Primärbehandling
Val av behandling
Samsjuklighet, samtidig medicinering och funktionsstatus spelar stor roll i behandlingsvalet, liksom patientens önskemål. Inför valet av behandling tar man även hänsyn till genetiska avvikelser såsom del(17p), del(11q) och TP53-mutationer samt mutationsstatus i IGHV-genen (U-CLL eller M-CLL). Det är också viktigt att beakta möjligheten att inkludera patienten i någon klinisk studie.
Målriktade behandlingar +/- CD20-antikropp har numera ersatt kemoimmunterapi för den absoluta majoriteten av patienterna baserat på data som i de flesta situationer visar bättre effekt, lägre toxicitet samt sannolikt minskad risk för klonal evolution 57. I rekommendationerna för primärbehandling ingår därför inte längre kemoimmunterapi. Hos enstaka patienter med M-CLL kan BR efter individuell bedömning dock fortfarande övervägas som behandlingsalternativ.
Kontinuerlig behandling med BTK-hämmare
Flera randomiserade studier som jämför BTKi med kemoimmunterapi har visat förbättrade behandlingsresultat med BTKi i första linjen 5859606162. Fördelen är särskilt tydlig vid del(17p) eller TP53-mutation men har även visats i andra subgrupper, inklusive patienter med U-CLL samt i vissa studier även hos patienter med M-CLL 58636465.Vid del(17p) eller TP53-mutation talar studier för fördel med kontinuerlig behandling med BTKi med djupare respons över tid 3266. Begränsad tilläggseffekt ses med CD20-antikropp till BTKi och är inte heller subventionerat i Sverige 5967. Del(11q) är en negativ prognostisk faktor vid behandling med kemoimmunterapi men poolade analyser från flera randomiserade studier har inte visat någon negativ prognostisk betydelse vid behandling med ibrutinib 62. En nackdel med kontinuerlig behandling med BTKi är den kumulativa risken för kardiovaskulär och infektionsrelaterad toxicitet 67.
BCL2i + CD20-antikropp
Tidsbegränsad behandling i första linjen med BCL2i + CD20-antikropp (12 månader) hos patienter med samsjuklighet har visat bättre sjukdomsfri överlevnad än kemoimmunterapi i CLL14-studien 68. Vidare har CLL13-studien jämfört olika venetoklaxbaserade kombinationer med kemoimmunterapi i första linjen hos patienter utan TP53-aberrationer. Venetoklax + obinutuzumab (VO) samt VO+ ibrutinib (VOI) visade signifikant bättre resultat när det gäller MRD-respons och sjukdomsfri överlevnad jämfört med kemoimmunterapi eller VR 69. Trippelbehandling (VOI) gav högre andel uMRD och längre remissioner än dubbelbehandling men var förenad med ökad infektionsrelaterad toxicitet 707172. VOI utgör i nuläget inte en subventionerad behandlingsregim.
I den nyligen publicerade CLL17-studien jämförs tidsbegränsade venetoklaxbaserade terapier i första linjen (VO eller IV) med kontinuerlig behandling med ibrutinib. De tidsbegränsade regimerna var non-inferiora jämfört med kontinuerlig ibrutinibbehandling med likvärdig treårig progressionsfri överlevnad kring 80%. Resultaten stödjer användning av tidsbegränsade behandlingsstrategier i första hand för en majoritet av patienterna 73 (+++). Subgruppsanalyser för patienter med TP53-aberration är svåra att tolka i denna studie på grund av få patienter och relativt kort uppföljningstid, varför rekommendationen om tidsbegränsad förstahandsbehandling inte omfattar denna grupp.
BTK-hämmare + BCL2i
Kombinationen BTKi + BCL2i är ett peroralt tidsbegränsat alternativ som är godkänt och subventionerat i Sverige som första linjens behandling oavsett mutationsstatus. Godkännande och subvention i första linjen finns för ibrutinib + venetoklax (IV) (+++) och akalabrutinib + venetoklax (AV) (+++). Båda kombinationerna, IV och AV, har visat goda resultat som är jämförbara med VO, men direkt jämförande studier mellan IV och AV saknas 717475. I den fas III studie som delvis ligger till grund för IV godkännandet sågs en ökad risk för allvarliga kardiella biverkningar, framför allt hos äldre patienter med hög samsjuklighet 76. PFS var 84,4 % vid 24 månader och 74,6 % vid 42 månader, vilket är jämförbart med resultaten i den studie som utvärderade AV 71.
I en stor fas III studie (FLAIR) jämfördes venetoklax + ibrutinib med FCR 77. Behandlingstiden för venetoklax + ibrutinib var MRD-styrd och efter tre år hade 58% uppnått MRD negativitet och avslutat behandlingen. Studien visar bättre PFS och OS för IV och att kombinationen möjliggör djupa remissioner och tidsbegränsad behandling.
Att beakta vid behandlingsval
Vid val av tidsbegränsad peroral behandling rekommenderar vårdprogramgruppen kombinationen med andra generationens BTKi i första hand (d.v.s. AV), mot bakgrund av en mer gynnsam kardiovaskulär biverkningsprofil.
Direkt jämförande studier mellan AV och VO saknas och skillnad i behandlingseffekt kan inte fastställas. Valet av behandling bör individualiseras utifrån samsjuklighet, biverkningsprofil, samtidig medicinering och patientens preferenser.
Vid behandling som inkluderar BTKi tas särskild hänsyn till blödningsrisk och risk för kardiovaskulära biverkningar. Vid behandling som inkluderar BCL2i tas särskild hänsyn till risk för TLS framför allt vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 16.1 Tumörlysprofylax). Behandling med BTKi innebär vanligtvis inte samma risk för TLS. Vid behandling med CD20-antikropp beaktas risken för allvarliga infusionsrelaterade biverkningar samt en långvarig B cellsdepletion som kan påverka infektionsrisk och vaccinationssvar. Baserat på vårdprogramgruppens praktiska erfarenheter ger rituximab generellt mindre komplikationer och är att föredra till sköra patienter. Obinutuzumab är en mer effektiv behandling än rituximab och ger djupare behandlingsrespons men kan orsaka cytokinfrisättningssyndrom (CRS) vid start, särskilt vid hög tumörbörda. Regimen VO är registrerad med start av obinutuzumab och därefter tillägg av venetoklax. För att undvika kraftiga reaktioner rekommenderas, baserat på klinisk erfarenhet, omvänd start: först upptrappning av venetoklax och därefter tillägg av obinutuzumab.
I kapitel 12 Läkemedelsbehandling vid KLL - fördjupad information och Nationella regimbibliotektet för KLL finns detaljerad information om de olika behandlingarna och vad som är viktigt att tänka på inför val av preparat, rekommendationer om uppföljning och sätt att hantera eventuella komplikationer på.
Glöm inte möjligheten att inkludera patienter i behandlingsstudier, mer info finns på Kliniska KLL-studier öppna för inklusion, eller kommande, i Sverige - Sfhem
För information om ordnat införande av läkemedel hänvisas till texten om cancerläkemedel på cancercentrum.se.
Första linjens behandling
Behandlingsalternativ för alla utan del(17p) eller TP53-mutation
Rekommendation
- Tidsbegränsad behandling med VO i 12 månader (+++) eller
- AV i 14 månader (+++) rekommenderas i första hand **
- BTKi* tillsvidare kan övervägas vid U-CLL eller del(11q) (+++)
Behandlingsalternativ för KLL med del(17p) eller TP53-mutation
Rekommendation
- Kontinuerlig behandling med BTKi* (+++) rekommenderas i första hand.
- VO i 12 månader (+++)
- AV i 14 månader (+++)
* för val av BTKi, se avsnitt 12.1
** BR kan övervägas om M-CLL utan högriskgenetik