare (HR 0,50; 95 % CI 0,40–0,62 för palbociklib + fulvestrant i PALOMA-3-studien; HR 0,59; 95 % CI 0,49–0,71 för ribociklib + fulvestrant i MONALEESA-3-studien; HR 0,54; 95 % CI 0,45–0,65 för abemaciklib + fulvestrant i MONARCH-2-studien) [1322-1324]. Statistiskt signifikant överlevnadsvinst med kombination kunde bekräftas i MONALEESA-3 (HR 0,73; 95 % CI 0,53–1,00 i andra linjen och HR 0,72; 95 % CI 0,57–0,92 i hela studiepopulationen) respektive MONARCH-2 (HR 0,78; 95 % CI 0,64-0,96) [1325-1327] medan överlevnadsvinsten i PALOMA-3 var numeriskt men inte formellt statistiskt signifikant [1328].

En metaanalys av randomiserade data från alla tre tillgängliga CDK 4/6-hämmare kunde bekräfta att kombinationsbehandling leder till en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring på antal objektiva responser, progressionsfri och total överlevnad. Tilläggseffekten kunde bekräftas för olika subgrupper inklusive premenopausala kvinnor, patienter med viscerala metastaser, patienter med enbart skelettmetastaser och äldre patienter. Som förväntat var risken för biverkningar större med kombinationsbehandling [1329].

Det finns inga direkt jämförande studier bland de olika CDK 4/6-hämmarna. I en network-metaanalys kunde man inte se någon signifikant skillnad avseende progressionsfri överlevnad bland de olika CDK 4/6-hämmarna [1330]. En poolad analys med fokus på ”number-needed-to-treat” (NNT) respektive ”number-needed-to-harm” (NNH) bland olika CDK 4/6-hämmare kunde visa en liknande NNT för att förebygga en sjukdomsprogress bland olika CDK 4/6-hämmare (4,4–5,0) medan det fanns en skillnad avseende NNT för att förebygga ett dödsfall (cirka 10 för ribociklib och abemaciklib; 21,8 för palbociklib) [1331]. De tre CDK 4/6-hämmarna har olika biverkningsprofiler som behöver tas i beaktande vid behandlingsval. Palbociklib och ribociklib är kopplad till en ökad risk för neutropenier medan abemaciklib är kopplad till en ökad risk för diarréer. Ribociklib är också kopplad till en ökad risk för transaminasstegring och abemaciklib till kreatininstegring. Risken för någon sorts grad 3- eller 4-toxicitet med risk för dosminskning är liknande bland olika CDK 4/6-hämmare [1331]. Med tanke på olika biverkningsprofiler bland olika CDK 4/6-hämmare anses det vara rimlig att byta mellan CDK 4/6-hämmare om toxicitet inte tillåter fortsatt behandling hos patienter som inte har fått sjukdomsprogress. I så fall bör man välja en CDK 4/6-hämmare med annorlunda biverkningsprofil för att undvika samma toxicitet.

I SONIA-studien undersökte man om behandlingssekvens av CDK 4/6-hämmare (som första eller andra linjens behandling) kan påverka prognosen. Studien randomiserade 1 050 pre- eller postmenopausala kvinnor till antingen CDK 4/6-hämmare + icke-steroidal aromatashämmare följt av fulvestrant vid sjukdomsprogress, eller icke-steroidal aromatashämmare följt av CDK 4/6-hämmare + fulvestrant vid sjukdomsprogress. Det fanns inte någon statistiskt signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad 2, dvs. tiden från randomisering till sjukdomsprogress efter två behandlingslinjer, eller i total överlevnad, medan användning av CDK 4/6-hämmare som andra linjens behandling ledde till färre biverkningar [1332] . I en uppdaterad analys efter en medianuppföljningstid på 58,5 månader sågs en potentiell nytta av förstalinjebehandling hos premenopausala kvinnor (HR 0,53; 99 % KI 0,27–1,02), men inte hos postmenopausala kvinnor (HR 1,00; 99 % KI 0,80–1,25; P för interaktion = 0,01) [1333]. Även om studien har fått en del kritik (andra linjens behandling efter progress på CDK 4/6-hämmare med enbart fulvestrant kan vara suboptimalt för en del patienter, nästan 90 % av patienterna fick palbociklib som inte har visat någon överlevnadsvinst i pivotala randomiserade studier) visar studien att endast endokrinbehandling kan vara ett rimligt behandlingsalternativ för vissa patientgrupper. Vårdprogramsgruppen anser att det finns kliniskt definierbara patientgrupper, såsom postmenopausala patienter med liten tumörbörda, patienter som bedöms tveksamma till att tåla CDK 4/6-hämmare och patienter med långt sjukdomsfritt intervall (> 60 mån) efter tidigare adjuvant endokrin behandling, där endokrin behandling som singelbehandling med fördel kan användas, medan CDK 4/6-hämmare + fulvestrant kan användas som andra linjens behandling vid sjukdomsprogress.

Det finns än så länge data från 3 randomiserade studier som jämför kombination av CDK 4/6-hämmare med endokrinbehandling och cytostatika. RIGHT Choice beskrivs i avsnitt 19.3.1.3 Behandlingsval vid återfall under eller inom 12 månader från adjuvant behandling med CDK 4/6-hämmare. I fas 2 av Young-PEARL-studien randomiserade man premenopausala kvinnor med MBC (50 % av patienterna var behandlingsnaiva) till antingen exemestan plus GnRH-analog plus palbociklib eller kapecitabin. Efter medianuppföljning på 54 månader kunde man se en signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad för palbociklib-armen med 19,5 vs. 14,0 månader (HR 0,74; 95 % KI 0,57–0,98) men man kunde inte se en skillnad i total överlevnad [1334]. I fas 3 av PEARL-studien randomiserade man 601 postmenopausala kvinnor med MBC (25 % hade fått minst två behandlingslinjer med endokrin behandling; cirka 30 % hade fått cytostatika mot MBC) till antingen exemestan eller fulvestrant plus palbociklib eller till kapecitabin [1335]. Man kunde inte se någon signifikant skillnad avseende progressionsfri överlevnad mellan armarna.
I finala analysen av PEARL-studien avseende total överlevnad kunde man inte heller se någon skillnad mellan armarna [1336]. I en indirekt jämförelse mellan CDK 4/6-hämmare och cytostatika genom en network-metaanalys kunde man inte se att det finns någon cytostatikabehandling som har större chans att leda till bättre progressionsfri överlevnad jämfört med CDK 4/6-hämmare [1337].

Om val av endokrin behandling i kombination med CDK 4/6-hämmare vid första linjens behandling påverkar prognosen är testat i två randomiserade studier. I en randomiserad fas 2-studie med 486 patienter jämfördes letrozol + palbociklib med fulvestrant + palbociklib, utan att man kunde visa någon skillnad i varken progressionsfri eller total överlevnad för någon av armarna [1338]. PADA-1 testade ett helt annat koncept med implementering av en realtidsmonitorering av ESR1-mutationsutveckling i blodet (ESR1-mutationer är en etablerad resistensmekanism mot aromatashämmare) för att välja ut patienter som skulle ha nytta av att byta backbone-endokrin behandling från aromatashämmare till fulvestrant före sjukdomsprogress. I studien inkluderades 1 017 patienter som fick första linjens behandling med palbociklib + aromatashämmare, varav 172 patienter fick en ökning av ESR1-mutationsstatus i blodet utan sjukdomsprogress och randomiserades till behandlingsbyte till fulvestrant eller fortsättning med samma aromatashämmare. En förbättrad progressionsfri överlevnad till fördel för behandlingsbyte kunde ses (median progressionsfri överlevnad: 11,9 vs. 5,7 månader, HR 0,61; 95 % CI 0,43–0,86). Ett liknande koncept med behandlingsbyte från aromatashämmare till den nya orala SERD camizestrant vid detektion av ESR1-mutationer i ctDNA utan radiologisk progress testades i SERENA-6-studien. Av 3 256 patienter som fick första linjens behandling med CDK 4/6-hämmare plus aromatashämmare identifierades 315 patienter med ESR1-mutation i ctDNA utan radiologisk progress. Dessa randomiserades till fortsatt behandling eller byte till camizestrant, samtidigt som samma CDK 4/6-hämmare behölls. Behandlingsbytet resulterade i en förbättrad progressionsfri överlevnad (16,0 månader vs. 9,2 månader; HR 0,44; 95 % CI 0,31–0,60) [237]. Utifrån studiedesign jämförde man i princip två behandlingslinjer (CDK4/6-hämmare + aromatashämmare => camizestrant + fulvestrant) med en (CDK4/6-hämmare + aromatashämmare). Denna behandlingsstrategi kräver implementering av NGS-baserade metoder för blodanalyser i klinisk praxis och man skulle behöva invänta andra aspekter av resultat såsom progressionsfri överlevnad vid behandlingsbyte, total överlevnad, patienternas livskvalitet och metodens kostnadseffektivitet för att kunna få en helhetsbild innan man väljer att implementera en sådan process i klinisk praxis [1339].

Utifrån randomiserad evidens som finns är alla tre CDK 4/6-hämmare godkända av EMA och det finns beslut om generell subvention av TLV i kombination med både aromatashämmare och fulvestrant. Det europeiska godkännandet av dessa läkemedel, i kombination både med aromatashämmare och med fulvestrant, kräver tillägg av GnRH-analog om behandling ges till pre- och perimenopausala kvinnor.

Utifrån evidens från randomiserade studier med fulvestrant plus CDK 4/6-hämmare (PALOMA-3, MONALEESA-3 och MONARCH-2) är det behandlingsalternativet förstahandsval i en sådan klinisk situation.

För patienter med somatisk PIK3CA-mutation har INAVO120-studien, som inkluderade totalt 325 patienter, visat att tillägg av inavolisib (PI3Kα-hämmare) till palbociklib och fulvestrant leder till förbättrad progressionsfri överlevnad (HR 0,42; 95 % CI 0,32–0,55) och total överlevnad (34 månader vs. 27 månader; HR 0,67; 95 % CI 0,48–0,94). Denna trippelkombination medför dock en tydligt ökad risk för toxicitet, bland annat hyperglykemier, stomatit, diarré och torra ögon [236]. Samtidigt är den totala överlevnaden för denna patientgrupp betydligt kortare än den förväntade överlevnaden vid ER-positiv/HER2-negativ spridd bröstcancer (27 månader i kontrollarmen), vilket skulle kunna motivera en mer aggressiv behandlingsstrategi.

Inavolisib är EMA-godkänd och en hälsoekonomisk utvärdering pågår inför nationellt införande. Med hänsyn till biverkningsprofilen är trippelkombinationen inte aktuell för alla patienter med tidigt återfall; patienter behöver väljas utifrån gott allmäntillstånd.

För dessa patienter kommer att rekommenderas (när inavolisib blir aktuell) genomisk profilering inför val av första linjens behandling för att identifiera somatiska PIK3CA-mutationer. I detta scenario är det rimligt att en bred genomisk profilering genomförs inför första linjens behandling, medan ctDNA-analys kan implementeras vid sjukdomsprogress inför andra linjens behandling för att identifiera ESR1-mutationer, vilka potentiellt kan styra behandlingsbeslut när nya orala SERD blir aktuella.

Det saknas i princip randomiserad evidens för behandlingsalternativ hos patienter som får återfall under eller inom 12 månader från adjuvant behandling med CDK 4/6-hämmare. Ett rimligt ställningstagande är att följa algoritmen för andra linjens behandling, det vill säga att undersöka möjligheten till endokrin behandling kombinerad med riktad behandling baserat på bred genomisk profilering, alternativt PARP-hämmare (vid gBRCA-mutation), cytostatikabehandling eller antikroppsdrogkonjugat enligt deras respektive indikationer [1340].

Det här avsnittet är en sammanfattning av evidens för endokrin behandling som singelbehandling vid första linjens behandling.

• Endokrin behandling som singelbehandling är minst lika effektiv som cytostatika enligt en metaanalys av 6 randomiserade studier (692 patienter) [1341], samt på så kallad real-world-data [1342, 1343] där man inte ser någon skillnad avseende progressionsfri eller total överlevnad mellan cytostatika och endokrin behandling, även om den hormonella behandlingen ger en lägre risk för toxicitet.
• Aromatashämmare är mer effektiva än tamoxifen avseende responser och progressionsfri överlevnad hos postmenopausala kvinnor [1211] och rekommenderas som förstahandsval hos patienter som planeras för första linjens behandling med endokrinbehandling i singelbehandling.
• Hos premenopausala kvinnor är GnRH-analog plus tamoxifen mer effektiv än bara tamoxifen, så kombinationsbehandling bör erbjudas i första hand [1344]. GnRH-analog plus aromatashämmare är ett rimligt behandlingsalternativ hos premenopausala kvinnor trots att evidens bakom den kombinationen vid MBC baseras på resultat i fas II-studier [1345-1347]. Kombination av fulvestrant och GnRH-analog kan också vara ett alternativ [1348].
• Fulvestrant i den rekommenderade dosen på 500 mg (två direkt jämförande randomiserade studier: FIRST and FALCON) är minst lika bra med aromatashämmare som första linjens behandling avseende total överlevnad, men den leder till högre responser [1349, 1350].
• Kombination av fulvestrant plus aromatashämmare (två direkt jämförande randomiserade studier: S0226 och FACT) som första linjens behandling leder inte till en förbättrad överlevnad jämfört med aromatashämmare som singelbehandling [1349]. Liknande resultat noterades när kombinationen fulvestrant-anastrozol användes som andra linjens behandling jämfört med exemestan hos patienter som fick progress på första linjens behandling med icke-steroidal aromatashämmare [1351].

Visceral kris definieras som kliniska och/eller laboratoriska tecken till begynnande eller konstaterad allvarlig organdysfunktion som en följd av progredierad cancersjukdom [1305]. Traditionellt har cytostatika varit förstahandsval hos patienter med metastaserad hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer med tecken till visceral kris, med tanke på att snabbare behandlingseffekt och högre responser förväntas med cytostatika jämfört med endokrinbehandling [1305].

I en randomiserad fas II-studie (RIGHT Choice-studien) undersöktes ribociklib plus aromatashämmare (+/- GnRH-analog för premenopausala kvinnor) versus kombinationscytostatika som första linjens behandling hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer och tecken till snabb sjukdomsprogression eller icke-visceral symtomatisk sjukdom eller visceral kris. Bland 222 randomiserade patienter noterades en förbättrad progressionsfri överlevnad (HR 0,61; 95 % CI 0,43–0,87) med ribociklib plus aromatashämmare, och jämförbara responser, medan risk för toxicitet och behandlingsavbrott var lägre med ribociklib plus aromatashämmare [1352]. Utifrån RIGHT Choices studieresultat är CDK 4/6-hämmare plus endokrinbehandling förstahandsval jämfört med cytostatika även vid visceral kris om det behandlingsalternativet inte har givits tidigare och sjukdomen inte bedöms som hormonresistent.

Med tanke på resultat från pivotala studier om CDK 4/6-hämmare plus fulvestrant som andra linjens behandling (PALOMA-3, MONALEESA-3 och MONARCH-2) samt resultat från SONIA-studien är kombinationen av CDK 4/6-hämmare och fulvestrant förstahandsval hos patienter som inte har fått CDK 4/6-hämmare tidigare och bedöms kunna tåla den kombinationen. 

PI3K är enzymer som aktiverar den PI3K/AKT/mTOR-signaleringsväg som är associerad med ökad cellprofileration och cellöverlevnad. Klass I PI3K-enzymer har 4 katalytiska isoformer, nämligen α, β, γ och δ. PIK3CA-genen kodar den katalytiska isoformen α av klass I PI3K-enzymer. Αktiverande somatiska mutationer av PIK3CA-genen inducerar PI3K-enzymer, vilket i sin tur leder till en överaktivering av PI3K/AKT/mTOR-signaleringsvägen. Aktiverande mutationer i PIK3CA-genen förekommer hos cirka 40 % av alla patienter med avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer och är kopplade till sämre prognos [1353, 1354].

I SOLAR-1 studien inkluderades 572 patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ MBC som hade fått återfall eller progression på tidigare behandling med aromatashämmare [1355]. Patienterna stratifierades beroende på PIK3CA-mutationsstatus, och det var 341 patienter med PIK3CA-mutation. Efter stratifiering randomiserade man patienter till antingen fulvestrant plus alpelisib (som hämmar specifikt isoformen α av PI3K-enzymer), eller fulvestrant plus placebo. I PIK3CA-mutationskohorten förlängdes den progressionsfria överlevnaden i alpelisibgruppen med 5,3 månader (11,0 vs. 5,7 månader, HR 0,65; 95 % CI 0,50–0,85). Flera patienter i alpelisibgruppen fick grad 3–4-biverkningar inklusive hyperglykemi (36,6 % vs. 0,7 %), hudutslag (9,9 % vs. 0,3 %) och diarréer (6,7 % vs. 0,3 %). Biverkningarna ledde till behandlingsavbrott hos 25 % av patienterna i alpelisibgruppen. I slutliga analysen avseende överlevnad i PIK3CA-muterad kohort kunde man se en numerisk skillnad i total överlevnad (39,3 vs. 31,4 månader) som inte nådde statistisk signifikans (HR 0,86; 95 % CI 0,64–1,15) medan mediantid till initiering av cytostatika var längre i alpelisibarmen (23,3 vs. 14,8 månader; HR 0,72; 95 % CI 0,54–0,95) [1355].

Dessa resultat ledde till EMA-godkännande av alpelisib i kombination med fulvestrant hos patienter med hormonreceptorpositiv, PIK3CA-muterad bröstcancer efter sjukdomsprogress på endokrin behandling i singelbehandling. Man begränsar, således, användning av alpelisib till patienter som inte har tidigare fått behandling med CDK 4/6-hämmare. Den begränsningen baseras på att det endast fanns 20 patienter i SOLAR-1 studie som hade fått CDK 4/6-hämmare före inklusion i studien. Det finns data från en fas IIstudie (BYLieve) där 121 patienter med PIK3CA-mutation och progress under behandling med CDK 4/6-hämmare plus aromatashämmare fick behandling med fulvestrant plus alpelisib, och man noterade en median progressionsfri överlevnad på 7,3 månader och 6 månaders progressionsfri överlevnad på 50,4 % [1356]. Data från BYLieve är betryggande avseende effektivitet av alpelisib efter sjukdomsprogress på CDK 4/6-hämmare, och det är utifrån evidensen rimligt att ge alpelisib plus fulvestrant efter sjukdomsprogress på CDK 4/6-hämmare och aromatashämmare.

Det finns inga data från någon direkt jämförelse mellan alpelisib och CDK 4/6-hämmare. I en indirekt jämförelse genom en network-metaanalys kunde man se att CDK 4/6-hämmare verkar vara mer effektiva än PI3K/AKT/mTOR-hämmare generellt som andra linjens behandling [1357].

Kapivasertib är en AKT-hämmare som verkar på samma signaleringsväg som PIK3-hämmare (PI3K/AKT/mTOR-signalväg). I en randomiserad fas 3-studie undersökte man effekten av kapivasertib som tillägg till fulvestrant jämfört med fulvestrant plus placebo hos patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer och progress på aromatashämmare med eller utan CDK 4/6-hämmare. Totalt randomiserades 708 patienter, varav 289 hade minst en aktiverad mutation i PI3K/AKT-signalväg (PIK3CA, AKT eller PTEN), och man noterade en statistiskt signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad i kapivasertibarmen (7,2 vs. 3,6 månader; HR 0,60; 95 % CI 0,51–0,71) i hela kohorten med en numeriskt lägre HR hos patienter med aktiverad mutation på PI3K/AKT-signalväg (7,3 vs. 3,1 månader; HR 0,50; 95 % CI 0,38–0,81) [1358]. Resultat från fas 3-studien stödjer tidigare resultat från en randomiserad fas 2-studie där 140 patienter randomiserades till kapivasertib plus fulvestrant vs. placebo plus fulvestrant och man såg en statistiskt signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad (10,3 vs. 4,8 månader; HR 0,56; 95 % CI 0,38–0,81) [1359]. Kapivasertib är godkänd av EMA men subventioneras inte i nuläget i Sverige.

Hos patienter utan PIK3CA-mutation eller patienter som inte bedöms kunna tåla fulvestrant plus alpelisib är enbart fulvestrant ett rimligt behandlingsalternativ. Endokrin behandling som singelbehandling, med ett behandlingsalternativ annat än fulvestrant som inte är givet tidigare, kan också vara aktuell hos patienter som tidigare har svarat på endokrinbehandling eller de som inte anses vara lämpliga för cytostatikabehandling eller kombinationsbehandling.

Elacestrant är en oral SERD som har undersökts som singelbehandling jämfört med annan endokrinbehandling inklusive fulvestrant i en randomiserad studie som inkluderade 477 patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer som har progredierat på första linjens behandling med CDK 4/6-hämmare plus endokrin behandling [1360]. En statistiskt signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad med elacestrant vs. annan endokrinbehandling observerades i hela kohorten (HR 0,70; 95 % CI 0,55–0,88) men nyttan var tydligare hos patienter med ESR1-mutation (HR 0,55; 95 % CI 0,39–0,77) och specifikt för patienter med minst 12 månaders behandling med CDK 4/6-hämmare. Elacestrant är godkänd av EMA som andra linjens behandling hos patienter med ESR1-mutation men tillhandahålls i nuläget inte i Sverige.

En annan oral SERD med positiva data från en randomiserad studie (EMBER-3) är imlunestrant. I studien randomiserades 874 patienter med återfall eller progress på aromatashämmare med eller utan CDK 4/6-hämmare till imlunestrant, standard endokrin behandling (fulvestrant eller exemestan), eller kombinationen imlunestrant plus abemaciklib. Bland 256 patienter med ESR1-mutation ledde imlunestrant till förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med standard endokrin behandling (5,5 månader vs. 3,8 månader; HR 0,62; 95 % CI 0,46–0,82), medan imlunestrant inte förbättrade den progressionsfria överlevnaden i hela kohorten oavsett ESR1-mutation. Intressant nog visade kombinationen av imlunestrant och abemaciklib förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med enbart imlunestrant i hela kohorten (9,4 vs. 5,5 månader; HR 0,57; 95 % CI 0,44–0,73) [1361]. Imlunestrant som singelbehandling vid ESR1-mutation har fått en positiv rekommendation för EMA-godkännande, men formellt godkännande föreligger ännu inte. Studien är särskilt relevant eftersom den även inkluderade patienter med återfall under adjuvant behandling med CDK 4/6-hämmare eller inom 12 månader efter sådan behandling, vilket ger viss evidens för behandlingsstrategier i denna kliniska situation.

Cytostatikabehandling kan var ett behandlingsalternativ som andra linjens behandling vid tecken till visceral kris (om behandling med CDK 4/6-hämmare plus endokrin behandling har givits tidigare) eller om sjukdomen bedöms som primär hormonresistent (definierad som återfall inom 24 månader efter start av postoperativ endokrin behandling, alt. inom 6 månader under första linjens behandling med CDK 4/6-hämmare innehållande kombination) [1305]. En beskrivning av vilken typ av cytostatika som kan väljas utifrån evidens finns i underrubriken om cytostatikabehandling som tredje eller senare linjens behandling.

Att fortsätta med samma eller annan CDK 4/6-hämmare och annan endokrinbehandling som andra linjens behandling efter progress på CDK 4/6-hämmare plus endokrinbehandling som första linje har än så länge testats i tre randomiserade fas II-studier, en randomiserad fas III-studie och delvis i EMBER-3-studien. I MAINTAIN-studien såg man en modest men statistiskt signifikant bättre progressionsfri överlevnad på 2,5 månader med ribociklib plus endokrinbehandling vs. endast endokrinbehandling efter progress på CDK 4/6-hämmare (87 % palbociklib; 12 % ribociklib) plus annan endokrinbehandling [1362]. I PACE-studien randomiserades patienter till fulvestrant plus palbociklib (+/- avelumab) vs. fulvestrant efter progress på CDK 4/6-hämmare (90 % palbociklib) plus aromatashämmare utan att se någon skillnad i progressionsfri överlevnad [1363]. I PALMIRA-studien randomiserades patienter till palbociklib plus annan endokrinbehandling vs. Endokrinbehandling efter progress på palbociklib och endokrinbehandling, utan några tecken till klinisk nytta [1364]. I postMONARCH-trial randomiserades 368 patienter med progress på CDK 4/6-hämmare plus aromatashämmare till fulvestrant i kombination med abemaciklib eller fulvestrant plus placebo. En statistiskt signifikant, men kliniskt marginell, skillnad i progressionsfri överlevnad observerades (6,0 vs. 5,3 månader; HR 0,73; 95 % CI 0,57–0,95) [1365].

Det finns således inte någon övertygande evidens för att fortsätta med CDK 4/6-hämmare som andra linje efter progress på CDK 4/6-hämmare som första linje, och därför rekommenderas den behandlingsstrategin inte.

En möjlighet till hormonbaserad behandling som tredje linje är att kombinera endokrin behandling med everolimus som är en mTOR-hämmare. Everolimus är ett peroralt läkemedel som hämmar PI3K/AKT-signalvägen [1366]. Randomiserade studier som finns till grund för godkännande av everolimus vid MBC är dock gjorda innan CDK 4/6-hämmare och alpelisib kom, och hur effektiv den behandlingen är nu kan man inte veta.

Den största studien som undersökte den potentiella nyttan av everolimus inkluderade 724 kvinnor med ER-positiv MBC som hade progredierat på anastrozol eller letrozol [1131]. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 mellan exemestan + everolimus och exemestan + placebo, och man noterade en förbättrad progressionsfri överlevnad med kombinationen (HR 0,43; 95 % CI 0,35–0,54) dock utan någon överlevnadsvinst (HR 0,89; 95 % KI 0,73–1,10). I studien framkom att kombinationsbehandlingen gav mer biverkningar; grad 3–4 av stomatit, anemi, dyspné, hyperglykemi, fatigue och pneumonit var samtliga mer vanliga i samband med everolimusbehandling [1367]. Den kombinationen testades också i jämförelse med enbart everolimus eller kapecitabin i en randomiserad studie som inkluderade 309 patienter. Progressionsfri överlevnad var längre för exemestan plus everolimus jämfört med enbart everolimus (8,4 månader vs. 6,8 månader, HR 0,74; 95 % CI 0,57–0,97) och det noterades en numerisk men icke-statistiskt signifikant skillnad till fördel för kapecitabin i jämförelse med exemestan + everolimus (9,6 månader vs. 8,4 månader, HR 1,16; 95 % CI 0,52–0,84). Det fanns flera grad 3–4-biverkningar med kombinationen än med kapecitabin [1368]. Everolimus har även kombinerats med tamoxifen i en randomiserad fas 2-studie med tamoxifen enbart i kontrollarmen [1369]. Studien rekryterade 111 kvinnor som alla hade fått tidigare behandling med aromatashämmare. Den primära effektvariabeln kliniska nyttan var gränssignifikant med
61 % och 42 % i everolimus + tamoxifen respektive tamoxifen enbart. Både tiden till försämring och den totala överlevnaden var bättre bland dem med tillägg av everolimus, med riskkvoten för tid till progression 0,54 (95 % CI 0,36–0,81) och riskkvoten för total överlevnad 0,45 (95 % CI 0,25–0,81) [1369]. Liknande resultat noterade man i en nyligen publicerad randomiserad studie där 131 patienter med aromatashämmarresistent MBC fick antingen fulvestrant + everolimus eller enbart fulvestrant [1370]. Den progressionsfria överlevnaden, som var studiens primära effektmått, förbättrades med kombinationsbehandlingen med 5,3 månader (10,3 månader versus 5,1 månader, HR 0,61; 95 % CI 0,40–0,92). Som förväntat fick patienter med kombinationen flera biverkningar av grad 3–4 i form av mukosit och pneumonit.

Med tanke på avsaknad av överlevnadsvinst och ökad risk för biverkningar rekommenderas kombinationen av everolimus plus endokrinbehandling om patienter har tidigare fått behandlingseffekt på endokrinbehandling.

Endokrin behandling som singelbehandling med ett behandlingsalternativ som inte är givet tidigare kan vara aktuell hos patienter som tidigare har svarat på endokrinbehandling eller de som inte anses vara lämpliga för cytostatikabehandling eller kombinationsbehandling.

PARP-hämmare är hämmare av enzymerna ”humant poly (ADP ribos) polymeras” som har som funktion att reparera DNA-enkelsträngsbrott. I normala celler och i cancerceller utan BRCA-mutation kan dessa skador repareras genom ett annat reparationssystem som kallas homolog rekombination, vilket kräver att BRCA1- och BRCA2-generna är funktionella. Vid icke-funktionella BRCA-gener, såsom vid germline sjukdomsassocierade BRCA1- eller BRCA2-mutationer, kan dock DNA-enkelsträngsbrott inte repareras via homolog rekombination, vilket gör att cancercellerna blir känsliga mot PARP-hämmare [1371].

Två randomiserade studier med liknande design har undersökt eventuell nytta av PARP-hämmare hos patienter med gBRCA-muterad MBC. I första studien randomiserades 302 patienter (50 % hormonreceptorpositiv och HER2-negativ) till antingen olaparib eller standardcytostatika (kapecitabin, vinorelbin eller eribulin). Man såg högre responser med olaparib jämfört med standardcytostatika (60 % vs. 29 %), längre progressionsfri överlevnad (7,0 vs. 4,2 månader, HR 0,58; 95 % CI 0,43–0,80) och lägre risk för toxicitet (grad ≥ 3 36,6 % med olaparib vs. 50,5 % med cytostatika) men ingen signifikant skillnad i totala överlevnaden i ITT-populationen (19,3 vs. 17,1 månader, HR 0,90; 95 % CI 0,66–1,23) [171, 1372]. Den andra randomiserade studien inkluderade 431 patienter med BRCA-mutation (cirka 56 % hormonreceptorpositiv och HER2-negativ) som fick antingen talazoparib eller standardcytostatika (kapecitabin, eribulin, vinorelbin eller gemcitabin). Man noterade högre responser med talazoparib jämfört med cytostatika (62,6 % vs. 27,2 %) och längre progressionsfri överlevnad (8,6 vs. 5,6 månader, HR 0,54; 95 % CI 0,41–0,71) men ingen skillnad i totala överlevnaden [172, 1373]. Båda studierna visade en förbättrad livskvalitet hos patienter som fick PARP-hämmare jämfört med cytostatikabehandling [1374, 1375].

PARP-hämmare är förstahandsval jämfört med cytostatika i den här behandlingslinjen med tanke på effektivitet och biverkningsprofil. Man kan överväga PARP-hämmare även som andra linjens behandling hos patienter som har progredierat på adekvat endokrinbehandling i första linjen.

Det här avsnittet är en sammanfattning av evidens för cytostatika som behandlingsalternativ hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer. Sammanfattningen gäller cytostatika oavsett behandlingslinje.

• Cytostatika som singelbehandling och sekventiellt anses vara standardbehandling medan kombinationscytostatika används i undantagsfall där tumörkrympning anses vara viktigt. I en metaanalys av randomiserade studier kunde man se högre remissionsfrekvenser och längre progressionsfri överlevnad med kombination, utan någon överlevnadsvinst och med ökad risk för toxicitet [1376].
• Längre behandlingsduration av cytostatika leder till en marginell överlevnadsvinst (HR 0,91; 95 % CI 0,84–0,99) och en längre progressionsfri överlevnad (HR 0,64; 95 % CI 0,55–0,99) jämfört med kortare behandlingsduration, enligt en metaanalys av 11 randomiserade studier (2 269 patienter). Det är dock oklart hur en längre behandlingsduration påverkar patienternas livskvalitet [1377].
• Vid bra behandlingseffekt av cytostatika, och om behandlingen behöver avbrytas på grund av biverkningar, bör man överväga underhållsbehandling med endokrinbehandling med ett läkemedel som inte har använts tidigare. Den behandlingsstrategin har inte testats i någon randomiserad studie med modern behandling, men det finns viss evidens från observationella studier där man ser en förbättrad progressionsfri överlevnad i jämförelse med icke-underhållsbehandling [1378]. Med tanke på att endokrinbehandling oftast är vältolererad, är underhållsbehandling med endokrinbehandling efter cytostatika en rekommenderad behandlingsstrategi.
• Taxaner eller antracykliner rekommenderas i första hand som cytostatika hos patienter med bröstcancer som inte tidigare har fått dessa behandlingar neoadjuvant eller adjuvant [1379, 1380].
• Liposomalt doxorubicin i stället för konventionella antracykliner är minst lika effektivt och innebär lägre risk för toxicitet [1381].
• Veckovis paklitaxel är mer effektivt än paklitaxel var 3:e vecka, med en överlevnadsvinst, medan ingen skillnad mellan veckovis paklitaxel och docetaxel var 3:e vecka kunde påvisas [1382]. Nab-paklitaxel kan vara ett alternativ till paklitaxel eller docetaxel för de individer som inte tolererar premedicinering med steroider eller vid allergiska reaktioner på taxaner, men effektmässigt ser man inte några fördelar [1383].
• Kapecitabin är ett välbeprövat läkemedel som första och senare behandlingslinjer [1384]. Läkemedlets bekvämlighet avseende administrering samt effektivitet gör att det ofta används som första cytostatikaalternativ hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer.
• Eribulin har visat överlevnadsvinst över övriga cytostatika (vinorelbin, gemcitabin eller kapecitabin) och vinorelbin vid senare behandlingslinjer i två randomiserad studier [1385, 1386], men ingen skillnad i effekt vid en direkt jämförelse med kapecitabin [1387]. Eribulin är således att föredra jämfört med vinorelbin eller gemcitabin.
• Vinorelbin har visat en viss effektivitet [1388], men i mindre utsträckning än övriga cytostatika. Gemcitabin som singelbehandling har inte visat sig vara effektiv vid MBC [1389], medan gemcitabin i kombination verkar vara mer effektiv än singelbehandling men med större risk för toxicitet [1390].
• För patienter som svarat på tidigare linjers behandling kan man överväga att fortsätta med ytterligare linjers behandling om patientens allmäntillstånd tillåter [1391-1393].

Sacituzumabgovitekan är ett s.k. antikroppläkemedelskonjugat (ADC) där antikroppen sacituzumab (mot receptorn TROP2) är kopplad via en hydroliserbar linker till 7–8 molekyler SN-38 som är en topoisomeras I-hämmare. Sacituzumabgovitekan binds till TROP2-uttryckande celler (såsom cancerceller) och internaliseras med efterföljande frisättning av SN-38.

I TROPICS02-studien randomiserades patienter med metastaserad hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer som tidigare hade fått endokrinbehandling (inkl. CDK 4/6-hämmare) och minst 2 cytostatikalinjer till sacituzumabgovitekan vs. annan cytostatika (eribulin, vinorelbin, kapecitabin eller gemcitabin). Totalt randomiserades 543 patienter, och man kunde visa en statistiskt signifikant skillnad på total överlevnad med sacituzumabgovitekan (14,4 månader vs. 11,2 %, HR 0,79; 95 % CI 0,65–0,96) men något ökad risk för grad 3–4-toxiciteter fast utan påverkan på risk för behandlingsavbrott eller försämring av livskvalitet [1394]. Resultat av TROPICS02-studien bekräftas i en asiatisk population som ingick i EVER-132-002-studien där man såg en statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad för gruppen med sacituzumabgovitekan jämfört med läkares cytostatikaval (median total överlevnad 21,0 månader jämfört med 15,3 månader; HR 0,64; 95 % CI 0,47–0,88) [1395].

Ytterligare ett ADC mot TROP2, fast med en annan antikropp och cytostatikamolekyl (deruxtekan), med lovande resultat, är datopotamab deruxtekan. I TROPION-Breast01-studien randomiserades 732 patienter med metastaserad hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer som tidigare hade fått endokrinbehandling (inkl. CDK 4/6-hämmare) och minst en cytostatikalinje till datopotamab deruxtekan vs. prövarens val av cytostatika (eribulin, vinorelbin, kapecitabin eller gemcitabin). Man noterade en statistiskt signifikant förbättring på progressionsfri överlevnad med datopotamab deruxtekan jämfört med cytostatika (6,9 månader vs. 4,9 månader, HR 0,63; 95 % CI 0,52–0,76) och samtidigt färre grad 3–4-biverkningar och dosreduktioner, men man noterade ingen skillnad i total överlevnad [1396, 1397]. Medicinen är godkänd av EMA men tillhandahålls i nuläget inte i Sverige.

Hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-låg (1+ enligt IHC eller 2+ enligt IHC utan amplifiering) samt HER2-ultralåg (0+ enligt IHC) MBC finns det en ny behandlingsmöjlighet med ett ADC, trastuzumab deruxtekan. Medicinen består av anti-HER2-antikroppen trastuzumab som är fäst på 8 molekyler deruxtekan, en topoisomeras I-hämmare, bunden via en klyvbar bindning.

I DESTINYBreast04-studien randomiserades 557 patienter med HER2-låg MBC (88,7 % var hormonreceptorpositiva) som hade fått progress på endokrinbehandling (cirka 70 % hade fått CDK 4/6-hämmare) och minst en linje cytostatika till trastuzumab deruxtekan vs. annan cytostatika (eribulin, kapecitabin, nab-paklitaxel, paklitaxel eller gemcitabin). Efter en medianuppföljningstid på 18,4 månader sågs en 4,7 månaders vinst på progressionsfri överlevnad (10,1 månader vs. 5,4 månader, HR 0,51; 95 % CI 0,40–0,64) och vid den uppdaterade analysen, efter en medianuppföljningstid på 32 månader, sågs en 6,3 månaders vinst på total överlevnad (23,9 månader vs. 17,6 månader, HR 0,69; 95 % CI 0,55–0,87) med trastuzumab deruxtekan. Man kunde också notera färre grad 3–4-biverkningar med trastuzumab deruxtekan, medan frekvensen av pneumonit var 12,1 % (4 patienter avled på grund av pneumonit) [1398, 1399].

Resultat av studien visar att HER2-låg är en prediktiv markör för behandling med trastuzumab deruxtekan och därför bör man få information avseende HER2 från immunhistokemiska analyser uppdelad i tre grupper: HER2-positiv (3+ enligt IHC eller 2+ och amplifiering), HER2-låg / ultralåg (0+ eller 1+ enligt IHC eller 2+ enligt IHC utan amplifiering eller HER2-noll (0 enligt IHC).

I DESTINY-Breast06 har man undersökt möjligheten att flytta trastuzumab deruxtekan ännu tidigare i behandlingssekvensen, som ett förstahandsalternativ när cytostatikabehandling bedöms vara indicerad. Totalt randomiserades 713 patienter med ER-positiv och HER2-låg sjukdom och progress efter minst en linje endokrin behandling, men som var cytostatikanaiva vid metastaserad sjukdom, till trastuzumab deruxtekan eller cytostatika (paklitaxel, nab-paklitaxel eller kapecitabin). En förbättring i progressionsfri överlevnad från 8,1 till 13,2 månader observerades (HR 0,62; 95 % CI 0,52–0,75), med en något ökad risk för biverkningar av grad ≥ 3 med trastuzumab deruxtekan [1400].

I samma studie inkluderades även 153 patienter med HER2-ultralåg sjukdom, där en liknande behandlingseffekt för trastuzumab deruxtekan noterades [1400] Utifrån tillgängliga studieresultat och TLV:s hälsoekonomiska bedömning rekommenderar NT-rådet ATT trastuzumab deruxtekan kan övervägas för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HR-positiv, HER2-låg eller HER2-ultralåg bröstcancer som tidigare erhållit minst en endokrin behandlingslinje för metastaserad sjukdom och där fortsatt endokrin behandling inte bedöms vara lämplig som nästa behandlingslinje.

Det finns för närvarande två ADC som används i senare behandlingslinjer vid ER-positiv och HER2-låg metastaserad bröstcancer: trastuzumab deruxtekan och sacituzumabgovitekan. Läkemedlen skiljer sig åt vad gäller target (HER2 respektive TROP2) och länkning, men deras payload utgörs i båda fallen av topoisomeras I-hämmare.

Det finns inga randomiserade studier som klargör optimal behandlingssekvens eller om man kan förvänta sig effekt av ett andra ADC efter progression på ett första. Retrospektiva observationsstudier visar tydligt att behandlingseffekten av ett andra ADC är avsevärt sämre än av det första, och majoriteten av patienter har begränsad eller ingen nytta av efterföljande behandling [1401]. Detta talar för korsresistens mellan läkemedlen med payload som har samma verkningsmekanism.

Tillgängliga data är otillräckliga för att ge en generell rekommendation mot användning av ett ADC vid progression på ett annat, men de indikerar att sannolikheten för klinisk nytta är låg. Vid progression efter ett första ADC bör därför andra behandlingsalternativ övervägas.

Dubbel HER2-blockad med trastuzumab och pertuzumab i kombination med taxaner är förstahandsval hos patienter med HER2-positiv MBC tack vare CLEOPATRA-studiens resultat. I studien randomiserades 808 patienter till pertuzumab + trastuzumab + docetaxel vs. trastuzumab + docetaxel + placebo, och man kunde bevisa en överlevnadsvinst med kombination (57,1 vs. 40,8 månader, HR 0,69; 95 % CI 0,58–0,82) utan någon negativ inverkan på livskvalitet av pertuzumabtillägget [1402, 1403]. I studien fick patienterna i median 8 kurer med docetaxel. Med tanke på toxicitet relaterad till docetaxel anser man att 6–8 kurer av docetaxel är en rimlig exponering av cytostatika i kombination med dubbel HER2-blockad. Veckovis paklitaxel kan också vara ett behandlingsalternativ i stället för docetaxel med tanke på jämförbar effektivitet men mindre biverkningsrisk [1382]. Behandlingen med pertuzumab + trastuzumab fortsätter tills progression eller oacceptabla biverkningar uppstår.

I en relativt liten randomiserad fas II-studie med 210 patienter, som randomiserades till dubbel HER2-blockad utan eller med cytostatika (paklitaxel eller vinorelbin i minst 4 månader), följt av trastuzumab emtansin vid progress, kunde man inte se någon skillnad i 2 års total överlevnad trots att det fanns en tydlig vinst på progressionsfri överlevnad för trippelkombination (23,3 månader vs. 8,4 månader). Studiens korta uppföljningstid försvårar implementering av studieresultatet i klinisk praxis [1404]. 

I DESTINY-Breast09 utmanas standardbehandling i första linjen genom att jämföras med trastuzumab deruxtekan med eller utan pertuzumab. I studien, som använde en 1:1:1-randomisering (dubbel HER2-blockad + taxan jämfört med trastuzumab deruxtekan jämfört med trastuzumab deruxtekan plus pertuzumab), har man visat en förbättrad progressionsfri överlevnad för kombinationen trastuzumab deruxtekan och pertuzumab jämfört med standardbehandling (40,7 månader vs. 26,9 månader; HR 0,56; 95 % CI 0,44–0,71) [1405]. Data för armen med enbart trastuzumab deruxtekan har ännu inte presenterats. Det är därför viktigt att invänta resultat för singelbehandlingsarmen och totalöverlevnad samt analyser av efterföljande behandlingsstrategier för att bättre kunna bedöma optimal behandlingssekvens.

Om dubbel HER2-blockad i kombination med taxaner bedöms vara riskabel, t.ex. för äldre patienter med samsjukligheter, kan andra behandlingsalternativ övervägas:

• Dubbel HER2-blockad i kombination med vinorelbin. Det behandlingsalternativet baseras på extrapolering av data från två studier. I HERNATA-studien randomiserades 284 patienter mellan trastuzumab + docetaxel vs. trastuzumab + vinorelbin som första linjens behandling utan att man såg någon skillnad i behandlingseffekt, men docetaxelkombinationen gav signifikant mer biverkningar i form av neutropeni, neutropen feber, infektioner, neuropati, ödem och nagelpåverkan [1406]. I VELVET, en fas 2-studie fick 106 patienter första linjens behandling med trastuzumab + pertuzumab + vinorelbin som ett alternativ till taxaner. Trippelkombinationen ledde till höga objektiva responser på 74,2 % och en median progressionsfri överlevnad på 14,3 månader [1407].
• Trastuzumab emtansin. I den trearmade MARIANNE-studien randomiserades 1 095 patienter med avancerad bröstcancer med HER2-positiv sjukdom utan någon tidigare behandling för avancerad sjukdom till behandling med trastuzumab plus en taxan eller trastuzumab emtansin enbart eller trastuzumab emtansin plus pertuzumab. Den progressionsfria överlevnaden var likvärdig för behandlingsarmarna: 13,7 månader för trastuzumab plus en taxan, 14,1 månader för enbart trastuzumab emtansin (HR 0,91; 97,5 % CI 0,73–1,13, P = 0,13) och 15,2 månader för kombinationsarmen (HR 0,87; 97,5 % CI 0,69–1,08, P = 0,14). Totala överlevnaden var också likvärdig bland armar (50,9 månader för trastuzumab + taxaner, 53,7 månader för trastuzumab emtansin, 51,8 månader för trastuzumab emtansin + pertuzumab). Andelen biverkningar av grad 3 eller mer var numeriskt högre i kontrollarmen: 54,1 % versus 45,4 % och 46,2 % [1408, 1409]. Även om denna studie inte inkluderade dagens förstahandsval som första linjens behandling (trippelkombination) kan man konstatera att trastuzumab emtansin verkar vara effektiv som första linjens behandling och kan övervägas hos skörare patienter där dubbel HER2-blockad med cytostatika bedöms vara riskabelt. 
• HER2-blockad i kombination med endokrinbehandling hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-positiv MBC. Endokrin behandling i kombination med trastuzumab är undersökt i en randomiserad studie där 207 postmenopausala kvinnor med ER-positiv och HER2-positiv MBC randomiserades till anastrozol med eller utan trastuzumab. Det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad var signifikant bättre för kombinationsbehandlingen, 4,8 vs. 2,4 månader (HR 0,63; 95 % CI 0,47–0,84) medan medianöverlevnaden inte var signifikant bättre [1410]. Trippelkombination med endokrin behandling (letrozol eller anastrozol) + pertuzumab + trastuzumab jämfört med endokrin behandling + trastuzumab som första linjens behandling är också undersökt i en randomiserad studie som inkluderade 258 patienter [1411]. I kohorten av patienter som inte hade fått induktionscytostatika (N = 112) var progressionsfri överlevnad, det primära effektmåttet, längre med trippelkombination (26,6 vs. 12,5 månader, HR 0,68; 95 % CI 0,44–1,03) medan man inte kunde påvisa någon statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad (64,5 vs. 53,7 månader; HR 0,88; 95 % CI 0,50–1,55). Trippelkombinationen var associerad med högre risk för biverkningar (grad ≥ 3-biverkningar 56,7 % vs. 41,1 %).

Sammanfattningsvis ser man att HER2-blockad (som antingen singelbehandling eller dubbel) i kombination med endokrin behandling leder till förbättrad progressionsfri överlevnad, men den påverkar inte total överlevnad. Detta stödjer hypotesen att hormonreceptorpositiv och HER2-positiv bröstcancer generellt är mindre känslig för endokrin behandling. Samtidigt är kombinationen mycket bättre jämfört med enbart endokrinbehandling och ger färre biverkningar jämfört med kombination av HER2-blockad + cytostatika, och anses därför vara ett rimligt behandlingsalternativ om cytostatika bedöms vara riskabelt. Att endokrinbehandling är ett rimligt alternativ tillsammans med HER2-blockad stöds också av resultat från en studie från Kina som randomiserade 392 patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-positiv MBC till cytostatika plus trastuzumab vs. Endokrinbehandling plus trastuzumab. Median progressionsfri överlevnad var 19,2 månader för cytostatika plus trastuzumab vs. 14,8 månader för endokrinbehandling plus trastuzumab (HR 0,88; 95 % CI 0,71–1,09) men den skillnaden var inom gränsen för non-inferiority [1412].

Det finns begränsad evidens för behandlingsval hos patienter som får ett tidigt återfall efter avslutad anti-HER2-behandling som adjuvant. I CLEOPATRA-studien exkluderades patienter med återfall inom 12 månader efter avslutad adjuvant trastuzumab, medan MARIANNE-studien exkluderade patienter med återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant trastuzumab. DESTINY-Breast03-studien tillät patienter med återfall inom 6 månader från avslutad adjuvant behandling att ingå. Om återfall sker under adjuvant trastuzumab eller inom 12 månader efter adjuvant anti-HER2-behandling är det rimligt att påbörja behandling med behandlingsalternativ som finns vid andra linjens behandling.

När cytostatikabehandling i förstalinje avslutas rekommenderas underhållsbehandling med trastuzumab med eller utan pertuzumab i kombination med endokrin behandling vid hormonreceptorpositiv och HER2-positiv sjukdom. I PATINA-studien utvärderades om tillägg av palbociklib till underhållsbehandling med anti-HER2-antikroppar och endokrin behandling kunde förbättra utfallet. Bland de 518 patienter som randomiserades sågs en längre progressionsfri överlevnad med tillägg av palbociklib (44,3 månader jämfört med 29,1 månader; HR 0,75; 95 % KI 0,59–0,96), men också en högre risk för neutropeni [1413]. I HER2CLIMB-05-studien randomiserades 654 patienter till tukatinib eller placebo i kombination med underhållsbehandling med trastuzumab och pertuzumab efter induktionsbehandling med cytostatika. Tillägget av tukatinib ledde till en förbättrad progressionsfri överlevnad (24,9 månader jämfört med 16,3 månader; HR 0,64; 95 % KI 0,51–0,80), men var förenat med en ökad risk för biverkningar [1414].

Sammantaget visar dessa två studier att det finns ett potentiellt utrymme för att optimera underhållsbehandlingen efter induktionsbehandling med cytostatika. I nuläget är dock dessa behandlingsalternativ ännu inte godkända för denna indikation.

Trastuzumab deruxtekan har jämförts med trastuzumab emtansin som andra linjens behandling i den randomiserade DESTINY-Breast03-studien [1415, 1416]. Cirka 60 % av patienterna hade fått pertuzumab som första linjens behandling medan alla hade fått trastuzumab. Totalt inkluderades 524 patienter och man såg en klinisk och statistisk signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad till fördel för trastuzumab deruxtekan med HR 0,33 (95 % CI
0,26–0,43), median för progressionsfri överlevnad var 6,8 månader trastuzumab emtansin för de patienter som fick trastuzumab emtansin, respektive 28,8 månader för trastuzumab deruxtekan, samt total överlevnad (HR 0,64; 95 % CI 0,47–0,87) Objektiva responser var 79 % för patienter som fick trastuzumab deruxtekan versus 35 % för de som fick trastuzumab emtansin. Incidens av interstitiell pneumonit var 15 % (14 % grad 1–2, ingen grad 4–5) vid behandling med trastuzumab deruxtekan jämfört med 3 % vid trastuzumab emtansin. Med tanke på ovanstående resultat är trastuzumab deruxtekan förstahandsalternativ som andra linjens behandling. Ett observandum avseende trastuzumab deruxtekan är risken för interstitiell pneumonit som har noterats i alla studier som är gjorda med läkemedel, oavsett indikation [1417]. Den risken bör alltid tas i beaktande och har lett till utveckling av säkerhetsprotokoll för utredning och uppföljning av misstänkt pneumonit som behöver implementeras [1412].

Trastuzumab emtansin är ett rimligt behandlingsalternativ som andra linjens behandling om trastuzumab deruxtekan kontraindiceras. Dess effekt som andra linjens behandling etablerades i EMILIA-studien där 991 patienter med sjukdomsprogress på trastuzumab + cytostatika randomiserades mellan trastuzumab emtansin och dåvarande ”standard-of-care” lapatinib + kapecitabin. Både progressionsfri och total överlevnad var bättre med trastuzumab emtansin jämfört med lapatinib + kapecitabin [1418].

För patienter med progress under pertuzumab + trastuzumab som underhållsbehandling finns begränsad och relativt omodern evidens för att fortsätta med den kombinationen med tillägg av annan cytostatika, utan man rekommenderar byte till andra linjens behandling enligt ovan. I PRECIOUS-studien randomiserades 217 patienter med HER2-positiv MBC och tidigare pertuzumab-innehållande behandling till ”re-challenge” med pertuzumab plus trastuzumab plus cytostatika vs. trastuzumab plus cytostatika. Man kunde inte se någon skillnad i progressionsfri överlevnad medan man noterade en statistisk skillnad i total överlevnad till fördel för pertuzumabinnehållande behandling (36,2 vs. 26,5 månader, HR 0,73) [1419].

Kombinationen av tukatinib och T-DM1 har även utvärderats i den randomiserade HER2CLIMB-02-studien som andra eller senare behandlingslinje. Kombinationen visade en förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med T-DM1 singelbehandling (9,5 månader vs. 7,4 månader; HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,95). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total överlevnad [1420].

Trastuzumab deruxtekan är förstahandsval som tredje eller senare behandlingslinje om den inte har använts tidigare. I en fas 2-studie inkluderades 184 patienter som tidigare hade sjukdomsprogress på minst andra linjens behandling (alla hade progress på trastuzumab och T-DM1 och 65,8 % på pertuzumab) och man noterade objektiva responser på 60,9 % med en medianresponsduration på 14,8 månader och progressionsfri överlevnad på 16,4 månader [1421]. I den randomiserade studien DESTINY-Breast02 inkluderades 608 patienter med HER2-positiv MBC och progress på minst två behandlingslinjer (alla patienter hade fått trastuzumab och trastuzumab emtansin, medan 78 % hade fått pertuzumab) och randomiserades till trastuzumab deruxtekan eller trastuzumab (eller lapatinib) + kapecitabin. Progressionsfri överlevnad var betydligt längre i armen som fick trastuzumab-deruxtekan (17,8 vs. 6,9 månader, HR 0,36; 95 % CI 0,28–0,45) liksom total överlevnad (39,2 vs. 26,5 månader, HR 0,66; 95 % CI 0,50–0,86) med en något ökad risk för grad 3–4-biverkningar i trastuzumab deruxtekan-armen (53 % vs. 44 %) [1422].

Trastuzumab emtansin har visats vara effektiv även i senare linjer. I den randomiserade studien TH3RESA som inkluderade 602 patienter med minst två linjers behandling (inklusive trastuzumab och lapatinib) fick patienterna antingen TDM-1 eller läkares val enligt klinisk praxis (68 % av patienterna fick trastuzumab + cytostatika) [1423]. Man såg en kliniskt och statistiskt signifikant förlängd överlevnad med TDM-1 jämfört med övrig behandling (22,7 vs. 15,8 månader, HR 0,68; 95 % CI 0,54–0,85). Således är trastuzumab emtansin ett behandlingsalternativ vid tredje linjens behandling om den inte har använts tidigare och om trastuzumab deruxtekan har använts tidigare eller inte bedöms vara lämplig.

Tukatinib är en tyrosinkinashämmare med selektiv hämning mot HER2 men minimal hämning mot EGFR. Tukatinib testades i en placebo-kontrollerad randomiserad studie (HER2CLIMB) som tillägg till kapecitabin-trastuzumab efter progress på både pertuzumab och trastuzumab emtansin. Studien tillät även patienter med hjärnmetastaserad sjukdom, vilket gör resultaten väldigt intressanta med tanke på hög risk för hjärnmetastasering vid HER2-positiv bröstcancer. Totalt randomiserades 612 patienter i studien varav nästan hälften hade hjärnmetastaser. Tukatinib ledde till en längre progressionsfri överlevnad med 2,7 månader (7,6 vs. 4,9 månader, HR 0,57; 95 % CI 0,47–0,70) och ökad total överlevnad med 5,5 månader (24,7 vs. 19,2 månader, HR 0,73; 95 % CI 0,59–0,90) vilket var konsistent i alla subgrupper inklusive patienter med hjärnmetastaser [1424]. Val mellan trastuzumab emtansin eller tukatinib-trastuzumab-kapecitabin vid tredje eller senare linje får individanpassas, men tukatinib-trastuzumab-kapecitabin är förstahandsval vid hjärnmetastaserad bröstcancer med tanke på HER2CLIMB-studiens resultat.

Vid senare behandlingslinjer är behandlingsalternativ från tredje linjen (trastuzumab deruxtekan, trastuzumab emtansin eller tukatinib-trastuzumab-kapecitabin) förstahandsval om de inte är givna tidigare. Utöver dessa tre behandlingsalternativ kan även trastuzumab + andra cytostatika eller endokrinbehandling (för hormonreceptorpositiv och HER2-positiv MBC) eller trastuzumab + lapatinib vara rimliga alternativ.

I en randomiserad studie där 156 patienter med progredierande HER2-positiv MBC fick antingen kapecitabin enbart eller kapecitabin tillsammans med fortsatt trastuzumab såg man en förlängd tid till progression för kombinationen: 8,2 månader jämfört med 5,6 månader för kapecitabin enbart (HR 0,69; 95 % CI 0,48–0,97) [1425]. Även remissionsfrekvensen var högre hos dem som fick fortsätta med trastuzumab, 48,1 % versus 27,0 %. Däremot var det inte någon skillnad i total överlevnad mellan grupperna. I en poolad analys av 2 618 patienter som fick trastuzumab i kombination med olika cytostatika efter progression på första linjens behandling med trastuzumabkombination, kunde man visa objektiva responser på 28,7 % och en progressionsfri överlevnad på 7 månader [1426].

Lapatinib är en liten molekyl som hämmar tyrosinkinasaktiviteten i HER2-receptorn, och den har även effekt på HER1, det vill säga EGFR. Lapatinib i kombination med trastuzumab jämfört med lapatinib enbart testades på 296 kvinnor med HER2-positiv MBC som hade progredierat på tidigare trastuzumabbaserad behandling [1427]. Den progressionsfria överlevnaden var signifikant bättre för trastuzumab i kombination med lapatinib jämfört med lapatinib enbart, motsvarande en riskkvot på 0,73 (95 % CI 0,57–0,93) medan total överlevnad för trastuzumab och lapatinib jämfört med lapatinib enbart gav en riskkvot på 0,74 (95 % CI 0,57–0,97), motsvarande en överlevnad som ökade från 9,5 till 14 månader. I övrigt är värdet av lapatinib vid HER2-positiv MBC begränsat på grund av icke-övertygande evidens (sämre i kombination med taxaner än trastuzumab + taxaner som första linjens behandling [1428], sämre progressionsfri och total överlevnad med lapatinib + kapecitabin vs. trastuzumab + kapecitabin [1429], ingen överlevnadsvinst med lapatinib + kapecitabin vs. kapecitabin [1430], ingen överlevnadsvinst av lapatinib + letrozol vs. Letrozol [1431], ingen överlevnadsvinst med lapatinib + trastuzumab + aromatashämmare vs. trastuzumab + aromatashämmare vs. lapatinib + aromatashämmare [1432] och toxicitetsprofil där man ser en ökad biverkningsrisk med tillägg av lapatinib i samtliga studier.

Tillägg av pertuzumab till trastuzumab i senare behandlingslinjer rekommenderas inte utifrån resultat från PHEREXA-studien där tillägg av pertuzumab till trastuzumab + kapecitabin inte ledde till statistiskt signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (HR 0,82; 95 % CI 0,65–1,02) medan den numeriska skillnaden på total överlevnad till fördel för pertuzumabtillägget inte var formellt statistiskt signifikant på grund av att analysen på överlevnaden gjordes med så kallat hierarkiskt test [1433].

Trastuzumab som singelbehandling är måttligt effektiv vid HER2-positiv MBC och rekommenderas därför inte om den inte använts som underhållsbehandling [1434].

Monoklonala antikroppar som slår ut immunreglerande molekyler såsom CTLA4, PD-1 och PD-L1 används sedan några år mot flera olika cancersjukdomar, med betydande effekter. Inom bröstcancerområdet är de trippelnegativa tumörerna den subgrupp där behandlingseffekten med checkpointhämmare är etablerad. Data från fas 1–2-studier där man gav singelbehandling med PD-1/PD-L1-hämmare hos tidigare behandlade patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer visade relativt låga objektiva responser på 5,7–18,5 % [1435, 1436]. Liknande resultat avseende singelbehandling med immunterapi kunde man bekräfta i en randomiserad studie (KEYNOTE-119) där man jämförde PD-1-hämmaren pembrolizumab med läkarens val bland fyra olika cytostatika (kapecitabin, gemcitabin, eribulin eller vinorelbin) som andra eller senare linje. I den studien såg man jämförbara resultat mellan pembrolizumab och cytostatika beträffande responser och överlevnad [1437]. Däremot noterade man i preliminära studier högre responser (33–38 %) när PD-1/PD-L1-hämmare kombinerades med cytostatika [1438].

Den första randomiserade studien med tillägg av checkpointhämmare, i form av atezolizumab, på cytostatika (nab-paklitaxel) publicerades 2018 [1439]. I den studien randomiserade man patienter med trippelnegativ MBC till atezolizumab + nab-paklitaxel eller placebo + nab-paklitaxel efter stratifiering för levermetastasering, behandling med taxaner som pre- eller postoperativ behandling och PD-L1-expression på immunceller (Ventana SP142 assay). Det var 41 % av patienterna som hade PD-L1-expression ≥ 1 % och betraktades som PD-L1-positiva. Man såg en signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad med 2,5 månader i kombinationsarmen enbart i subgruppen med PD-L1-positiv sjukdom (7,5 vs. 5,0 månader, HR 0,62; 95 % CI 0,49–0,78). Den totala överlevnaden var också signifikant längre med 9,5 månader i kombinationsarmen jämfört med enbart cytostatika i subgruppen med PD-L1-positivitet (25,0 vs. 15,5 månader, HR 0,62; 95 % CI 0,45–0,86). Tillägget av atezolizumab i den PD-L1-positiva subgruppen gav också högre andel kompletta remissioner med 10,3 % jämfört med 1,1 %. Immunrelaterade biverkningar var inte så vanliga, med 7,5 % av patienter som drabbades av en grad ≥ 3 immunrelaterad biverkning. I den slutliga analysen av studien beträffande total överlevnad konfirmerades en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull överlevnadsvinst med atezolizumabtillägg i den PD-L1-positiva subgruppen (medianöverlevnad 25,4 vs. 17,9 månader, HR 0,67; 95 % CI 0,53–0,86) [1440].

Resultaten av IMpassion131-studien där man kombinerade atezolizumab med paklitaxel som första linjens behandling mot trippelnegativ bröstcancer med PD-L1 positivitet var dock negativa. I IMpassion131-studien såg man att atezolizumab kombinerat med paklitaxel jämfört med placebo plus paklitaxel som första linjens behandling mot trippelnegativ PD-L1-positiv MBC varken förbättrade progressionsfri överlevnad (median 6,0 mån vs. 5,7 mån, HR 0,82; 95 % CI 0,60–1,12) eller total överlevnad (median 22,1 mån vs. 28,3 mån, HR 1,12; 95 % CI 0,76–1,65) [1441].

Det är oklart vad skillnaden i behandlingseffekt mellan nab-paklitaxel och paklitaxel beror på när de ges tillsammans med atezolizumab. Det är mindre sannolikt att skillnaden till någon väsentlig del beror på användningen av kortikosteroider i samband med paklitaxel med tanke på att immunterapi med checkpointhämmare har visat sig vara effektivt i kombination med andra cytostatika som kräver premedicinering med steroider. Det är rimligt att tänka sig en biologisk förklaring till skillnaden i effekt mellan nab-paklitaxel och paklitaxel. I nab-paklitaxel är drogen bunden till albumin vilket möjliggör infusion av paklitaxel utan lösningsmedel. Detta kan ge en helt annan påverkan på tumörens mikromiljö och därigenom påverka effekten av immunterapin.

I KEYNOTE-355-studien undersökte man tilläggseffekt av pembrolizumab till standardcytostatikabehandling (nab-paklitaxel, paklitaxel eller karboplatin-gemcitabin) jämfört med placebo plus cytostatika som första linje hos patienter med trippelnegativ bröstcancer. Studien randomiserade patienter efter stratifiering för vilken cytostatika som användes (taxan vs. icke-taxan), PDL1 uttryck på CPS som tar hänsyn till infärgning på både tumörceller och immunceller (≥ 1 vs. ≥ 10 och 22C3 PharmDx assay) och behandling med samma typ av cytostatika som pre- eller postoperativ behandling. Cirka 38 % av patienterna hade ett PD-L1 uttryck på CPS ≥ 10. Totalt randomiserades 847 patienter och man såg en statistiskt och kliniskt signifikant bättre progressionsfri överlevnad endast för subgruppen med CPS ≥ 10 (9,7 vs. 5,6 månader, HR 0,65; 95 % CI 0,49–0,86) [1442]. Keynote-355 har visat en kliniskt meningsfull och statistisk signifikant längre total överlevnad med 6,9 månader i kombinationsarmen jämfört med cytostatika-subgruppen med ett PD-L1 uttryck på CPS ≥ 10 (23,0 vs. 16,1 månader, HR 0,73; 95 % CI 0,55–0,95) [1443].

Både atezolizumab och pembrolizumab som tillägg till cytostatika är godkända som första linjens behandling hos patienter med trippelnegativ MBC med förutsättning för PD-L1-uttryck. Utifrån nuvarande evidens för PD-L1 som prediktiv biomarkör vid trippelnegativ MBC rekommenderas följande tillvägagångssätt: Analysera båda klonerna (SP142 för PD-L1-uttryck på immunceller, 22C3 för CPS) och gör dem i första hand på metastasbiopsi (inte skelettmetastaser) och i andra hand på primära tumören [1444-1446]. Analyserna är läkemedelsspecifika, vilket innebär att man inte får växla om resultaten, utan det krävs ett PD-L1-positivt resultat på immunceller för behandling med atezolizumab och ett positivt på CPS för behandling med pembrolizumab [1447]. Om båda analyserna är positiva får man välja checkpointhämmare utifrån andra faktorer, t.ex. vilken cytostatikabehandling man vill använda och vilket administreringsschema.

I ASCENT-04/KEYNOTE-D19-studien randomiserades 443 patienter med CPS ≥ 10 och trippelnegativ bröstcancer till sacituzumabgovitekan plus pembrolizumab eller cytostatika (paklitaxel, nab-paklitaxel eller karboplatin–gemcitabin) plus pembrolizumab som första linjens behandling. Efter en medianuppföljning på 14 månader sågs en förlängd progressionsfri överlevnad med sacituzumabgovitekan plus pembrolizumab (11,2 vs. 7,8 månader; HR 0,65; 95 % CI 0,51–0,84), med jämförbar toxicitetsrisk mellan behandlingsarmarna [1448]. Den kombinationen är inte godkänd av EMA.

En klinisk situation av speciellt intresse är behandlingsval hos patienter som får återfall inom 12 månader från neoadjuvant eller adjuvant cytostatika. Ungefär 20 % av patienterna som inkluderades i KEYNOTE-355-studien hade återfall inom 6–12 månader från neoadjuvant eller adjuvant cytostatikabehandling, en patientpopulation som inte inkluderades i IMpassion130-studien där inklusionskriteriet var att det måste ha gått minst 12 månader till återfall. I subgruppsanalys av de patienterna kunde man inte se någon nytta med pembrolizumabtillägget (HR: 1,44; 95 % CI 0,73–2,82) [1443]. I IMpassion132 randomiserades patienter med återfall inom 12 månader från avslutad neoadjuvant eller adjuvant cytostatika till cytostatika (karboplatin-gemcitabin eller kapecitabin) plus atezolizumab eller placebo. Hos patienter med PD-L1 ≥ 1 % (SP142; immunceller) kunde man inte se någon skillnad i total överlevnad med tillägg av atezolizumab (HR: 0,93; 95 % CI 0,73-1,20) [1449].

För patientgruppen med tidigt återfall rekommenderas varken pembrolizumab eller atezolizumab. Istället bör man gå vidare med behandlingsalternativ enligt andra linjens behandling, där sacituzumabgovitekan eller PARP-hämmare (vid gBRCA-mutation) kan vara mer lämpliga alternativ än konventionell cytostatika.

Cytostatikabehandling rekommenderas som första linjens behandling om PDL1 < 1 % och CPS < 10. Det finns ett fåtal randomiserade studier dedikerade till patienter med trippelnegativ MBC som undersöker behandlingseffekt av cytostatika. I TNT-studien randomiserades 376 patienter med trippelnegativ bröstcancer till antingen karboplatin eller docetaxel som första linjens behandling [1450]. Det primära effektmåttet var objektiva responser och man såg ingen skillnad i ITT-populationen. Däremot kunde man påvisa signifikanta högre responser med karboplatin jämfört med docetaxel hos patienter med germline BRCA-mutation (objektiv respons 68 % med karboplatin vs. 33 % med docetaxel). Studien kunde således inte bekräfta evidensen som finns från preoperativa studier där man kunde se bättre responser i form av pCR hos patienter som behandlas med platinabaserad behandling jämfört med icke-platinumbaserad behandling [266]. Således finns det evidens för att använda platinumsalter vid tidiga linjer vid metastaserad BRCA-muterad trippelnegativ bröstcancer, men man kan inte generellt rekommendera platinumsalter som första linjens behandling vid icke-BRCA-muterad trippelnegativ bröstcancer. Val av cytostatikaregim vid icke-BRCA-muterad trippelnegativ MBC får följa samma principer som vid hormonreceptorpositiv och HER2-negativ MBC. Däremot finns det stöd för att använda platinumbaserad kombinationsbehandling i stället för icke-platinumbaserade kombinationer vid metastaserad trippelnegativ bröstcancer där kombinationen kommer i fråga (t.ex. vid hotande viscerala metastaser) [1451, 1452].

Om man väljer kombinationsbehandling finns det stöd för att välja platinum plus taxaner i första hand jämfört med platinum plus gemcitabin. I tnAcity-studien randomiserades patienter med trippelnegativ MBC till första linjens behandling med nab-paklitaxel plus karboplatin, gemcitabin plus karboplatin eller nab-paklitaxel plus gemcitabin, och man noterade längre progressionsfri överlevnad och total överlevnad med nab-paklitaxel plus karboplatin (mediantid 8,3 vs. 6,0 vs. 5,3 månader för progressionsfri överlevnad, 16,8 vs. 12,6 vs. 12,1 månader för total överlevnad) [1451].

Bevacizumab (monoklonal antikropp mot ”vascular endothelial growth factor”, VEGF) i kombination med paklitaxel är också godkänd som första linjens behandling mot HER2-negativ MBC. Tillägget leder till en förbättrad progressionsfri överlevnad, men i avsaknad av bättre total överlevnad och med tanke på ökad biverkningsrisk har behandlingen en mycket begränsad användning i klinisk praxis [1453].

I ASCENT-03-studien randomiserades 558 patienter med PD-L1-negativ trippelnegativ bröstcancer, eller patienter som inte bedömdes vara aktuella för checkpointhämmare, till sacituzumabgovitekan eller cytostatika (paklitaxel, nab-paklitaxel eller karboplatin-gemcitabin) som första linjens behandling. Sacituzumabgovitekan ledde till förbättrad progressionsfri överlevnad (9,7 vs. 6,9 månader; HR 0,62; 95 % CI 0,50–0,77) utan någon ökning av toxicitetsrisken [1454]. Studien tillät behandling med sacituzumabgovitekan vid progress i cytostatikaarmen, vilket möjliggör analyser som kan hjälpa oss att förstå den bästa behandlingssekvensen mellan cytostatika och sacituzumabgovitekan i den kliniska situationen. Sacituzumabgovitekan är i nuläget inte godkänd för den indikationen av EMA.

TROPION-Breast02-studien randomiserades 644 patienter med PD-L1-negativ trippelnegativ bröstcancer, eller patienter som inte bedömdes vara aktuella för behandling med checkpoint-hämmare, till datopotamab deruxtekan eller standardkemoterapi (paklitaxel, nab-paklitaxel, kapecitabin, eribulin eller karboplatin) som förstalinjebehandling. Patienterna inkluderades oberoende av tiden från avslutad kurativ behandling till återfall. Något planerat överkorsande till den experimentella behandlingsarmen vid progression i standardarmen tillämpades inte. Behandlingen med datopotamab deruxtekan resulterade i en förbättrad progressionsfri överlevnad (10,8 månader jämfört med 5,6 månader; HR 0,57; 95 % KI 0,47–0,69) samt total överlevnad (23,7 månader jämfört med 18,7 månader; HR 0,79; 95 % KI 0,64–0,98) [1455]. Läkemedlet är i nuläget inte godkänt för denna indikation av EMA.

Förutom val av platinabaserad behandling som första linjens behandling hos patienter med gBRCA-mutation, PD-L1 < 1 % och CPS < 10 kan vissa patienter vara aktuella för PARP-hämmare i tidiga linjer. Enligt behandlingsindikation för PARP-hämmare ska patienterna tidigare ha behandlats med antracykliner och/eller taxan antingen som neoadjuvant eller adjuvant behandling eller vid metastaserad situation om de är lämpliga för dessa behandlingar. Det kan finnas patienter som tidigare har fått antracykliner och/eller taxaner som en del av kurativ behandling och de bedöms inte vara lämpliga för platinabaserad behandling. För dessa patienter är PARP-hämmare ett rimligt behandlingsalternativ.

Att använda PARP-hämmare i tidiga behandlingslinjer stöds av posthoc-analyser från studierna OlympiAD och EMBRACA, där man ser en numeriskt större vinst av PARP-hämmare hos patienter som inte har fått cytostatikabehandling vid metastaserad situation [1372, 1373].

PARP-hämmare (veliparib) har också testats i kombination med platinabaserad behandling (karboplatin + paklitaxel) och därefter som underhållsbehandling i en randomiserad studie som visade att veliparibtillägget ledde till en modest men statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad (medianvinst på 1,9 månader); inga resultat beträffande total överlevnad har presenterats än [173].

Sacituzumabgovitekan är förstahandsval som andra linjens behandling hos patienter som har fått cytostatikabehandling (+/- checkpointhämmare) som första linje. I ASCENT-studien undersökte man potentiell nytta av sacituzumabgovitekan jämfört med cytostatika (läkares val bland fyra olika cytostatika: eribulin, kapecitabin, vinorelbin eller gemcitabin) hos patienter med trippelnegativ MBC och minst två tidigare behandlingslinjer (median tre linjer). Totalt randomiserades 468 patienter till sacituzumabgovitekan versus cytostatika. Sacituzumabgovitekan ledde till en statistiskt signifikant bättre progressionsfri överlevnad på 3,9 månader (5,6 vs. 1,7 månader, HR 0,41; 95 % CI 0,32–0,52) och ökad total överlevnad på 5,4 månader (12,1 vs. 6,7 månader, HR 0,48; 95 % CI 0,38–0,59). Man noterade samtidigt en större risk för grad ≥ 3 neutropeni (51 % vs. 33 %), febril neutropeni (6 % vs. 2 %), anemi (8 % vs. 5 %) och diarréer (10 % vs. < 1 %) med sacituzumabgovitekan jämfört med cytostatika [1456]. I en subanalys av ASCENT-studien med totalt 65 patienter som hade fått en behandlingslinje vid metastaserad situation (sacituzumabgovitekan gavs som andra linjens behandling) kunde man se liknande överlevnadsvinst med sacituzumabgovitekan som i ITT-analysen [1457].

Om sacituzumabgovitekan inte är lämplig är trastuzumab deruxtekan (vid HER2-låg sjukdom, se avsnitt 19.5.3 Tredje eller senare linjens behandling) eller cytostatikabehandling (vid HER2-zero sjukdom) rimliga behandlingsalternativ.

Vid gBRCA-mutation är PARP-hämmare också ett behandlingsalternativ om platinabaserad behandling inte anses vara lämplig. Varken OlympiAD eller EMBRACA jämförde PARP-hämmare med platinum, som har visat sig vara en effektiv behandling vid trippelnegativ BRCA-muterad MBC [1450]. Däremot kunde man se i båda studier att behandling med PARP-hämmare var effektiv även för patienter som tidigare hade fått platinum som adjuvant behandling (minst 6 månaders intervall mellan sista platinumdosen och initiering av PARP-hämmare) eller som en del av behandling vid metastaserad sjukdom (ingen sjukdomsprogress under platinumbehandling var tillåtet). Det finns således ingen randomiserad evidens för behandlingssekvensen mellan platinum och PARP-hämmare vid trippelnegativ BRCA-muterad MBC. Prekliniska data och observationsstudier visar att PARP-hämmare kan vara effektiva efter progress på platinabaserad behandling, medan effekten av platinabaserad behandling efter progress på PARP-hämmare verkar vara mycket begränsad [1458]. Det är därför rimligt att överväga platina som förstahandsalternativ för patienter som är i skick för cytostatikabehandling, medan PARP-hämmare kan vara ett lämpligt alternativ för patienter som inte är aktuella för cytostatika.

Sacituzumabgovitekan är förstahandsval vid tredje eller senare behandlingslinjer om den inte har använts förut. Cytostatikabehandling är ett rimligt behandlingsalternativ om sacituzumabgovitekan har använts tidigare. Vid val av cytostatikabehandling i senare behandlingslinjer finns randomiserad evidens för att eribulin leder till en överlevnadsvinst jämfört med andra cytostatika inklusive kapecitabin hos patienter med trippelnegativ MBC [1459]. PARP-hämmare är också ett rimligt behandlingsalternativ vid gBRCA-mutation om behandlingen inte har givits tidigare.

I DESTINY-Breast04-studien som undersökte trastuzumab deruxtekan vs. läkares cytostatikaval hos patienter med HER2-låg MBC inkluderades 58 patienter med trippelnegativ MBC och HER2-låg. I studien kunde man se en förbättrad progressionsfri och total överlevnad när trastuzumab deruxtekan användes i denna subgrupp jämfört med cytostatika.

Cirka 15 % av patienterna med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ MBC kommer att utveckla hjärnmetastaser [1460]. Några studier tyder på att nästan 50 % av patienterna med generaliserad HER2-positiv [1461-1464] och trippelnegativ bröstcancer utvecklar hjärnmetastaser. Framsteg har gjorts i neoadjuvant och adjuvant behandling av tidig bröstcancer vilket minskat risken för extrakraniella fjärrmetastaser utan att risken för CNS-metastaser påverkats; detta gäller framför allt HER2-positiv bröstcancer [1465].

Det finns i dag inga säkra data som kan avgöra vilka patienter med vare sig tidig eller generaliserad bröstcancer som kommer att utveckla CNS-metastaser, och nuvarande internationella riktlinjer såsom nationella vårdprogrammet avråder från rutinmässig screening vid avsaknad av symtom som skulle tyda på hjärnmetastaser.

Eftersom patienter med CNS-metastaser tidigare exkluderats från kliniska studier finns det begränsade data om effekt av olika typer av behandlingar, framför allt läkemedelsbehandling.

Efter diagnos av CNS-metastas rekommenderas ett multidisciplinärt omhändertagande. Lokalbehandling (kirurgi, strålbehandling eller stereotaktisk strålbehandling) har varit förstahandsbehandling och rekommenderas i dag för patienter som har symtom och för vilka läkemedelsbehandling med intrakraniell effekt saknas [1466]. För att hantera större CNS-metastaser eller för att få snabb symtomlindring (och för att få tillgång till vävnad) rekommenderas kirurgi. Vid ett fåtal metastaser rekommenderas kirurgi följt av strålbehandling. Stereotaktisk strålbehandling ges vid ett begränsat antal metastaser som inte överstiger 4 cm. Det saknas tydliga rekommendationer angående antalet CNS-metastaser som är lämpligt för stereotaktisk strålbehandling men enligt ASCO:s riktlinjer från 2022 finns data av intermediär kvalitet för en svag rekommendation för stereotaktisk strålbehandling av 1–4 metastaser, och data av låg kvalitet för en moderat rekommendation av stereotaktisk strålbehandling av 5 metastaser eller fler [1467].

Strålbehandling av hela hjärnan försämrar den kognitiva funktionen och patientens livskvalitet, och därför rekommenderas att man undviker hippocampusområdet [1467, 1468]. Strålbehandling av hela hjärnan kan rekommenderas patienter med multipla CNS-metastaser eller med leptomeningeal karcinomatos [1467].

Detta avsnitt är en sammanfattning av evidens för nytta av systemisk behandling intrakraniellt vid olika bröstcancersubtyper.

• Ingen av de kliniska prövningarna i första eller andra linjens behandling med CDK 4/6-hämmare som syftade till registrering inkluderade patienter med CNS-metastaser.
• Abemaciklib eller ribociklib + endokrin behandling är de mest studerade CDK 4/6-hämmarna hos patienter med CNS-metastaser och kan rekommenderas för patienter med stabila CNS-metastaser [1469, 1470]. Abemaciklib + endokrinbehandling är den enda studerade CDK 4/6-hämmaren vid aktiva CNS-metastaser och kan användas i denna grupp.

Data på abemaciklib finns från en fas 2-studie. Patienterna delades in i fyra kohorter beroende på subtyp och typ av CNS-metastaser (solida metastaser eller meningeal karcinos). Totalt behandlades 58 patienter med luminal bröstcancer och aktiva CNS-metastaser med i median tre tidigare behandlingslinjer, och 47 % hade tidigare fått strålbehandling av hela hjärnan. Man fann en intrakraniell objektiv responsfrekvens (definierad som komplett eller partiell respons) på 5,2 % (uppnådde inte det primära effektmåttet). Abemaciklib gav dock en intrakraniell klinisk nytta på 24 %, och 38 % av patienterna hade en volymminskning av CNS-metastaserna [1469].

Nyligen publicerades data från en enarmad fas 3b-studie, CompLEEment-1, som undersökte första linjens ribociklib plus letrozol i luminal bröstcancer Av 3 246 patienter hade 51 patienter stabila, asymtomatiska CNS-metastaser. Tid till sjukdomsprogression skilde sig inte åt mellan patienter med endast extrakraniell sjukdom eller de med CNS-metastaser (cirka 27 månader) [1470].

• PIK3CA-mutationer kan vara vanligare i CNS-metastaser hos patienter med hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer (än i primärtumören) men värdet av alpelisib är inte studerat.
• Kliniska studier pågår med syfte att utvärdera trastuzumab deruxtekan hos patienter med HER2-låg MBC. En liten grupp av 10 patienter med CNS-metastaser vid inklusion i DAISY-studien (fas 2) visade en objektiv respons på 30 % [1471]. I DEBBRAH-studien inkluderades 12  patienter med antingen CNS-metastaser som progredierat efter lokalbehandling eller asymtomatiska obehandlade CNS-metastaser, med en objektiv responsfrekvens på 41,7 % [1472].

Nya HER2-riktade läkemedel som visat intrakraniell aktivitet har lett till diskussion om möjligheten att skjuta upp lokalbehandling hos asymtomatiska patienter [1473].

• Första linjens behandling med pertuzumab + trastuzumab + taxaner förlängde tiden till diagnos av CNS-metastaser jämfört med trastuzumab + taxaner (15 jämfört med 12 månader i kontrollgruppen) [1474]. Patienter med CNS-metastaser vid diagnos uteslöts dock från studien.
• Trastuzumab deruxtekan är statistiskt signifikant bättre än trastuzumab emtansin som andra linjens behandling hos patienter med stabila CNS-metastaser [1416].
• Tukatinib som tillägg till trastuzumab och kapecitabin förbättrar intrakraniell och extrakraniell progressionsfri överlevnad samt total överlevnad i aktiva och stabila hjärnmetastaser jämfört med trastuzumab + kapecitabin [1424].
• Trastuzumab deruxtekan [1475] har visat statistiskt signifikant förbättrad intrakraniell effekt än jämförelseläkemedel i den sammanslagna analysen av patienter med CNS-metastaser i DESTINY-Breast01 (fas 2), DESTINY-Breast02 (fas 3) och DESTINY-Breast03 (fas 3). Intrakraniell objektiv respons var 45,2 % i gruppen med behandlade eller stabila CNS-metastaser och 45,5 % i gruppen med obehandlade eller aktiva CNS-metastaser. Medianvärdet för varaktigheten av intrakraniell respons var 12,3 och 17,5 månader i respektive grupp. I jämförelsegruppen var iORR 27,6 % för patienter med behandlade eller stabila CNS-metastaser och 12,0 % för patienter med obehandlade CNS-metastaser. Medianvärdet för varaktigheten av intrakraniell respons var 11,0 månader i gruppen med behandlade eller stabila CNS-metastaser. Data angavs inte för patienter med aktiva CNS-metastaser [1476]. I fas IIIb/IV-studien DESTINY-Breast12, som prospektivt inkluderade 263 patienter med HER2-positiv bröstcancer och stabila eller aktiva hjärnmetastaser, noterades en intrakraniell objektiv respons på 51,7 % och en 12-månaders CNS-progressionsfri överlevnad på 58,9 % [1475].
• Trastuzumab emtansin har visat kunna uppnå en intrakraniell respons på 49,3 % hos patienter med nyupptäckta CNS-metastaser utan lokal behandling, medan totala överlevnaden var i median 18,9 månader i en fas 3b-studie [1477].

Det har varit svårt att specifikt studera effekt av läkemedel intrakraniellt vid trippelnegativ bröstcancer, eftersom snabb progress av extrakraniella metastaser är vanligt [1478].

• Mycket få patienter med CNS-metastaser inkluderades i studierna av immunterapi för generaliserad trippelnegativ bröstcancer (3,3 %) och effekten i denna patientgrupp rapporterades inte specifikt [1479].
• Subgruppsanalys från fas-3 i ASCENT-studien visade en förbättrad responsfrekvens och progressionsfri överlevnad jämfört med cytostatikabehandling för patienter med trippelnegativ bröstcancer och stabila CNS-metastaser vid inklusion, men man fann ingen skillnad i total överlevnad [1480].

Subgruppsanalyser vad gäller effekten av PARP-hämmare på CNS-metastaser finns från de två palliativa studierna OlympiAD (olaparib) och EMBRACA (talazoparib) som båda randomiserade patienter med germline BRCA1- eller BRCA2-mutationer och generaliserad HER2-negative bröstcancer mellan respektive PARP-hämmare och standard cytostatikabehandling. Resultaten från OlympiaD-studien visade en förbättring av både progressionsfri överlevnad och ORR oavsett metastaslokal (lunga, pleura, lever eller CNS). Patienter med CNS-metastaser hade en ORR på 64,7 % med olaparib jämfört med 20,0 % med läkarens val av cytostatikabehandling [1481]. Data från EMBRACA-studien visade en längre progressionsfri överlevnad för patienter som fick talazoparib jämfört med läkarens val av cytostatikabehandling för hela populationen och för gruppen med CNS-metastaser [1373].

Incidens av leptomeningeal karcinomatos hos patienter med MBC är cirka 5 % och är ofta en senare komplikation av sjukdomen, även om några fallbeskrivningar med leptomeningeal karcinomatos som första manifestation av trippelnegativ MBC har publicerats [1482]. Det finns en tydlig koppling mellan lobulär fenotyp och risk för utveckling av leptomeningeal karcinomatos [1483] samt en överrepresentation av trippelnegativ subtypning bland patienter som drabbas av leptomeningeal karcinomatos [1482]. Median överlevnad är tyvärr begränsad (~ 4 månader, 1-årsöverlevnad på cirka 20 %) även vid intensiv behandling, även om det finns fallbeskrivningar av patienter med överlevnad > 6 månader [1484].

EANO (European Association of Neuro-Oncology) och ESMO har nyligen publicerat utförliga riktlinjer för diagnos, behandling och uppföljning av leptomeningeal karcinomatos vid solida tumörer [1485].

Avseende onkologisk behandling vid leptomeningeal karcinomatos hos patienter med MBC bör följande aspekter tas i beaktande.

• Intratekal behandling har inte kunnat påvisa någon överlevnadsvinst i två små randomiserade studier som inkluderade bröstcancerpatienter [1486, 1487]. Värdet av intratekal behandling hos patienter med MBC kan ifrågasättas även när man analyserar data från observationsstudier [1488, 1489].
• Evidens för inverkan av systemisk onkologisk behandling på leptomeningeal spridning hos patienter med MBC begränsas till små prospektiva och retrospektiva studier samt fallbeskrivningar [1490].
• Strålbehandling har inte kunnat visa någon överlevnadsvinst utan behandlingen bör betraktas som symtomatisk [1482, 1485].

Begreppet oligometastaser ses som ett mellanting mellan lokal botbar sjukdom och en generaliserad cancer med begränsad överlevnad (definieras enligt ABC-konsensusriktlinjerna som 1–5 metastaser med begränsad volym, inte nödvändigtvis i ett organ [1305]). Man skiljer på äkta oligometastatisk bröstcancer (OMBC), inducerad OMBC (generaliserad sjukdom som efter behandling minskar till ett fåtal metastaser) och återkommande OMBC (tidigare OMBC som gått i komplett remission och som återkommer) där den första gruppen har bäst prognos [1497]. Det här avsnittet fokuserar på äkta OMBC, dvs. återfall eller de novo-metastatisk bröstcancer med 1–5 metastaser i 1–2 organ.

Initialt var kirurgi den dominerande behandlingen av oligometastaser, men under senare år har nya metoder fått ökad uppmärksamhet, framför allt stereotaktisk ablativ strålbehandling (SABR). Eftersom metoden inte är invasiv är den tillgänglig för en större grupp patienter och den har varit väl tolererad med mycket få allvarliga biverkningar.

Undersökningar som talar för en positiv effekt av lokalbehandling grundar sig på jämförelser mellan hårt selekterade patientpopulationer med gott allmäntillstånd och liten sjukdomsbörda, och patienter med dåligt allmäntillstånd, hög ålder eller mer omfattande sjukdom [1498, 1499]. Det finns ett flertal fas 2-studier som undersökt kirurgisk intervention vid oligometastatisk sjukdom, framför allt av lever- men också lungmetastaser. Detta är oftast studier som är genomförda på en klinik och de har ofta mycket kort uppföljningstid [1499]. Det vetenskapliga värdet bedöms därför som lågt och ligger inte till grund för behandlingsrekommendationer. På motsvarande sätt finns ett flertal fas 2-studier som undersökt effekten av SABR vid OMBC som också har ett lågt bevisvärde [1499].

En mindre randomiserad fas 2-studie (COMET-studien) med totalt 99 inkluderade patienter, varav endast 18 med bröstcancer, med oligometastas vid återfall, har publicerats [1500]. Patienterna hade ett flertal cancersjukdomar (bröst-, prostata-, kolorektal-, lung- eller njurcancer) och randomiserades till systemisk behandling (standardbehandling) eller systemisk behandling + SABR (experimentell arm). Alla organ utom CNS-metastaser accepterades. Gruppen som fick tillägg med SABR hade en statistiskt signifikant förlängning av progressionsfri överlevnad från 6 till 12 månader (p < 0,001).

5årsöverlevnaden var 24 % för patienter som endast fick systemisk behandling jämfört med 46 % för de som fick tillägg med SABR. Majoriteten av patienterna hade ≤ 3 metastaser men upp till 5 var godkänt för inklusion i studien. En senare uppföljning rapporterade en 5-årsöverlevnad på 17,7 % och 42,3 % för patienter som fick systemisk behandling eller systemisk behandling + SABR [1501]. Man fann inte några nytillkomna allvarliga sena biverkningar med tillägget av SABR och det var ingen skillnad i livskvalitet mellan behandlingsgrupperna.

NRG-BR002-studien presenterades på ASCO 2022. Denna studie inkluderade 125 patienter med OMBC som randomiserades 1:1 till systemisk behandling eller systemisk behandling + lokalbehandling (SABR eller kirurgi). 60 % av patienterna hade 1 metastas och 79,2 % var ER-positiva och HER2-negativa. Resultaten visade ingen förbättring av vare sig progressionsfri överlevnad eller total överlevnad för gruppen som fick lokalbehandling: progressionsfri överlevnad (experimentell grupp vs. kontrollgrupp, HR 0,92; 95 % CI 0,71–1,17) och total överlevnad (HR 1,23; 95 % CI 0,63–2,39) [1502]. Således finns det motstridiga resultat med den positiva COMET-studien och den negativa NRG-BR002-studien, och större randomiserade fas 3-studier för patienter med OMBC efterfrågas.

Konceptet oligoprogressiv sjukdom har testats i en fas II-studie där patienter med metastaserad bröstcancer eller icke-småcellig lungcancer med högst fem progredierande lesioner efter minst en linjes systembehandling randomiserades till sedvanlig behandling med eller utan SABR. Bland bröstcancerpatienterna sågs ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (4,4 vs. 4,2 månader; HR 0,78; P = 0,43) [1503].

Den mest omfattande presentationen av SABR-relaterad toxicitet kommer från en prospektiv registerbaserad, enarmad observationsstudie från England. Studien inkluderade 1 422 patienter som fick SABR för extrakraniella oligometastaser (1–3 metastaser) från flera typer av cancer, varav 78 bröstcancerpatienter. Mediantiden för uppföljning var 13 månader (Interkvartilavstånd 6–23). Total överlevnad var 92,3 % (95 % CI 90,5–93,9) efter 1 år och 79,2 % (76,0–82,1) efter 2 år. Den vanligaste grad 3-biverkningen var trötthet (28 av 1 422 patienter, 2,0 %) och den vanligaste allvarliga (grad 4) händelsen var förhöjda leverenzymer (9 patienter, 0,6 %). Inga behandlingsrelaterade dödsfall rapporterades. Sammanfattningsvis tolkas SABR som en behandling med låg toxicitet [1504].

Sammanfattningsvis är systemisk behandling grundbehandlingen vid OMBC medan värdet av tillägg med lokalbehandling (kirurgi, SABR eller strålbehandling) är oklart och det rekommenderas därför inte generellt.