Behandling vid återfall eller refraktär KLL
Val av behandling
Sjukdomsprogress under pågående behandling eller återfall <6 månader efter senaste behandling bedöms som refraktär sjukdom. Progress och behandlingsbehov >6 månader efter senaste behandling bedöms som återfall (relaps). Behandlingsindikationerna är desamma som inför första linjens behandling, se kapitel 10 Behandlingsindikation.
Flera faktorer finns att beakta vid val av behandling. Tänk på:
- ålder, samsjuklighet och funktionsstatus
- tid från tidigare behandlingslinjer
- möjlighet till inklusion i klinisk studie
- eventuell toxicitet och komplikationer till tidigare behandling
- risk för behandlingskomplikationer, särskilt patientens blödningsbenägenhet och kardiovaskulära riskfaktorer vid val av BTKi, och patientens njurfunktion och risk för TLS eller CRS vid behandling med BCL2-i + CD20-antikropp, se kapitel 12 Läkemedelsbehandling vid KLL – fördjupad information.
- ny genetisk analys med FISH och/eller NGS (TP53-status) för aktuell mutationsstatus
- IGHV-mutationsanalys, om provet inte tagits tidigare (förändras inte över tid)
- transformation
- ställningstagande till BTK- och PLCG2-mutationsanalyser, se avsnitt 12.1.8 BTKi-resistens
- tidig kontakt med transplantationscentrum om allogen stamcellstransplantation kan vara indicerat
- kontakt med KLL-expertis vid dubbelrefraktära (BTKi + BCL2i) patienter
- eventuellt prover till biobank
- behov av palliativt beslut och brytpunktssamtal
Behandlingsbyte kan även vara indicerat vid intolerans mot ett preparat. I kapitel 12 Läkemedelsbehandling vid KLL – fördjupad information och Nationella regimbibliotektet för KLL finns detaljerad information om de olika behandlingarna och rekommendationer om uppföljning, samt information om vad som är viktigt att tänka på inför val av preparat och hur eventuella komplikationer kan hanteras.
Målriktade behandlingar +/- CD20-antikropp har visat sig vara mer effektivt än kemoimmunterapi vid återfall eller refraktär KLL (R/R KLL), så kemoimmunterapi rekommenderas inte som relapsbehandling 124125126.
Andra generationens BTKi (akalabrutinib och zanubrutinib) har utvärderats mot ibrutinib vid R/R KLL. Akalabrutinib har visat en likvärdig effekt jämfört med ibrutinib men med bättre profil när det gäller hjärt- och kärlbiverkningar 85127. Även zanubrutinib har jämförts med ibrutinib i en randomiserad fas 3-studie där man fann att patienter behandlade med zanubrutinib hade bättre OR och PFS samt en mer gynnsam biverkningsprofil 86.
Flera studier har även visat att patienter med intolerans mot en BTKi kan ha nytta av byte till annan BTKi med bättre biverkningsprofil 92128129.
För patienter med sjukdomsprogress under BTKi-behandling rekommenderas byte till BCL2i-baserad behandling utan glapp 130131.
Kombinationen VR i 24 månader är godkänd för relapsbehandling, baserat på resultaten i den s.k. MURANO-studien. Tidsbegränsad behandling med BCL2i + rituximab (24 månader) jämfördes där med kemoimmunterapi (BR) hos patienter med R/R KLL. Efter VR observerades signifikant bättre PFS än med BR (median 53,6 respektive 17 månader) och OS (82,1 % respektive 62,2 % efter 5 år) 124125.
Vid progress efter avslutad behandling med BCL2i i första linjen kan behandling med BCL2i + CD20-antikropp upprepas 132133. Hänsyn tas till remissionslängd, tidigare toxicitet, samsjuklighet och patientens önskemål. Remissionslängd på cirka 36 månader kan vara ett ungefärligt riktmärke när upprepad BCL2i behandling övervägs.
Vid återfall efter tidigare venetoklaxbaserad behandling har BTKi visat sig vara effektiv 134.
Om varken BCL2i eller BTKi är möjliga i senare linjer rekommenderas i första hand inklusion i behandlingsstudier. Behandlingsalternativ finns även med PI3K-hämmaren idelalisib + CD20-antikropp som är godkänt för patienter med R/R KLL, och kan användas under noggrann monitorering av immunmedierade biverkningar och infektioner 111135.
Tredje generationens icke-kovalenta BTKi (t.ex. pirtobrutinib och nemtabrutinib), har visat god effekt hos patienter med återfall efter tidigare behandling med BTKi eller BCL2i, inklusive patienter med BTK-mutation, men är ännu inte registrerade för användning 136. En ny generation av BCL2i samt även s.k. ”BTK degraders” utvärderas för närvarande i kliniska studier.
Behandling vid återfall eller refraktär KLL
Rekommendation
Återfall efter kemoimmunterapi:
- V + CD20-antikropp (+++) eller BTKi (+++).
- Vid påvisad del(17p) eller TP53-mutation rekommenderas BTKi i första hand (+++).
Rekommendation
Behandlingssvikt under BTKi-behandling:
- Byte (utan glapp) till V + CD20-antikropp (++).
- Venetoklax i singelbehandling kan övervägas (++) om ovanstående behandlingsalternativ inte anses vara lämpliga.
- Vid intolerans mot en typ av BTKi bör byte till annan BTKi övervägas. Vid intolerans mot flera BTKi rekommenderas byte till V + CD20-antikropp (++).
Rekommendation
Återfall efter BCL2i + CD20-antikropp:
- Vid återfall efter lång remission efter behandling med BCL2i + CD20-antikropp kan behandlingen upprepas (+++).
- BTKi-behandling (+++).
Rekommendation
Återfall eller refraktär sjukdom efter flera behandlingslinjer:
- Vid tidigare behandling med kemoimmunterapi, följt av svikt på BTKi, ges V + CD20-antikropp (++).
- Vid tidigare behandling med kemoimmunterapi, följt av tidsbegränsad behandling med V + CD20-antikropp och sent återfall, kan behandlingen med V + CD20-antikropp upprepas, alternativt behandling med BTKi. Vid kort remission, svikt eller intolerans mot V + CD20-antikropp rekommenderas BTKi (++).
- Idelalisib i kombination med rituximab (++).
- Venetoklax i singelbehandling kan övervägas (+).
Allogen stamcellstransplantation
Tillgången till målriktade behandlingar har förändrat indikationen för allogen stamcellstransplantation (allo‑SCT) vid KLL, och andelen patienter som genomgår allo-SCT pga. KLL har minskat dramatiskt sedan 2015.
Allo-SCT vid KLL har en kurativ potential med visad graft-versus-leukemia-effekt och med likvärdiga resultat oavsett eventuell påvisad p53-aberration 137.
Retrospektiva data visar att riskerna vid allo-SCT inte ökar av tidigare givna målriktade behandlingar i en eller flera linjer 138139.
Nackdelarna med allo-SCT är risk för tidig dödlighet och återfall samt att en hög andel patienter utvecklar allvarlig kronisk graft-versus-host-reaktion 137140141142. Vid värdering inför eventuell allo-SCT bör man väga in given behandling och svar på den, möjliga återstående behandlingslinjer, genetisk riskprofil, risk för transformation, patientens ålder och samsjuklighet samt tillgång till donator. Mot bakgrund av detta går det inte att ge några definitiva rekommendationer om vilka patienter som ska genomgå allo-SCT.
För följande patientgrupper bör allo-SCT diskuteras: 140143144
- patienter med svikt på behandling med B-cellsreceptorhämmare (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib eller idelalisib) eller BCL2-i (venetoklax), där byte till annan målriktad behandling är aktuell
- patienter med Richtertransformation som är klonalt relaterad till KLL-klonen.
Det är väsentligt att patienten får ta del av de senaste rönen om KLL-behandling och allo‑SCT, och görs delaktig i beslutsprocessen. Om man överväger allo-SCT bör man tidigt ta kontakt med KLL-expertis och transplantationscentrum för att möjliggöra en samordnad planering. Man bör ha hög beredskap för allo-SCT vid tecken till begynnande svikt på givna behandlingar. Vid beslut om allo-SCT talar data för att använda reducerad konditionering (RIC) 145, även om det inte finns några randomiserade studier som jämför RIC och transplantation med myeloablativ konditionering. Svensk-Norska BMT-gruppen har för detta ändamål tagit fram ett konsensusförslag för konditionering som bygger på att använda fludarabin + busulfan.
Chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) och bispecifika antikroppar
Nya immunologiska behandlingar med CAR-T och bispecifika antikroppar har visat goda resultat vid olika hematologiska maligniteter. När det gäller R/R KLL visar forskningen varierande resultat och dessa behandlingar är ännu inte godkända för att användas utanför kliniska studier.