Behandling vid återfall eller refraktär KLL
Val av behandling
Sjukdomsprogress under pågående behandling eller återfall < 6 månader efter senaste behandling bedöms som refraktär sjukdom. Progress och behandlingsbehov > 6 månader efter senaste behandling bedöms som återfall (relaps). Behandlingsindikationerna är desamma som inför första linjens behandling, se kapitel 10 Behandlingsindikation. Behandlingsbyte kan även vara indicerat vid intolerans mot ett preparat.
Inför relapsbehandling bör FISH-analys/sekvensering upprepas för att påvisa eventuellt tillkomna högriskaberrationer om det påverkar behandlingsval. IGHV-mutationsstatus är stabil över tid och analys behöver därför inte upprepas. Ställningstagande bör även göras till analys av resistensmutationer (se avsnitt 8.4.4.3 Resistensmutationer påvisade med sekvensering), beroende på tidpunkt och hastighet för progression/relaps, tidigare behandlingslinjer samt om resultatet bedöms påverka valet av fortsatt behandling.
I kapitel 12 Läkemedelsbehandling vid KLL - fördjupad information och Nationella regimbibliotektet för KLL finns detaljerad information om de olika behandlingarna och rekommendationer om uppföljning, samt information om vad som är viktigt att tänka på inför val av preparat och hur eventuella komplikationer kan hanteras. Se över möjligheten att inkludera patienten i behandlingsstudier (Kliniska KLL-studier - Svensk förening för hematologi)
Kovalenta BTKi
Andra generationens kovalenta BTKi (akalabrutinib och zanubrutinib) har utvärderats mot ibrutinib vid R/R KLL. Akalabrutinib har visat en likvärdig effekt jämfört med ibrutinib men med bättre profil när det gäller hjärt- och kärlbiverkningar 80137. Även zanubrutinib har jämförts med ibrutinib i en randomiserad fas 3-studie där man fann att patienter behandlade med zanubrutinib hade bättre OR och PFS samt en mer gynnsam biverkningsprofil 79 . Långtidsuppföljning visar bibehållen behandlingseffekt och konsekvent säkerhetsprofil upp till sex år vid R/R KLL/SLL 138.
Flera studier har visat att patienter med intolerans mot en BTKi kan ha nytta av byte till annan kovalent BTKi med bättre biverkningsprofil. Även byte till icke-kovalent BTKi kan övervägas, särskilt vid kardiovaskulära biverkningar under kovalent BTK-hämmarbehandling 103 105 139 .
För patienter med sjukdomsprogress under behandling med kovalent BTKi rekommenderas byte till BCL2i-baserad behandling utan glapp eller byte till icke-kovalent BTK-hämmare 106 140 141 142.
BCL2i +CD20-antikropp
Kombinationsbehandling med venetoklax under 24 månader i kombination med CD20-antikropp i 6 månader är godkänd för relapsbehandling, baserat på resultat från den s.k. MURANO-studien. I studien jämfördes tidsbegränsad behandling med BCL2i i kombination med rituximab (VR) med kemoimmunterapi Bendamustin–Rituximab (BR) hos patienter med recidiverande eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi (R/R KLL). Behandling med VR resulterade i signifikant bättre progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med BR (median 53,6 respektive 17 månader) samt förbättrad total överlevnad (OS; 82,1 % respektive 62,2 % efter 5 år). Det finns även evidens som talar för att nyare CD20-antikroppar (t.ex obinutuzumab) kan ha bättre effekt än rituximab vid relaps, även om det inte genomförts studier med direkta jämförelser 143 144 145 146 147 148.
Vid progress efter avslutad behandling med BCL2i i första linjen kan behandling med BCL2i + CD20-antikropp upprepas 146 149 150 151. Hänsyn tas till remissionslängd, tidigare toxicitet, samsjuklighet och patientens önskemål. Remissionslängd på cirka 36 månader kan vara ett ungefärligt riktmärke när upprepad BCL2i behandling övervägs.
God effekt av återbehandling med både venetoklaxbaserade regimer och BTK-hämmarbehandling vid KLL utan del(17p)/TP53-mutation efter venetoklaxbaserad primärbehandling har setts i 4-årsuppföljningen av CLL13/GAIA 152.
Vid återfall efter tidigare venetoklaxbaserad behandling har BTKi visats vara ett effektivt alternativ 153 154 155.
Relaps efter BTKi+BCL2i
För patienter som får återfall efter primärbehandling med kombinationen BTKi och BCL2i (t.ex. ibrutinib + venetoklax eller akalabrutinib + venetoklax) finns begränsade prospektiva data avseende efterföljande behandling och jämförande studier mellan olika behandlingsstrategier saknas.
Vid återfall kan antingen tidsbegränsad behandling med BCL2i i kombination med CD20-antikropp eller kontinuerlig behandling med kovalent BTKi övervägas. Även icke-kovalent BTKi (pirtobrutinib) är ett behandlingsalternativ, men då direkta jämförande studier mot kovalenta BTKi i denna situation saknas, rekommenderar vårdprogramsgruppen i första hand kovalent BTKi.
Vid påvisad del(17p)/TP53-mutation rekommenderas i första hand kontinuerlig behandling med kovalent BTKi. Vid påvisad resistensmutation mot BTKi bör i stället behandling med BCL2i i kombination med CD20-antikropp alternativt behandling med icke kovalent BTKi övervägas.
I CAPTIVATE-studien analyserades resistensassocierade mutationer i BTK, PLCG2 och BCL2 hos patienter med KLL som progredierat efter förstalinjebehandling med venetoklax i kombination med ibrutinib. Inga mutationer i BTK eller PLCG2 påvisades och endast en BCL2-mutation av oklar betydelse identifierades. Återbehandling med ibrutinib i monoterapi eller i kombination med venetoklax resulterade i hög responsfrekvens (86 % respektive 83 %). Studien talar för att tidsbegränsad behandling med kovalent BTKi i kombination med BCL2i inte utesluter möjlighet till återbehandling vid återfall 156.
Icke-kovalenta BTKi
Icke-kovalenta BTKi (t.ex. pirtobrutinib och nemtabrutinib), har visat god effekt hos patienter med återfall efter tidigare behandling med BTKi eller BCL2i, inklusive patienter med BTK-mutation. I BRUIN-studien hos patienter med recidiverande/refraktär KLL som behandlades med pirtobrutinib, uppnåddes en ORR på 82,2 % hos patienter efter tidigare behandling med kovalenta BTKi och längre PFS hos venetoklax-naiva patienter. I den randomiserade fas III-studien BRUIN CLL-321 med kraftigt förbehandlade patienter gav pirtobrutinib signifikant längre PFS än prövarens val av behandling (14,0 jämfört med 8,7 månader; HR 0,54; 95 % CI 0,39–0,75), med behandlingsfördel även i kliniskt relevanta subgrupper. Pirtobrutinib är nyligen TLV-godkänt för behandling av R/R KLL som tidigare har behandlats med en BTK-hämmare 78157.
Andra behandlingsmöjligheter
Om varken BCL2i eller BTKi är möjliga i senare linjer rekommenderas i första hand inklusion i behandlingsstudier. En ny generation av BTK-riktad behandling s.k. ”BTK degrader” samt bispecifika antikroppar utvärderas för närvarande i kliniska studier i Sverige (Kliniska KLL-studier - Svensk förening för hematologi). Behandlingsalternativ finns även med PI3K-hämmaren idelalisib + CD20-antikropp som är godkänt för patienter med R/R KLL, och kan användas under noggrann monitorering av immunmedierade biverkningar och infektioner 123158. Allogen stamcellstransplantation kan fortfarande vara ett alternativ för utvalda patientgrupper, se avsnitt 15.4 Allogen stamcellstransplantation.
Behandling vid återfall eller refraktär KLL
Rekommendation
Återfall efter kemoimmunterapi
- V i 24 månader + CD20-antikropp i 6 månader (+++) eller kovalent BTKi tillsvidare (+++).
- Vid påvisad del(17p) eller TP53-mutation rekommenderas kovalent BTKi i första hand (+++).
Rekommendation
Återfall efter tidsbegränsad venetoklax (V) + BTKi
- Tidsbegränsad behandling med V i 24 månader + CD20-antikropp i 6 månader eller kovalent BTKi tillsvidare
- Vid påvisad del(17p)/TP53 rekommenderas kovalent BTKi i första hand
- Icke-kovalent BTKi (pirtobrutinib)
Rekommendation
Behandlingssvikt under BTKi-behandling
- Byte (utan glapp) till V i 24 månader + CD20-antikropp i 6 månader (++).
- Byte till icke-kovalent BTKi (pirtobrutinib) (+++)
- Vid intolerans mot en typ av BTKi bör byte till annan kovalent BTKi övervägas. Vid intolerans mot flera BTKi rekommenderas byte till icke-kovalent BTKi (pirtobrutinib) eller V + CD20-antikropp (++).
Rekommendation
Återfall efter V + CD20-antikropp:
- Vid återfall efter lång remission efter behandling med V + CD20-antikropp kan behandlingen upprepas (+++).
- Kovalent BTKi-behandling tillsvidare (+++).
Rekommendation
Återfall eller refraktär sjukdom efter flera behandlingslinjer:
- Vid tidigare behandling med kemoimmunterapi, följt av svikt på BTKi, ges tidsbegränsad kombination av V i 24 månader + CD20-antikropp i 6 månader (++).
- Vid tidigare behandling med kemoimmunterapi, följt av tidsbegränsad behandling med V + CD20-antikropp:
- Vid sent återfall kan tidsbegränsad behandling med V + CD20-antikropp upprepas, alternativt kovalent BTKi tillsvidare.
- Vid kort remission, svikt eller intolerans mot V + CD20-antikropp rekommenderas kovalent BTKi tillsvidare (++).
- Behandling med icke-kovalent BTKi (pirtobrutinib) om tidigare svikt eller intolerans mot kovalent BTKi.
- Idelalisib i kombination med rituximab (++).
- Venetoklax i singelbehandling tillsvidare kan övervägas (+).
Flödesschema
Allogen stamcellstransplantation
Tillgången till målriktade behandlingar har förändrat indikationen för allogen stamcellstransplantation (alloSCT) vid KLL, och andelen patienter som genomgår allo-SCT pga. KLL har minskat dramatiskt sedan 2015.
Allo-SCT vid KLL har en kurativ potential med visad graft-versus-leukemia-effekt och med likvärdiga resultat oavsett eventuell påvisad p53-aberration 159.
Retrospektiva data visar att riskerna vid allo-SCT inte ökar av tidigare givna målriktade behandlingar i en eller flera linjer 160 161.
Nackdelarna med allo-SCT är risk för tidig dödlighet och återfall samt att en hög andel patienter utvecklar allvarlig kronisk graft-versus-host-reaktion 159 162 163 164. Vid värdering inför eventuell allo-SCT bör man väga in given behandling och svar på den, möjliga återstående behandlingslinjer, genetisk riskprofil, risk för transformation, patientens ålder och samsjuklighet samt tillgång till donator. Mot bakgrund av detta går det inte att ge några definitiva rekommendationer om vilka patienter som ska genomgå allo-SCT.
För följande patientgrupper bör allo-SCT diskuteras 162 165 166:
- Patienter med svikt på behandling med B-cellsreceptorhämmare (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib eller idelalisib) eller BCL2-i (venetoklax), där byte till annan målriktad behandling är aktuell.
- Patienter med Richtertransformation som är klonalt relaterad till KLL-klonen.
Det är väsentligt att patienten får ta del av de senaste rönen om KLL-behandling och alloSCT, och görs delaktig i beslutsprocessen. Om man överväger allo-SCT bör man tidigt ta kontakt med KLL-expertis och transplantationscentrum för att möjliggöra en samordnad planering. Man bör ha hög beredskap för allo-SCT vid tecken till begynnande svikt på givna behandlingar. Vid beslut om allo-SCT talar data för att använda reducerad konditionering (RIC)167, även om det inte finns några randomiserade studier som jämför RIC och transplantation med myeloablativ konditionering. Svensk-Norska BMT-gruppen har för detta ändamål tagit fram ett konsensusförslag för konditionering som bygger på att använda fludarabin + busulfan.
Chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) och bispecifika antikroppar
CD19-riktad CAR-T-cellsterapi har i studier av patienter med R/R KLL efter BTKi och BCL2i visat effekt med möjlighet till djupa remissioner 168. Parallellt utvecklas bispecifika antikroppar (CD20xCD3), såsom epcoritamab, som i tidiga studier vid KLL och Richtertransformation visat lovande aktivitet men där evidensen ännu är begränsad 169170. En bidragande förklaring till de relativt lägre responserna jämfört med aggressiva lymfom är den uttalade T-cellsdysfunktion som ses vid KLL, vilket kan påverka effekten av dessa behandlingar. Strategier för att förbättra detta, såsom kombination med BTK-hämmare, utvärderas och har visat förbättrad T-cellsfitness och behandlingssvar i tidiga CAR-T-cells studier 171. Motsvarande strategier för att förbättra T-cellsfunktionen med målriktade terapier utvärderas även för bispecifika antikroppar.